Daklinza

Virusga qarshi.

Daklatasvir gepatit S virusi (VGS)ga qarshi yuqori darajada maxsus to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi vosita bo'lib, boshqa RNK va DNK tarkibidagi viruslarga, jumladan inson immunitet tanqisligi virusiga (IIV) nisbatan aniq faollikka ega emas. Daklatasvir VGS replikatsiyasi uchun zarur bo'lgan ko'p funksiyali protein bo'lgan nostruktural oqsil 5A (NS5A) ning ingibitori bo'lib, virusning hayotiy siklining ikki bosqichini - virusli RNK replikatsiyasi va virion yig'ilishini bostiradi. In vitro ma'lumotlari va kompyuter modelini qo'llash orqali olingan ma'lumotlarga asoslanib, daklatasvir oqsilning 1 domeni doirasidagi N-uchiga ta'sir qilishi, bu esa NS5A oqsilining funksiyalarini amalga oshirishga to'sqinlik qiluvchi struktural buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkinligi ko'rsatilgan. Preparat gepatit S virusi replikatsiya kompleksining 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a va 6a genotiplari uchun kuchli pangenotipik ingibitor ekanligi aniqlangan, samarali konsentratsiya qiymatlari (50% pasayish, EC50) pikomolyar va past nanomolyar oralig'ida. Replikonlarning hujayra miqdoriy tahlillarida EC50 daklatasvir qiymatlari 1a, 1b, 3a, 4a, 5a va 6a genotiplari uchun 0.001 dan 1.25 nM gacha va 2a genotipi uchun 0.034 dan 19 nM gacha o'zgaradi. Bundan tashqari, daklatasvir 2a genotipidagi (JFH-1) gepatit S virusini EC50 qiymati 0.020 nM bo'lganida ingibitsiya qiladi. Davolanishni ilgari olmagan 1a genotipli bemorlarda daklatasvirning 60 mg bir martalik dozasini qabul qilish virus yukini 24 soat ichida o'rtacha 3.2 log10 ME/ml ga kamaytiradi.

Hujayra madaniyatidagi tadqiqotlar shuningdek, preparatning interferon alfa va NS3 proteaza ingibitorlari, NS5B ning nenukleozid ingibitorlari, NS5B ning nukleozid analoglari bilan birgalikda qo'llanilganda virusga qarshi ta'sirini kuchaytirishini ko'rsatdi. Ushbu preparatlar guruhlari bilan birgalikda virusga qarshi ta'sir antagonizmi kuzatilmadi.

Hujayra madaniyatida rezistentlik

VGS 1-6 genotiplari uchun daklatasvirga rezistentlikni keltirib chiqaruvchi aminokislota almashinuvi replikon hujayra tizimida ajratilgan va NS5A ning 100 aminokislota qoldig'i N-terminal sohasida kuzatilgan. L31V va Y93H 1b genotipida tez-tez kuzatilgan, M28T, L31V/M, Q30E/H/R va Y93C/H/N almashinuvlari 1a genotipida tez-tez kuzatilgan. Umuman olganda, yagona aminokislota almashinuvi past darajadagi rezistentlikni keltirib chiqaradi (EC50<1 nM L31V, Y93H uchun) 1b genotipi uchun va 1a genotipi uchun yuqori rezistentlik darajalarini keltirib chiqaradi (Y93N uchun 350 nM gacha). Klinik amaliyotda rezistentlikning paydo bo'lishi prinsiplari in vitro kuzatilgan rezistentlikning paydo bo'lishi prinsiplari bilan o'xshash edi.

Klinik tadqiqotlarda rezistentlik

VGS ning boshlang'ich polimorfizmining terapiyaga javobiga ta'siri

NS5A ning tabiiy ravishda paydo bo'ladigan boshlang'ich almashinuvi (polimorfizm) va davolanish natijasi o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganish natijasida NS5A polimorfizmining ta'siri terapiya sxemasiga bog'liq ekanligi aniqlandi.

Daklatasvir+Asunaprevir preparatlari kombinatsiyasi bilan terapiya

II-III faza klinik tadqiqotlarida Daklatasvir+Asunaprevir kombinatsiyasining samaradorligi NS5A L31 va/yoki Y93M boshlang'ich almashinuvi bo'lgan VGS 1b genotipli bemorlarda pasaygan. NS5A L31 va/yoki Y93H almashinuvi bo'lgan bemorlarning 40% (48/119) barqaror virusologik javobga (SVR12) erishgan, polimorfizmning ushbu turlari bo'lmagan bemorlarning 93% (686/742) esa erishgan. NS5A L31 va Y93H almashinuvlarining boshlang'ich tarqalishi 14% ni tashkil etgan; L31 uchun alohida 4%, Y93H uchun alohida 10% va L31+Y93H uchun 0.5% ni tashkil etgan. NS5A ning boshlang'ich almashinuviga ega bo'lgan 127 ta virusologik samaradorlik holatlaridan 16% faqat L31, 38% faqat Y93H va 2% L31+Y93H ga ega bo'lgan.

Daklatasvir+Asunaprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin preparatlari kombinatsiyasi bilan terapiya

Ushbu kombinatsiyani o'rganishda 373 bemordan 42 bemorda daklatasvirga rezistentlik bilan bog'liq boshlang'ich almashinuvlar mavjud edi. Ushbu 42 bemordan 38 tasi SVR12 ga erishgan, 1 bemorda virusologik samaradorlik kuzatilmagan va 3 bemorda virusologik samaradorlik kuzatilgan (1a genotipli 1 bemorda NS5A-L31M va 1 bemorda NS5A-Y93F boshlang'ich darajada mavjud edi; 1b genotipli 1 bemorda NS5A-L31M boshlang'ich darajada mavjud edi).

Daklatasvirning farmakokinetik xususiyatlari kattalar sog'lom ko'ngillilar va surunkali gepatit S virusi infektsiyasi bo'lgan bemorlarda baholangan. Daklatasvirning 60 mg dozasi 1 marta/sutkada peginterferon alfa va ribavirin bilan birgalikda ko'p marta peroral qabul qilingandan so'ng, daklatasvirning o'rtacha qiymati (o'zgaruvchanlik koeffitsienti, %) Cmax 1534 (58) ng/ml, konsentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydon (AUC0-24h) 14122 (70) ng×soat/ml va Cmin 232 (83) ng/ml ni tashkil etgan.

So'rilish

So'rilish tez. Daklatasvirning Cmax ichkariga qabul qilingandan 1-2 soat o'tgach kuzatiladi. AUC, Cmax, Cmin qondagi doza bog'liq, daklatasvirning plazmadagi barqaror darajasi preparatni ichkariga 1 marta/sutkada qabul qilishda 4-kuni kuzatiladi. Tadqiqotlar gepatit S bilan kasallangan bemorlar va sog'lom ko'ngillilar o'rtasida preparatning farmakokinetikasida farqlarni aniqlamadi. In vitro, inson Caco-2 hujayralari bilan o'tkazilgan tadqiqotlar daklatasvir P-glikoprotein (P-gp) uchun substrat ekanligini ko'rsatdi. Preparatning mutlaq biokiraolishligi 67% ni tashkil etadi.

Sog'lom ko'ngillilar bilan o'tkazilgan tadqiqotlarda, yuqori yog'li ovqatdan (taxminan 1000 Kkal, yog'lar tarkibi taxminan 50%) 30 daqiqa o'tgach 60 mg daklatasvirning bir martalik qabul qilinishi qondagi preparatning Cmax ni 28% ga va AUC ni 23% ga kamaytirishi aniqlangan. Yengil ovqatdan (275 Kkal, yog'lar tarkibi taxminan 15%) keyin preparatni qabul qilish qondagi preparat konsentratsiyasini o'zgartirmagan.

Taqsimlanish

100 mkg preparatning bir martalik v/v kiritilishidan keyin daklatasvirning Vd 47 l ni tashkil etadi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish doza bog'liq emas (o'rganilgan diapazon 1 mg dan 100 mg gacha) va 99% ni tashkil etadi.

Metabolizm

In vitro tadqiqotlarda daklatasvir CYP3A izofermenti uchun substrat ekanligi aniqlangan, bunda CYP3A4 preparatning metabolizmi uchun javobgar bo'lgan asosiy CYP izoformasi hisoblanadi. Asosiy modda konsentratsiyasidan 5% dan ortiq bo'lgan metabolitlar mavjud emas.

Chiqarilish

Sog'lom ko'ngillilar tomonidan peroral qabul qilingan radioaktiv uglerod C14 ([14C]-daklatasvir) bilan belgilangan daklatasvirning bir martalik dozalaridan so'ng, umumiy radioaktivlikning 88% najas bilan chiqarilgan (53% o'zgarmagan holda), 6.6% siydik bilan chiqarilgan (asosan o'zgarmagan holda).

VGS bilan infektsiyalangan bemorlar tomonidan daklatasvirning ko'p marta qabul qilinishidan so'ng, daklatasvirning T1/2 12 dan 15 soatgacha o'zgarib turgan. Daklatasvirning 60 mg tabletkalarini qabul qilgan va keyinchalik 100 mkg [13C, 15N]-daklatasvir v/v kiritilgan bemorlarda umumiy klirens 4.24 l/soatni tashkil etgan.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar

VGS infektsiyasi va normal buyrak funksiyasi (KK 90 ml/min) bo'lgan bemorlar va VGS infektsiyasi bo'lgan buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar (KK 60, 30 va 15 ml/min) o'rtasidagi AUC qiymatlarini solishtirish AUC ning 26%, 60% va 80% ga (bog'lanmagan AUC - 18%, 39%, 51%) oshishini ko'rsatdi. Buyrak kasalligining terminal bosqichida bo'lgan va gemodializ o'tkazilishi kerak bo'lgan bemorlarda AUC ning 27% ga (bog'langan - 20% ga) oshishi kuzatilgan, buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlar bilan solishtirganda. VGS infektsiyasi bo'lgan bemorlarning statistik populyatsion tahlili buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda AUC ning oshishini ko'rsatdi, ammo bu oshish daklatasvirning farmakokinetikasi uchun klinik ahamiyatga ega emas. Daklatasvirning yuqori darajada oqsillar bilan bog'lanishi sababli, gemodializ o'tkazilishi uning qondagi konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparat dozasini o'zgartirish talab etilmaydi.

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar

Daklatasvirning 30 mg dozasi bilan farmakokinetik tadqiqotlar gepatit S bilan kasallangan, jigar yetishmovchiligi yengil, o'rtacha va og'ir darajada bo'lgan (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A-C sinflari) bemorlar ishtirokida, jigar funksiyasi buzilmagan bemorlar bilan solishtirildi. Daklatasvirning Cmax va AUC qiymatlari (erkin va oqsillar bilan bog'langan) jigar yetishmovchiligi mavjud bo'lganida sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda pastroq bo'lgan, ammo bu konsentratsiyaning pasayishi klinik ahamiyatga ega emas edi. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda preparat dozasini o'zgartirish zarurati yo'q.

Keksalar

Klinik tadqiqotlarda keksa yoshdagi bemorlar (310 kishi 65 yosh va undan katta, 20 kishi 75 yosh va undan katta) ishtirok etgan. Keksalar orasida farmakokinetika, shuningdek, preparatning samaradorlik va xavfsizlik profillari o'zgarmagan.

Jins

Daklatasvirning umumiy klirensi (CL/F) bo'yicha farqlar kuzatiladi, bunda ayollarda CL/F pastroq, ammo bu farq klinik ahamiyatga ega emas.

Kattalar uchun:

Daklinza surunkali gepatit S bilan kasallangan bemorlarda jigar kasalligi kompensatsiyalangan (jumladan, sirroz) bo'lgan holatlarda quyidagi preparatlar bilan kombinatsiyalangan terapiya tarkibida buyuriladi (virus genotipiga qarab):

1b genotipi: asunaprevir;
1 genotipi: asunaprevir, ribavirin va alfa peginterferon.

— preparat monoterapiya sifatida qo'llanmasligi kerak;
— daklatasvir va/yoki preparatning har qanday yordamchi komponentlariga yuqori sezuvchanlik;
— CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari bilan kombinatsiyada (qondagi daklatasvir konsentratsiyasini pasaytirishi va samaradorligini pasaytirishi sababli), masalan:

- antiepileptik vositalar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, okskarbazepin);
- antibakterial vositalar (rifampitsin, rifabutin, rifapentin);
- tizimli GKS (deksametazon);
- o'simlik vositalari (Hypericum perforatum asosidagi preparatlar).

— asunaprevirni o'z ichiga olgan sxemalarni qo'llashda CYP3A4 izofermentining o'rtacha induktorlarini bir vaqtda qo'llash kontrendikatsiyalangan (Sunvepra preparatiga ko'rsatmalarni qarang);
— kombinatsiyalangan sxema preparatlarini qo'llashga qarshi ko'rsatmalar mavjud bo'lsa (asunaprevir va/yoki peginterferon alfa+ribavirin) - mos preparatlar uchun qo'llash bo'yicha ko'rsatmalarni qarang;
— laktaza yetishmovchiligi, laktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi;
— homiladorlik va laktatsiya davri;
— 18 yoshgacha bo'lgan yosh (samaradorlik va xavfsizlik o'rganilmagan).

Ehtiyotkorlik bilan
Preparat kombinatsiyalangan sxema shaklida qo'llanilganligi sababli, kombinatsiyalangan terapiyani sxemaga kiruvchi har bir preparat uchun qo'llash bo'yicha ko'rsatmalarda tasvirlangan holatlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak (asunaprevir va/yoki peginterferon alfa va ribavirin).

Dekompensatsiyalangan jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda, shuningdek, jigar transplantatsiyasidan keyin bemorlarda kombinatsiyalangan terapiyaning xavfsizligi o'rganilmagan.

Daklinza preparati monoterapiya sifatida ishlatilmasligi kerak.

Daklinza preparati bilan kombinatsiyalangan terapiya klinik tadqiqotlariga kiritilgan 2000 dan ortiq bemorlardan 372 bemorda kompensatsiyalangan sirroz (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi) mavjud edi. Kompensatsiyalangan sirrozli bemorlar va sirrozsiz bemorlar orasida terapiya xavfsizligi va samaradorligi ko'rsatkichlarida farqlar kuzatilmadi. Dekompensatsiyalangan sirrozli bemorlarda Daklinza preparatini qo'llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Jigar funksiyasi yengil (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi), o'rtacha (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B sinfi) yoki og'ir (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinfi) buzilgan bemorlarda Daklinza preparati dozasini o'zgartirish talab etilmaydi.

Jigar transplantatsiyasi o'tkazilgan bemorlarda Daklinza preparati bilan kombinatsiyalangan terapiyaning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Jigar transplantatsiyasidan keyin Daklinza preparatini qo'llash bo'yicha cheklangan tajriba mavjud.

Daklatasvirning QTc intervaliga ta'siri sog'lom ko'ngillilar ishtirokida randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli tadqiqotda baholangan. Daklatasvirning 60 mg va 180 mg bir martalik dozasi QTc intervaliga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan, Fredrik formulasiga ko'ra tuzatilgan (QTcF). Daklatasvirning plazmadagi yuqori konsentratsiyalari va QTc o'zgarishi o'rtasida ahamiyatli bog'liqlik mavjud emas edi. Shu bilan birga, daklatasvirning 180 mg bir martalik dozasini klinik qo'llashda plazmadagi maksimal kutilayotgan konsentratsiyasiga mos keladi.

B gepatit virusi yoki inson immunitet tanqisligi virusining birgalikdagi infektsiyasi bo'lgan bemorlarda surunkali gepatit S ni davolash uchun preparatni qo'llash o'rganilmagan. Daklinza preparati laktoza o'z ichiga oladi: 1 tab. 60 mg (kunlik doza) 115.50 mg laktoza o'z ichiga oladi.

Daklinza bilan davolash tugaganidan keyin 5 hafta davomida adekvat kontratseptsiya usullaridan foydalanish kerak.

Transport vositalarini boshqarish, mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri

Preparatni qo'llashning transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Agar bemor bosh aylanishi, diqqatni jamlashning buzilishi, ko'rishning noaniqligi/pasayishi (peginterferon alfa bilan davolash sxemasi qo'llanilganda kuzatilgan NYa) kabi holatlarni boshdan kechirsa, diqqatni jamlash qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin, u transport vositalarini va mexanizmlarini boshqarishdan voz kechishi kerak.

Daklinza faqat boshqa preparatlar bilan kombinatsiyalangan terapiya tarkibida qo'llaniladi, shuning uchun kurs boshlanishidan oldin ularning nojo'ya reaktsiyalari bilan tanishish kerak.

Asunaprevir bilan kombinatsiyalangan terapiyada eng ko'p uchraydigan buzilishlar (10% dan ortiq holatlarda) bosh og'rig'i va charchoqdir. Ko'p hollarda ular yengil/o'rtacha xarakterga ega bo'lgan va terapiyaning bekor qilinishiga kamdan-kam hollarda olib kelgan. Preparat bekor qilinishiga olib kelgan eng ko'p uchraydigan buzilishlar alaninaminotransferaza va aspartataminotransferaza faolligining oshishi edi.

1b genotipidagi gepatitni davolashda mumkin bo'lgan buzilishlar (≥ 1/10 – juda tez-tez; ≥ 1/100 va < 1/10 – tez-tez):

hazm qilish tizimi: tez-tez – ko'ngil aynishi, diareya;
nerv tizimi: juda tez-tez – bosh og'rig'i;
instrumental va laborator ma'lumotlar: tez-tez – alaninaminotransferaza va aspartataminotransferaza faolligining oshishi;
umumiy buzilishlar: juda tez-tez – charchoq.
5% dan kam bemorlarda uchraydigan nojo'ya ta'sirlar: tana haroratining oshishi, teri toshmasi/qichishi, alopetsiya, eozinofiliya, anemiya, trombotsitopeniya, noqulaylik, titroq, uyqusizlik, ishtahaning pasayishi, qabziyat, qorin sohasida noqulaylik, qorin dam bo'lishi, stomatit, qusish, yuqori qorin qismida og'riq, arterial bosimning oshishi, bo'g'imlarda og'riq, mushaklarning qattiqligi, og'iz va tomoqda og'riq, nazofaringit, gipolbuminemiya, gamma-globulintransferaza, lipaza, ishqoriy fosfataza faolligining oshishi.

Asunaprevir, alfa peginterferon va ribavirin bilan kombinatsiyalangan terapiyada eng ko'p uchraydigan buzilishlar (15% dan ortiq holatlarda) qichishish, bosh og'rig'i, grippga o'xshash holat, asteniya, uyqusizlik, anemiya, alopetsiya, ko'ngil aynishi, asabiylashish, toshma, charchoqdir. Bundan tashqari, mushak va bo'g'imlarda og'riq, ishtahaning pasayishi, terining qurishi, isitma, nafas qisilishi, yo'tal, limfopeniya, neyropeniya, diareya kabi buzilishlar qayd etilgan. Odatda nojo'ya reaktsiyalar yengil/o'rtacha xarakterga ega edi. Terapiyaning bekor qilinishiga olib kelgan eng ko'p uchraydigan nojo'ya ta'sirlar – neyropeniya, toshma, bosh aylanishi va noqulaylik edi.

Shuningdek, davolanish davrida laborator ko'rsatkichlarning 3–4 darajali patologik og'ishlari (alaninaminotransferaza, aspartataminotransferaza faolligining va umumiy bilirubin konsentratsiyasining oshishi) kuzatilishi mumkin.

Dozani oshirib yuborish simptomlari tasvirlanmagan.

I faza klinik tadqiqotlarida sog'lom ko'ngillilarda preparatning 100 mg gacha bo'lgan dozalarini 14 kungacha bo'lgan davrda yoki 200 mg gacha bo'lgan bir martalik dozasini qo'llashda kutilmagan nojo'ya reaktsiyalar qayd etilmagan. Daklatasvir uchun antidot mavjud emas. Preparatning dozasi oshirib yuborilganida davolash umumiy qo'llab-quvvatlovchi choralarni o'z ichiga olishi kerak, jumladan, hayotiy muhim funksiyalarni monitoring qilish va bemorning klinik holatini kuzatish. Daklatasvirning plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanishi sababli, dozani oshirib yuborishda dializ o'tkazish tavsiya etilmaydi.

Daklinza preparati kombinatsiyalangan davolash sxemalari tarkibida qo'llanilganligi sababli, sxemaning har bir preparati bilan mumkin bo'lgan o'zaro ta'sirlar bilan tanishish kerak. Qo'shimcha terapiya tayinlashda eng konservativ tavsiyalarga rioya qilish kerak.

Daklatasvir CYP3A4 izofermenti uchun substrat hisoblanadi, shuning uchun CYP3A4 izofermentining o'rtacha va kuchli induktorlari daklatasvirning plazmadagi darajasini va daklatasvirning terapevtik ta'sirini pasaytirishi mumkin. CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari daklatasvirning zardob konsentratsiyasini oshirishi mumkin.


Daklatasvir shuningdek, P-glikoprotein (P-gp) transporti uchun substrat hisoblanadi, ammo faqat P-gp xususiyatlariga ta'sir qiluvchi vositalarni birgalikda qo'llash (CYP3A izofermentiga bir vaqtda ta'sir qilmasdan) daklatasvirning plazmadagi konsentratsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatish uchun yetarli emas. 

Daklatasvir P-gp, organik anionlar transport polipeptidi (OATP) 1B1 va 1B3 va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsili (BCRP) ning ingibitori hisoblanadi. Daklinza preparatini qo'llash P-glikoprotein yoki organik anionlar transport polipeptidi 1B1/1B3 yoki BCRP ning substratlari bo'lgan dori vositalarining tizimli ta'sirini oshirishi mumkin, bu esa ularning terapevtik ta'sirini oshirishi yoki uzaytirishi va nojo'ya hodisalarni kuchaytirishi mumkin. Ushbu izofermentlar/transporterlari substratlari bilan birgalikda daklatasvirni qo'llashda, ayniqsa, oxirgi terapevtik diapazon tor bo'lgan hollarda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.

Plyonka qoplamali tabletkalar: ikki tomonlama qavariq, beshburchak shaklida, bir tomonida «BMS» gravirovkasi; 30 mg – yashil, ikkinchi tomonida «213» gravirovkasi; 60 mg – och yashil, ikkinchi tomonida «215» gravirovkasi (14 dona blisterlarda, karton qutida 2 blister).