Garvoni

Antivirus.

Kombinatsiyalangan antivirus vositasi.

Ledipasvir gepatit S virusi (GSV) NSSA oqsilining ingibitori bo'lib, GSV RNK replikatsiyasi va virionlarining shakllanishi uchun zarur. Ledipasvir tomonidan NSSA ingibitsiyasi biokimyoviy tasdiqlanishi hozirda mumkin emas, chunki NSSA fermentativ funksiyaga ega emas. In vitro rezistentlik va o'zaro rezistentlik tadqiqotlari ledipasvirning NSSAga ta'sir qilish mexanizmini ko'rsatadi.

Sofosbuvir GSV NSSB RNKga bog'liq RNK-polimeraza ingibitori bo'lib, virus replikatsiyasi uchun zarur. Sofosbuvir nukleotid prolekari bo'lib, hujayra ichidagi metabolizm natijasida farmakologik faol trifosfat (GS-461203) ga aylanadi, bu uridin analogi bo'lib, GSV RNKga NSSB-polimeraza orqali kiritiladi va zanjir terminatori sifatida harakat qiladi. GS-461203 (sofosbuvirning faol metaboliti) inson DNK va RNK-polimerazalarining ingibitori emas, shuningdek mitoxondrial RNK-polimerazaning ingibitori emas.

Ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasi ichga qabul qilingandan so'ng, GSV bilan infektsiyalangan bemorlarda ledipasvirning plazmadagi o'rtacha Cmax qabul qilingandan so'ng 4 soat o'tgach kuzatilgan. Sofosbuvir tez so'riladi va uning plazmadagi o'rtacha Cmax qabul qilingandan so'ng taxminan 1 soat o'tgach kuzatilgan. GS-331007 ning plazmadagi o'rtacha Cmax qabul qilingandan so'ng 4 soat o'tgach kuzatilgan.

GSV bilan infektsiyalangan bemorlarda populyatsion farmakokinetik tadqiqotlar natijalariga ko'ra, muvozanat holatida ledipasvir (n=2113), sofosbuvir (n=1542) va GS-331007 (n=2113) uchun AUC0-24 qiymatlari mos ravishda 7290 ng×soat/ml, 1320 ng×soat/ml va 12000 ng×soat/ml bo'lgan. Muvozanat holatida ledipasvir, sofosbuvir va GS-331007 ning Cmax qiymatlari mos ravishda 323 ng/ml, 618 ng/ml va 707 ng/ml bo'lgan. Sofosbuvir va GS-331007 ning AUC0-24 va Cmax qiymatlari sog'lom kattalar ko'ngillilar va GSV bilan infektsiyalangan bemorlarda mos kelgan. Ledipasvirning AUC0-24 va Cmax qiymatlari GSV bilan infektsiyalangan bemorlarda sog'lom ko'ngillilarga qaraganda mos ravishda 24% va 32% past bo'lgan (n=191). 3 mg dan 100 mg gacha bo'lgan dozalarda ledipasvirning AUC qiymatlari qabul qilingan dozaga proporsional. Sofosbuvir va GS-331007 ning AUC qiymatlari 200 mg dan 400 mg gacha bo'lgan dozalarda qabul qilingan dozaga taxminan proporsional.

Ledipasvirning inson plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi >99.8% ni tashkil qiladi. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan 90 mg [14C]-ledipasvirning bir martalik qabulidan so'ng, qon va plazma [14C]-radioaktivligi nisbati 0.51 dan 0.66 gacha bo'lgan.

Sofosbuvirning inson plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi 61-65% ni tashkil qiladi. Bog'lanish dori vositasining konsentratsiyasidan qat'i nazar, 1 mkg/ml dan 20 mkg/ml gacha bo'lgan diapazonda sodir bo'ladi. 08-331007 ning inson plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi minimal. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan 400 mg [14C]-sofosbuvirning bir martalik qabulidan so'ng, qon va plazma [14C]-radioaktivligi nisbati taxminan 0.7 ni tashkil qilgan.

Noma'lum mexanizm bilan sekin oksidlanish metabolizmi kuzatilgan. 90 mg [14C]-ledipasvirning bir martalik qabulidan so'ng, tizimli ekspozitsiya deyarli to'liq o'zgarmagan ledipasvir bilan bog'liq bo'lgan (>98%). Ledipasvir asosan o'zgarmagan holda najasda aniqlangan.

Sofosbuvir asosan jigar orqali farmakologik faol nukleozid analogi trifosfat GS-461203 hosil qilish uchun metabolizmga uchraydi. Faol metabolit ajratilmagan. Aktivatsiya metabolik yo'li ketma-ket karboksil kislotasi efirining gidrolizini o'z ichiga oladi, bu inson katepsin A yoki karboksilesteraza 1 tomonidan katalizlanadi va fosforamidatni nukleotid bog'lovchi oqsil 1 bilan giston triadasi bilan ajratib, keyinchalik pirimidin nukleotid biosintezida fosforlanadi. Defosforlanish GS-331007 nukleozid metabolitini hosil qiladi, bu in vitro GSVga qarshi samarali emas. Ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasida 08-331007 umumiy tizimli ekspozitsiyaning taxminan 85% ni tashkil qiladi.

90 mg [14C]-ledipasvirning bir martalik qabulidan so'ng, [14C]-radioaktiv komponentning najas va siydik bilan umumiy chiqarilishining o'rtacha miqdori 87% ni tashkil qilgan, bunda asosiy qismi najasda (86%) bo'lgan. 70% ledipasvir o'zgarmagan holda najas bilan chiqarilgan, oksidlanish metaboliti M19 esa dozadan 2.2% ni tashkil qilgan. Ushbu ma'lumotlar o'zgarmagan ledipasvirning o'zgarmagan holda safro bilan chiqarilishi asosiy yo'l ekanligini va buyrak chiqarilishi ikkinchi darajali yo'l ekanligini (taxminan 1%) ko'rsatadi. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasini och qoringa qabul qilgandan so'ng ledipasvirning o'rtacha T1/2 47 soatni tashkil qilgan.

400 mg [14C]-sofosbuvirning bir martalik qabulidan so'ng, umumiy chiqarilishning o'rtacha miqdori 92% dan ko'proqni tashkil qilgan, shundan taxminan 80%, 14% va 2.5% mos ravishda siydik, najas va nafas chiqarilgan havo bilan chiqarilgan. Sofosbuvirning siydik bilan chiqariladigan qismi asosan GS-331007 metabolitidan (78%) iborat bo'lgan va faqat 3.5% o'zgarmagan holda chiqarilgan. Ushbu ma'lumotlar GS-331007 ning buyrak mexanizmi asosiy chiqarilish yo'li ekanligini va uning katta qismi faol sekretsiya natijasida chiqarilishini ko'rsatadi. Ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasini qabul qilgandan so'ng sofosbuvir va GS-331007 ning o'rtacha T1/2 mos ravishda 0.5 va 27 soatni tashkil qilgan.

Kattalar uchun:

Garvoni preparati kattalar va 12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan o'smirlar uchun surunkali gepatit S (GSV) davolash uchun ko'rsatilgan.

- faol moddalarga yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik;

- rozuvastatin bilan birgalikda qo'llash;

- ichakdagi P-glikoprotein kuchli induktorlari (rifampitsin, rifabutin, Hypericum perforatum [zveroboy], karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) bilan birgalikda qo'llash. Birgalikda qo'llash ledipasvir va sofosbuvirning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi va Garvoni preparatining terapevtik ta'sirini susaytirishi mumkin;

- sofosbuvirni o'z ichiga olgan preparatlar bilan birgalikda qo'llash;

- laktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi;

- homiladorlik va emizish davri;

- 12 yoshgacha bo'lgan bolalar (ushbu populyatsiyada samaradorlik va xavfsizlik o'rnatilmagan)

Ehtiyotkorlik bilan
- og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rSKF

Ushbu kombinatsiyani qabul qilayotgan bemorlarda amiodaron faqat boshqa alternativ antiaritmik preparatlar yomon qabul qilinganda yoki kontrendikatsiya qilinganida qo'llanilishi mumkin. Agar amiodaronni birgalikda qabul qilish zarur deb hisoblanadigan bo'lsa, ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasini qabul qilishni boshlagan bemorlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Boshqa preparatlar bilan birgalikda amiodaronni qabul qilayotgan bemorlar, yurak urish tezligini pasaytiruvchi preparatlar qabul qilayotganidan qat'i nazar, bradikardiya va yurak blokadasi simptomlari haqida ogohlantirilishi va ularning paydo bo'lishi holatida darhol tibbiy yordamga murojaat qilish tavsiya etiladi.

To'g'ridan-to'g'ri ta'sir etuvchi antivirus preparatlari bilan GSV davolashni boshlaganidan so'ng, qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda qondagi glyukoza konsentratsiyasini nazorat qilish yaxshilanishi mumkin, bu esa gipoglikemiyani rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda to'g'ridan-to'g'ri ta'sir etuvchi antivirus preparatlari bilan davolashni boshlaganidan so'ng, ayniqsa dastlabki 3 oy ichida qondagi glyukoza konsentratsiyasini diqqat bilan nazorat qilish va zarur bo'lganda qandli diabetni davolash uchun preparatlar dozasini tuzatish kerak. Qandli diabet bilan og'rigan bemorni kuzatib borayotgan shifokor, bemor to'g'ridan-to'g'ri ta'sir etuvchi antivirus preparatlari bilan davolashni boshlaganligini bilishi kerak.

To'g'ridan-to'g'ri ta'sir etuvchi antivirus preparatlarini qabul qilish vaqtida yoki undan keyin B gepatit virusi (VGB) reaktivatsiyasi holatlari haqida xabar berilgan, ularning ba'zilari o'lim bilan yakunlangan. Davolashni boshlashdan oldin barcha bemorlarda VGB aniqlash uchun skrining o'tkazilishi kerak. GSV/VGB birgalikda infektsiyaga ega bemorlar VGB reaktivatsiyasi xavfiga ega, shuning uchun ularning holati amaldagi klinik ko'rsatmalarga muvofiq kuzatilishi va nazorat qilinishi kerak.

Ledipasvir/sofosbuvir bilan oldingi davolash samaradorligi bo'lmagan bemorlarda, ko'p hollarda, ledipasvirga sezuvchanlikni sezilarli darajada kamaytiradigan NS5A ingibitorlariga rezistentlik bilan bog'liq virus mutatsiyalari kuzatilgan. Cheklangan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, uzoq muddatli kuzatuv davomida bunday NS5A mutatsiyalari dastlabki holatiga qaytmaydi. Hozirgi vaqtda ledipasvir/sofosbuvir bilan oldingi davolash samaradorligi bo'lmagan bemorlarni NS5A ingibitorini o'z ichiga olgan davolash sxemasi bilan qayta davolash samaradorligini tasdiqlovchi ma'lumotlar mavjud emas. Shuningdek, NS3/4A proteaza ingibitorlari samaradorligini tasdiqlovchi ma'lumotlar mavjud emas. Shuning uchun bunday bemorlar GSV infektsiyasini davolash uchun boshqa dori sinflariga tayanishi mumkin. Shuning uchun, qayta davolash uchun noma'lum keyingi variantlar bilan bemorlarni uzoqroq davolash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.

Og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi (rSKF <30 ml/min/1.73 m2) yoki dializ talab qilinadigan terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash xavfsizligi bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. Ushbu kombinatsiyani ushbu guruhdagi bemorlarda (doza tuzatish talab qilinmaydi) boshqa mumkin bo'lgan davolash variantlari mavjud bo'lmaganda qo'llash mumkin.

Ledipasvir/sofosbuvirning GSV - 5 va 6 genotiplari bilan infektsiyalangan, dekompensatsiyalangan sirrozi va/yoki jigar transplantatsiyasini kutayotgan yoki o'tkazgan bemorlarda qo'llash samaradorligi o'rganilmagan. Ushbu kombinatsiyani qabul qilish to'g'risida qaror qabul qilishda har bir bemor uchun potentsial xavf va foyda baholanishi kerak.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Bemorlar ushbu kombinatsiyani qo'llashda charchoq va bosh og'rig'i mumkinligi haqida xabardor qilinishi kerak.

Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez - bosh og'rig'i.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: tez-tez - toshma; chastotasi noma'lum - angionevrotik shish, Stivens-Jonson sindromi.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: ushbu kombinatsiyani amiodaron va/yoki yurak urish tezligini pasaytiruvchi boshqa preparatlar bilan birgalikda qabul qilishda og'ir bradikardiya va yurak blokadasi holatlari kuzatilgan.

Umumiy reaktsiyalar: juda tez-tez - charchoq.

Simptomlar: ledipasvir va sofosbuvirning eng yuqori, hujjatlashtirilgan dozasi mos ravishda 10 kun davomida kuniga ikki marta 120 mg va bir martalik 1200 mg bo'lgan. Tadqiqotlarda sog'lom ko'ngillilar ishtirok etgan. Ushbu dozalarda preparatlarni qabul qilishda hech qanday noxush ta'sirlar qayd etilmagan va nojo'ya reaktsiyalar chastotasi va og'irligi plasebo olgan guruhlarda qayd etilganlarga o'xshash bo'lgan. Yuqori dozalarning ta'siri noma'lum.

Davolash: Garvoni preparati uchun maxsus antidot mavjud emas. Dozani oshirib yuborish holatida bemorning holatini intoksikatsiya belgilari aniqlash uchun nazorat qilish kerak. Garvoni preparati bilan dozani oshirib yuborishni davolash asosiy fiziologik ko'rsatkichlarni muntazam nazorat qilish va bemorning klinik holatini kuzatishni o'z ichiga olgan umumiy qo'llab-quvvatlovchi tadbirlarni o'tkazishni o'z ichiga oladi. Ledipasvir katta darajada oqsillar bilan bog'langanligi sababli, gemodializ ledipasvirni sezilarli darajada chiqarishga olib kelishi ehtimoldan yiroq. Gemodializ sofosbuvirning asosiy aylanma metaboliti GS-331007 ni samarali chiqarishga yordam berishi mumkin (ekstraksiya koeffitsienti 53%).

Ushbu kombinatsiyani tarkibida bir komponenti bo'lgan monopreparatlar bilan bir vaqtda qo'llash kerak emas.

Ledipasvir in vitro P-glikoprotein va ko'krak bezi saratoni rezistentlik oqsilining (BCRP) ingibitori bo'lib, u birgalikda kiritilgan ushbu tashuvchilar substratlarining ichakda so'rilishini kuchaytirishi mumkin.

P-glikoprotein kuchli induktorlari (rifampitsin, rifabutin, zveroboy, karbamazepin, fenobarbital va fenitoin) ledipasvir va sofosbuvirning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin, bu ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasining terapevtik ta'sirini kamaytiradi, shuning uchun ular ushbu kombinatsiya bilan bir vaqtda qo'llash uchun kontrendikatsiyalangan.

Ichakdagi P-glikoprotein o'rtacha induktorlari (masalan, okskarbazepin) ledipasvir va sofosbuvirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi va ushbu kombinatsiyaning terapevtik ta'sirini susaytirishi mumkin. Ushbu kombinatsiyani bunday preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

P-glikoprotein va/yoki BCRP ni ingibitor qiluvchi dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash ledipasvir va sofosbuvirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin, ammo GS-331007 ning plazmadagi konsentratsiyasi oshmaydi (u P-glikoprotein va BCRP substrati emas). Ushbu kombinatsiyani P-glikoprotein va/yoki BCRP ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash mumkin. Ledipasvir/sofosbuvir kombinatsiyasi bilan SYP450 yoki UGT1A1 fermentlari orqali vositachilik qiluvchi klinik ahamiyatli dori vositalari o'zaro ta'siri prognozi mavjud emas.

Ushbu kombinatsiyani K vitamini antagonistlari bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda jigar funktsiyasi o'zgarishi mumkin, MNO ni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.

Ushbu kombinatsiya tenofovir ekspozitsiyasini oshiradi, ayniqsa tenofovir va farmakokinetik kuchaytiruvchilarni (ritonavir yoki kobicistat) o'z ichiga olgan OIV davolash sxemasi bilan bir vaqtda qo'llanganda. Ushbu kombinatsiyani farmakokinetik kuchaytiruvchi bilan bir vaqtda qo'llashda tenofovir xavfsizligi o'rnatilmagan. Ushbu kombinatsiyani va elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirni o'z ichiga olgan dozalangan kombinatsiyalangan preparatni yoki tenofovirni kuchaytirilgan OIV proteaza ingibitori (masalan, atazanavir yoki darunavir) bilan bir vaqtda qabul qilish bilan bog'liq foyda va potentsial xavflarni baholash kerak, ayniqsa buyrak disfunktsiyasi xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda. Ushbu kombinatsiyani elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir yoki tenofovir va kuchaytirilgan OIV proteaza ingibitori kabi preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlar tenofovir bilan bog'liq nojo'ya reaktsiyalar paydo bo'lishi uchun kuzatilishi kerak.

Ushbu kombinatsiyani HMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (statinlar) bilan bir vaqtda qo'llash statin konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi va shu bilan miopatiya va rabdomioliz xavfini oshirishi mumkin.

Plyonka qoplamali tabletkalar, 90 mg + 400 mg. 28 tabletka oq rangli, 100 ml sig'imli yuqori zichlikdagi polietilen (YDP) flakonida, alyuminiy folga bilan yopilgan, bolalar tomonidan ochilishdan himoya tizimiga ega polipropilen qopqoq bilan yopilgan.

Flakon ichiga silikagel (1 gramm) konteyneri yoki sacheti (lotin harflari bilan) "DO NOT EAT" yozuvi bilan joylashtiriladi. Flakon ichidagi bo'sh joy poliester paxta bilan to'ldiriladi.

1 flakon qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan karton qutida.