Saxenda
Saxenda
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Vesfol, Victoza, Quinlyro, Melitid, Shugales, Enligria, Liraglutid
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Sol. "Saxenda" 6 mg/ml 3 ml
D.S. 0,6 mg p/k 1 marta/sut qorin, son yoki yelka sohasiga, ovqatlanishdan qat'i nazar, yuboriladi.
D.S. 0,6 mg p/k 1 marta/sut qorin, son yoki yelka sohasiga, ovqatlanishdan qat'i nazar, yuboriladi.
Farmakologik xossalar
Gipoglikemik.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Saxenda preparatining faol moddasi liraglutid - inson glukagoniga o'xshash peptid-1 (GPP-1) analogi bo'lib, Saccharomyces cerevisiae shtammi yordamida rekombinant DNK biotexnologiyasi usuli bilan ishlab chiqarilgan, endogen inson GPP-1 aminokislota ketma-ketligiga 97% gomologik. Liraglutid GPP-1 retseptoriga (GPP-1R) bog'lanadi va uni faollashtiradi. Liraglutid metabolik parchalanishga chidamli, teri ostiga yuborilgandan keyin plazmadan yarim chiqarilish davri 13 soatni tashkil etadi. Liraglutidning farmakokinetik profili, uni bemorlarga kuniga bir marta yuborishga imkon beradi, bu preparatning sekin so'rilishi natijasida o'z-o'zidan assotsiatsiyalanishi, plazma oqsillari bilan bog'lanishi va dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) va neytral endopeptidaza (NEP) ga chidamliligi natijasidir.
GPP-1 ishtaha va oziq-ovqat iste'molini fiziologik regulyatori hisoblanadi. GPP-1R ishtahani tartibga solishda ishtirok etadigan miya sohalarida aniqlangan. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda liraglutidning miya sohalariga, jumladan gipotalamusga kirib borishi kuzatilgan, bu yerda liraglutid GPP-1R ni faollashtirish orqali to'yinganlik signallarini kuchaytirib, ochlik signallarini susaytirib, tana massasini kamaytirishga olib keladi.
Liraglutid insonda tana massasini asosan yog' to'qimalarining kamayishi orqali kamaytiradi. Tana massasi oziq-ovqat iste'molining kamayishi hisobiga kamayadi. Liraglutid 24 soatlik energiya sarfini oshirmaydi. Liraglutid ishtahani oshqozon to'yinganligi va to'yinganlik hissini kuchaytirish orqali tartibga soladi, bir vaqtning o'zida ochlik hissini susaytiradi va taxminiy oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi.
Liraglutid insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va glyukozaga bog'liq tarzda glukagonning asossiz yuqori sekretsiyasini kamaytiradi, shuningdek, oshqozon osti bezi beta-hujayralarining funksiyasini yaxshilaydi, bu esa ochlik va ovqatdan keyin glyukoza konsentratsiyasini pasaytirishga olib keladi. Glyukoza konsentratsiyasini pasaytirish mexanizmi, shuningdek, oshqozon bo'shatilishining biroz kechikishini o'z ichiga oladi.
Farmakodinamika
Ortiqcha tana massasi yoki semizlikka ega bemorlar ishtirokidagi uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini past kaloriyali dieta va jismoniy faollik bilan birgalikda qo'llash tana massasini sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi.
Ishtaha, kaloriya iste'moli, energiya sarfi, oshqozon bo'shatilishi va ochlik va ovqatdan keyin glyukoza konsentratsiyasiga ta'siri
Liraglutidning farmakodinamik ta'siri semizlikka ega 49 bemor ishtirokidagi besh haftalik tadqiqotda o'rganildi (tana massasi indeksi (TMI) 30-40 kg/m2) diabetga ega bo'lmagan.
Ishtaha, kaloriya iste'moli va energiya sarfi
Saxenda preparatini qo'llashda tana massasining kamayishi ishtahani tartibga solish va iste'mol qilinadigan kaloriyalar miqdori bilan bog'liq deb hisoblanadi. Ishtaha standart nonushta oldidan va undan keyin 5 soat davomida baholandi; cheklanmagan oziq-ovqat iste'moli keyingi tushlik paytida baholandi. Saxenda® preparati ovqatdan keyin to'yinganlik va oshqozon to'yinganligini oshirgan va ochlik hissini va taxminiy oziq-ovqat iste'molini kamaytirgan, shuningdek, platsebo bilan solishtirganda cheklanmagan oziq-ovqat iste'molini kamaytirgan. Respirator kamera yordamida baholashda terapiya bilan bog'liq 24 soatlik energiya sarfining oshishi kuzatilmadi.
Oshqozon bo'shatilishi
Saxenda preparatini qo'llash ovqatdan keyin birinchi soat davomida oshqozon bo'shatilishining biroz kechikishiga olib keldi, natijada glyukoza konsentratsiyasining oshish tezligi va ovqatdan keyin qondagi glyukoza umumiy konsentratsiyasi kamaydi.
Ochlik va ovqatdan keyin glyukoza, insulin va glukagon konsentratsiyasi
Standartlashtirilgan oziq-ovqat iste'molidan oldin va undan keyin 5 soat davomida ochlik va ovqatdan keyin glyukoza, insulin va glukagon konsentratsiyasi baholandi. Platsebo bilan solishtirganda Saxenda preparati ochlik va ovqatdan keyin qondagi glyukoza konsentratsiyasini (AUC0-60 min) birinchi soat davomida, shuningdek, 5 soatlik AUC glyukozani va glyukoza konsentratsiyasining oshishini (AUC0-300 min) kamaytirdi. Bundan tashqari, Saxenda preparati ovqatdan keyin glukagon (AUC0-300 min) va insulin (AUC0-60 min) konsentratsiyasini va ovqatdan keyin insulin konsentratsiyasining oshishini (iAUC0-60 min) kamaytirdi.
Ochlik va ovqatdan keyin glyukoza va insulin konsentratsiyasini peroral glyukoza tolerantligi testi (PGTT) paytida 75 g glyukoza bilan terapiya boshlanishidan oldin va 1 yil o'tgach, 3731 semizlikka ega bemorda va glyukoza tolerantligi buzilishi bilan yoki buzilmasdan baholandi. Platsebo bilan solishtirganda Saxenda preparati ochlik va glyukoza konsentratsiyasining oshishini kamaytirdi. Effekt glyukoza tolerantligi buzilgan bemorlarda ko'proq ifodalangan edi. Bundan tashqari, Saxenda preparati ochlik insulin konsentratsiyasini kamaytirdi va platsebo bilan solishtirganda insulin konsentratsiyasining oshishini oshirdi.
2-toifa diabetga ega, ortiqcha tana massasi yoki semizlikka ega bemorlarda ochlik va glyukoza konsentratsiyasining oshishiga ta'siri
Saxenda preparati ochlik glyukoza konsentratsiyasini va ovqatdan keyin o'rtacha oshuvchi glyukoza konsentratsiyasini (ovqatdan keyin 90 daqiqa, kuniga 3 marta ovqatlanish uchun o'rtacha qiymat) platsebo bilan solishtirganda kamaytirdi.
Oshqozon osti bezi beta-hujayralarining funksiyasi
Saxenda® preparati bilan semizlik yoki ortiqcha tana massasi va diabetga ega yoki bo'lmagan bemorlarda bir yilgacha davom etgan klinik tadqiqotlarda oshqozon osti bezi beta-hujayralarining funksiyasini yaxshilash va saqlash namoyish etildi, bunday o'lchov usullari yordamida, masalan, beta-hujayralar funksiyasini baholashning gomeostatik modeli (HOMA-B) va proinsulin va insulin konsentratsiyalari nisbati.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Saxenda preparatini past kaloriyali dieta va jismoniy faollikni kuchaytirish bilan birgalikda uzoq muddatli tana massasi tuzatish uchun qo'llash samaradorligi va xavfsizligi 4 ta randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r platsebo-nazoratli tadqiqotlarda o'rganildi (3 ta tadqiqot 56 hafta davomida va 1 ta tadqiqot 32 hafta davomida). Tadqiqotlar jami 5358 bemorni 4 xil populyatsiyadan o'z ichiga oldi:
1) glyukoza tolerantligi buzilishi, arterial gipertenziya, dislipidemiya kabi holatlar/kasalliklardan biri bilan birga semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar;
2) 2-toifa diabet bilan yetarli darajada nazorat qilinmagan semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar (HbA1c qiymati 7-10% oralig'ida), ushbu bemorlarda HbA1c ni tuzatish uchun tadqiqot boshlanishidan oldin: dieta va jismoniy mashqlar, metformin, sulfonilmochevina preparatlari, glitazonlar alohida yoki har qanday kombinatsiyalarda qo'llanilgan;
3) o'rtacha yoki og'ir darajadagi obstruktiv apnoe bilan semizlikka ega bemorlar;
4) arterial gipertenziya yoki dislipidemiya bilan birga semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar, past kaloriyali dieta yordamida tana massasini kamida 5% ga kamaytirishga erishganlar.
Tana massasi
Semizlik/ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda platsebo qabul qilgan bemorlar bilan solishtirganda tana massasi ko'proq kamaydi, jumladan glyukoza tolerantligi buzilishi, 2-toifa diabet va o'rtacha yoki og'ir darajadagi obstruktiv apnoe mavjudligi yoki yo'qligi bilan. Tadqiqot №1 da (glyukoza tolerantligi buzilishi mavjud yoki mavjud bo'lmagan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda tana massasi 8,0% ga kamaydi, platsebo guruhida esa 2,6% ga kamaydi. Tadqiqot №2 da (2-toifa diabet bilan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda tana massasi 5,9% ga kamaydi, platsebo guruhida esa 2,0% ga kamaydi. Tadqiqot №3 da (o'rtacha yoki og'ir darajadagi obstruktiv apnoe bilan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda tana massasi 5,7% ga kamaydi, platsebo guruhida esa 1,6% ga kamaydi. Tadqiqot №4 da (tana massasini kamida 5% ga kamaytirgan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda tana massasi 6,3% ga kamaydi, platsebo guruhida esa 0,2% ga kamaydi. Tadqiqot №4 da Saxenda preparati bilan davolash boshlanishidan oldin erishilgan tana massasi yo'qotilishini saqlab qolgan bemorlar soni platsebo bilan solishtirganda ko'proq edi (81,4% va 48,9%, mos ravishda). Bundan tashqari, barcha o'rganilgan populyatsiyalarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning ko'p qismi platsebo qabul qilgan bemorlar bilan solishtirganda tana massasini kamida 5% va 10% dan ko'proq kamaytirishga erishdi.
Tadqiqot №1 da (glyukoza tolerantligi buzilishi mavjud yoki mavjud bo'lmagan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) 56 haftalik terapiya davomida tana massasini kamida 5% ga kamaytirish Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning 63,5% da, platsebo guruhida esa 26,6% da kuzatildi. 56 haftalik terapiya davomida tana massasini 10% dan ko'proq kamaytirishga erishgan bemorlar nisbati Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlar guruhida 32,8% ni, platsebo guruhida esa 10,1% ni tashkil etdi. Umuman olganda, Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning taxminan 92% da, platsebo guruhida esa taxminan 65% da tana massasi kamaydi.
Saxenda preparati bilan 12 haftalik terapiyadan keyin tana massasini kamaytirish
Erta javob bergan bemorlar 12 haftalik terapiyadan keyin (4 haftalik doza oshirish va 12 haftalik 3 mg doza terapiyasi) tana massasini kamida 5% ga kamaytirishga erishgan bemorlar sifatida belgilandi.
Ikki tadqiqotda (2-toifa diabet bilan yoki bo'lmagan semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) 67,5% va 50,4% bemorlar 12 haftalik terapiyadan keyin tana massasini kamida 5% ga kamaytirishga erishdi. Saxenda preparati bilan terapiyani davom ettirganda (1 yilgacha) ushbu bemorlarning 86,2% i tana massasini kamida 5% ga va 51% i 10% dan ko'proq kamaytirishga erishdi. Ushbu tadqiqotni tugatgan bemorlarning o'rtacha tana massasi kamayishi boshlang'ich qiymatga nisbatan 11,2% ni tashkil etdi. 12 haftalik 3 mg doza terapiyasidan keyin tana massasini 5% dan kamroq kamaytirishga erishgan va tadqiqotni tugatgan bemorlarda (1 yil) o'rtacha tana massasi kamayishi 3,8% ni tashkil etdi.
Glikemik nazorat
Saxenda preparati bilan terapiya normoglikemiya, glyukoza tolerantligi buzilishi (o'rtacha HbA1c kamayishi - 0,3%) va 2-toifa diabet (o'rtacha HbA1c kamayishi - 1,3%) bilan subpopulyatsiyalarda glikemik ko'rsatkichlarni sezilarli darajada yaxshilagan, platsebo bilan solishtirganda (o'rtacha HbA1c kamayishi - 0,1% va - 0,4%, mos ravishda). Glyukoza tolerantligi buzilishi bo'lgan bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda 2-toifa diabet rivojlanishi platsebo guruhiga qaraganda kamroq kuzatildi (0,2% va 1,1%, mos ravishda). Glyukoza tolerantligi buzilishi bo'lgan bemorlarning ko'p qismida bu holatning teskari rivojlanishi platsebo guruhiga qaraganda kuzatildi (69,2% va 32,7%, mos ravishda).
2-toifa diabetga ega bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning 69,2% i va 56,5% i HbA1c maqsadli qiymatiga < 7% va < 6,5% ga erishdi, mos ravishda, platsebo qabul qilgan bemorlarning 27,2% i va 15,0% i bilan solishtirganda.
Kardiometabolik parametrlar
Glyukoza tolerantligi buzilishi mavjud yoki mavjud bo'lmagan semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda Saxenda preparatini qo'llashda sistolik arterial bosimning sezilarli darajada kamayishi (4,3 punktga qarshi 1,5 punkt), diastolik arterial bosimning (2,7 punktga qarshi 1,8 punkt), bel atrofi (8,2 sm qarshi 4,0 sm) va ochlik lipid konsentratsiyasining sezilarli o'zgarishi (umumiy xolesterin 3,2% ga qarshi 0,9% ga kamayishi; past zichlikdagi lipoproteinlar 3,1% ga qarshi 0,7% ga kamayishi; yuqori zichlikdagi lipoproteinlar 2,3% ga qarshi 0,5% ga oshishi; triglitseridlar 13,6% ga qarshi 4,8% ga kamayishi) platsebo bilan solishtirganda kuzatildi.
Apnoe-gipnoe indeksi
Saxenda preparatini qo'llashda obstruktiv apnoe og'irligining platsebo bilan solishtirganda sezilarli darajada kamayishi kuzatildi, bu apnoe-gipnoe indeksining kamayishi bilan baholandi (soatiga 12,2 holat va 6,1 holat, mos ravishda).
Immunogenlik
Oqsil va peptidli dori vositalarining potentsial immunogen xususiyatlarini hisobga olgan holda, Saxenda preparati bilan terapiyadan keyin bemorlarda liraglutidga qarshi antikorlar paydo bo'lishi mumkin. Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning 2,5% ida klinik tadqiqotlarda liraglutidga qarshi antikorlar paydo bo'ldi. Antikorlar hosil bo'lishi Saxenda preparatining samaradorligini kamaytirmadi.
Yurak-qon tomir hodisalarini baholash
Muhim yurak-qon tomir nojo'ya hodisalar (MACE) tashqi mustaqil ekspertlar guruhi tomonidan baholandi va yurak-qon tomir patologiyasi tufayli o'lim, yurak infarkti va insult sifatida belgilandi. Saxenda preparati bilan uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda 6 ta MACE va platsebo qabul qilgan bemorlarda 10 ta MACE kuzatildi. Saxenda va platsebo preparatlarini solishtirganda xavf nisbati va 95% CI 0,31 [0,10; 0,92] ni tashkil etdi. 3-faza klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda yurak urish tezligining (YUT) o'rtacha 2,5 zarb/min (alohida tadqiqotlarda 1,6 dan 3,6 zarb/min gacha) oshishi kuzatildi. YUT ning eng katta oshishi terapiyaning 6 haftasidan keyin kuzatildi. Bu oshish qaytar edi va liraglutid terapiyasi to'xtatilgandan keyin yo'qoldi.
Bemorlar tomonidan baholangan natijalar
Saxenda preparati platsebo bilan solishtirganda bemorlar tomonidan baholangan ko'rsatkichlarni yaxshiladi. Tana massasi hayot sifatiga ta'siri bo'yicha Soddalashtirilgan so'rovnoma (IWQoL-Lite) va SF-36 hayot sifatini baholash uchun so'rovnomaning barcha shkalalari bo'yicha umumiy baholashning sezilarli yaxshilanishi kuzatildi, bu hayot sifatining jismoniy va psixologik komponentlariga ijobiy ta'sir ko'rsatadi.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Farmakologik xavfsizlik, takroriy dozalarning toksikligi va genotoksiklik tadqiqotlariga asoslangan doklinik ma'lumotlar inson uchun hech qanday xavfni aniqlamadi.
Ikki yillik kalamushlar va sichqonlarda o'tkazilgan kanserogenlik tadqiqotlarida qalqonsimon bezning S-hujayra o'smalari aniqlangan, lekin o'limga olib kelmagan. Kalamushlarda toksik bo'lmagan doza (NOAEL) aniqlanmadi. 20 oy davomida terapiya qilingan maymunlarda bu o'smalar rivojlanishi kuzatilmadi. G'ayritabiiy genotoksik bo'lmagan GPP-1 retseptori orqali vositachilik qiluvchi maxsus mexanizmga nisbatan kalamushlar sezgirligi tufayli olingan natijalar. Inson uchun olingan ma'lumotlarning ahamiyati past, ammo to'liq chiqarib tashlanishi mumkin emas. Davolash bilan bog'liq boshqa yangi o'smalar paydo bo'lishi kuzatilmadi.
Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda preparatning bepushtlikka to'g'ridan-to'g'ri salbiy ta'siri aniqlanmadi, ammo preparatning eng yuqori dozalari qo'llanganda erta embrional o'limning biroz oshishi kuzatildi. Liraglutidni homiladorlik davrining o'rtasida qo'llash ona va homilaning tana massasini kamaytirish, kalamushlarda qovurg'alar ta'sirini to'liq o'rganilmagan holda, quyonlarda esa skelet tuzilishidagi o'zgarishlarni keltirib chiqardi. Yangi tug'ilgan kalamushlarda liraglutid terapiyasi davomida o'sish kamaydi va bu kamayish yuqori dozalarda preparat qabul qilgan guruhda emizish tugagandan keyin ham saqlanib qoldi. Yangi tug'ilgan kalamushlarning o'sishining bunday kamayishi onalik kalamushlar tomonidan kaloriyalar iste'molining kamayishi yoki GPP-1 ning homila/yangi tug'ilganlarga to'g'ridan-to'g'ri ta'siri bilan bog'liqmi, noma'lum.
Saxenda preparatining faol moddasi liraglutid - inson glukagoniga o'xshash peptid-1 (GPP-1) analogi bo'lib, Saccharomyces cerevisiae shtammi yordamida rekombinant DNK biotexnologiyasi usuli bilan ishlab chiqarilgan, endogen inson GPP-1 aminokislota ketma-ketligiga 97% gomologik. Liraglutid GPP-1 retseptoriga (GPP-1R) bog'lanadi va uni faollashtiradi. Liraglutid metabolik parchalanishga chidamli, teri ostiga yuborilgandan keyin plazmadan yarim chiqarilish davri 13 soatni tashkil etadi. Liraglutidning farmakokinetik profili, uni bemorlarga kuniga bir marta yuborishga imkon beradi, bu preparatning sekin so'rilishi natijasida o'z-o'zidan assotsiatsiyalanishi, plazma oqsillari bilan bog'lanishi va dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) va neytral endopeptidaza (NEP) ga chidamliligi natijasidir.
GPP-1 ishtaha va oziq-ovqat iste'molini fiziologik regulyatori hisoblanadi. GPP-1R ishtahani tartibga solishda ishtirok etadigan miya sohalarida aniqlangan. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda liraglutidning miya sohalariga, jumladan gipotalamusga kirib borishi kuzatilgan, bu yerda liraglutid GPP-1R ni faollashtirish orqali to'yinganlik signallarini kuchaytirib, ochlik signallarini susaytirib, tana massasini kamaytirishga olib keladi.
Liraglutid insonda tana massasini asosan yog' to'qimalarining kamayishi orqali kamaytiradi. Tana massasi oziq-ovqat iste'molining kamayishi hisobiga kamayadi. Liraglutid 24 soatlik energiya sarfini oshirmaydi. Liraglutid ishtahani oshqozon to'yinganligi va to'yinganlik hissini kuchaytirish orqali tartibga soladi, bir vaqtning o'zida ochlik hissini susaytiradi va taxminiy oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi.
Liraglutid insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va glyukozaga bog'liq tarzda glukagonning asossiz yuqori sekretsiyasini kamaytiradi, shuningdek, oshqozon osti bezi beta-hujayralarining funksiyasini yaxshilaydi, bu esa ochlik va ovqatdan keyin glyukoza konsentratsiyasini pasaytirishga olib keladi. Glyukoza konsentratsiyasini pasaytirish mexanizmi, shuningdek, oshqozon bo'shatilishining biroz kechikishini o'z ichiga oladi.
Farmakodinamika
Ortiqcha tana massasi yoki semizlikka ega bemorlar ishtirokidagi uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini past kaloriyali dieta va jismoniy faollik bilan birgalikda qo'llash tana massasini sezilarli darajada kamaytirishga olib keldi.
Ishtaha, kaloriya iste'moli, energiya sarfi, oshqozon bo'shatilishi va ochlik va ovqatdan keyin glyukoza konsentratsiyasiga ta'siri
Liraglutidning farmakodinamik ta'siri semizlikka ega 49 bemor ishtirokidagi besh haftalik tadqiqotda o'rganildi (tana massasi indeksi (TMI) 30-40 kg/m2) diabetga ega bo'lmagan.
Ishtaha, kaloriya iste'moli va energiya sarfi
Saxenda preparatini qo'llashda tana massasining kamayishi ishtahani tartibga solish va iste'mol qilinadigan kaloriyalar miqdori bilan bog'liq deb hisoblanadi. Ishtaha standart nonushta oldidan va undan keyin 5 soat davomida baholandi; cheklanmagan oziq-ovqat iste'moli keyingi tushlik paytida baholandi. Saxenda® preparati ovqatdan keyin to'yinganlik va oshqozon to'yinganligini oshirgan va ochlik hissini va taxminiy oziq-ovqat iste'molini kamaytirgan, shuningdek, platsebo bilan solishtirganda cheklanmagan oziq-ovqat iste'molini kamaytirgan. Respirator kamera yordamida baholashda terapiya bilan bog'liq 24 soatlik energiya sarfining oshishi kuzatilmadi.
Oshqozon bo'shatilishi
Saxenda preparatini qo'llash ovqatdan keyin birinchi soat davomida oshqozon bo'shatilishining biroz kechikishiga olib keldi, natijada glyukoza konsentratsiyasining oshish tezligi va ovqatdan keyin qondagi glyukoza umumiy konsentratsiyasi kamaydi.
Ochlik va ovqatdan keyin glyukoza, insulin va glukagon konsentratsiyasi
Standartlashtirilgan oziq-ovqat iste'molidan oldin va undan keyin 5 soat davomida ochlik va ovqatdan keyin glyukoza, insulin va glukagon konsentratsiyasi baholandi. Platsebo bilan solishtirganda Saxenda preparati ochlik va ovqatdan keyin qondagi glyukoza konsentratsiyasini (AUC0-60 min) birinchi soat davomida, shuningdek, 5 soatlik AUC glyukozani va glyukoza konsentratsiyasining oshishini (AUC0-300 min) kamaytirdi. Bundan tashqari, Saxenda preparati ovqatdan keyin glukagon (AUC0-300 min) va insulin (AUC0-60 min) konsentratsiyasini va ovqatdan keyin insulin konsentratsiyasining oshishini (iAUC0-60 min) kamaytirdi.
Ochlik va ovqatdan keyin glyukoza va insulin konsentratsiyasini peroral glyukoza tolerantligi testi (PGTT) paytida 75 g glyukoza bilan terapiya boshlanishidan oldin va 1 yil o'tgach, 3731 semizlikka ega bemorda va glyukoza tolerantligi buzilishi bilan yoki buzilmasdan baholandi. Platsebo bilan solishtirganda Saxenda preparati ochlik va glyukoza konsentratsiyasining oshishini kamaytirdi. Effekt glyukoza tolerantligi buzilgan bemorlarda ko'proq ifodalangan edi. Bundan tashqari, Saxenda preparati ochlik insulin konsentratsiyasini kamaytirdi va platsebo bilan solishtirganda insulin konsentratsiyasining oshishini oshirdi.
2-toifa diabetga ega, ortiqcha tana massasi yoki semizlikka ega bemorlarda ochlik va glyukoza konsentratsiyasining oshishiga ta'siri
Saxenda preparati ochlik glyukoza konsentratsiyasini va ovqatdan keyin o'rtacha oshuvchi glyukoza konsentratsiyasini (ovqatdan keyin 90 daqiqa, kuniga 3 marta ovqatlanish uchun o'rtacha qiymat) platsebo bilan solishtirganda kamaytirdi.
Oshqozon osti bezi beta-hujayralarining funksiyasi
Saxenda® preparati bilan semizlik yoki ortiqcha tana massasi va diabetga ega yoki bo'lmagan bemorlarda bir yilgacha davom etgan klinik tadqiqotlarda oshqozon osti bezi beta-hujayralarining funksiyasini yaxshilash va saqlash namoyish etildi, bunday o'lchov usullari yordamida, masalan, beta-hujayralar funksiyasini baholashning gomeostatik modeli (HOMA-B) va proinsulin va insulin konsentratsiyalari nisbati.
Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Saxenda preparatini past kaloriyali dieta va jismoniy faollikni kuchaytirish bilan birgalikda uzoq muddatli tana massasi tuzatish uchun qo'llash samaradorligi va xavfsizligi 4 ta randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r platsebo-nazoratli tadqiqotlarda o'rganildi (3 ta tadqiqot 56 hafta davomida va 1 ta tadqiqot 32 hafta davomida). Tadqiqotlar jami 5358 bemorni 4 xil populyatsiyadan o'z ichiga oldi:
1) glyukoza tolerantligi buzilishi, arterial gipertenziya, dislipidemiya kabi holatlar/kasalliklardan biri bilan birga semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar;
2) 2-toifa diabet bilan yetarli darajada nazorat qilinmagan semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar (HbA1c qiymati 7-10% oralig'ida), ushbu bemorlarda HbA1c ni tuzatish uchun tadqiqot boshlanishidan oldin: dieta va jismoniy mashqlar, metformin, sulfonilmochevina preparatlari, glitazonlar alohida yoki har qanday kombinatsiyalarda qo'llanilgan;
3) o'rtacha yoki og'ir darajadagi obstruktiv apnoe bilan semizlikka ega bemorlar;
4) arterial gipertenziya yoki dislipidemiya bilan birga semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar, past kaloriyali dieta yordamida tana massasini kamida 5% ga kamaytirishga erishganlar.
Tana massasi
Semizlik/ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda platsebo qabul qilgan bemorlar bilan solishtirganda tana massasi ko'proq kamaydi, jumladan glyukoza tolerantligi buzilishi, 2-toifa diabet va o'rtacha yoki og'ir darajadagi obstruktiv apnoe mavjudligi yoki yo'qligi bilan. Tadqiqot №1 da (glyukoza tolerantligi buzilishi mavjud yoki mavjud bo'lmagan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda tana massasi 8,0% ga kamaydi, platsebo guruhida esa 2,6% ga kamaydi. Tadqiqot №2 da (2-toifa diabet bilan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda tana massasi 5,9% ga kamaydi, platsebo guruhida esa 2,0% ga kamaydi. Tadqiqot №3 da (o'rtacha yoki og'ir darajadagi obstruktiv apnoe bilan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda tana massasi 5,7% ga kamaydi, platsebo guruhida esa 1,6% ga kamaydi. Tadqiqot №4 da (tana massasini kamida 5% ga kamaytirgan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda tana massasi 6,3% ga kamaydi, platsebo guruhida esa 0,2% ga kamaydi. Tadqiqot №4 da Saxenda preparati bilan davolash boshlanishidan oldin erishilgan tana massasi yo'qotilishini saqlab qolgan bemorlar soni platsebo bilan solishtirganda ko'proq edi (81,4% va 48,9%, mos ravishda). Bundan tashqari, barcha o'rganilgan populyatsiyalarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning ko'p qismi platsebo qabul qilgan bemorlar bilan solishtirganda tana massasini kamida 5% va 10% dan ko'proq kamaytirishga erishdi.
Tadqiqot №1 da (glyukoza tolerantligi buzilishi mavjud yoki mavjud bo'lmagan semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) 56 haftalik terapiya davomida tana massasini kamida 5% ga kamaytirish Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning 63,5% da, platsebo guruhida esa 26,6% da kuzatildi. 56 haftalik terapiya davomida tana massasini 10% dan ko'proq kamaytirishga erishgan bemorlar nisbati Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlar guruhida 32,8% ni, platsebo guruhida esa 10,1% ni tashkil etdi. Umuman olganda, Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning taxminan 92% da, platsebo guruhida esa taxminan 65% da tana massasi kamaydi.
Saxenda preparati bilan 12 haftalik terapiyadan keyin tana massasini kamaytirish
Erta javob bergan bemorlar 12 haftalik terapiyadan keyin (4 haftalik doza oshirish va 12 haftalik 3 mg doza terapiyasi) tana massasini kamida 5% ga kamaytirishga erishgan bemorlar sifatida belgilandi.
Ikki tadqiqotda (2-toifa diabet bilan yoki bo'lmagan semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar) 67,5% va 50,4% bemorlar 12 haftalik terapiyadan keyin tana massasini kamida 5% ga kamaytirishga erishdi. Saxenda preparati bilan terapiyani davom ettirganda (1 yilgacha) ushbu bemorlarning 86,2% i tana massasini kamida 5% ga va 51% i 10% dan ko'proq kamaytirishga erishdi. Ushbu tadqiqotni tugatgan bemorlarning o'rtacha tana massasi kamayishi boshlang'ich qiymatga nisbatan 11,2% ni tashkil etdi. 12 haftalik 3 mg doza terapiyasidan keyin tana massasini 5% dan kamroq kamaytirishga erishgan va tadqiqotni tugatgan bemorlarda (1 yil) o'rtacha tana massasi kamayishi 3,8% ni tashkil etdi.
Glikemik nazorat
Saxenda preparati bilan terapiya normoglikemiya, glyukoza tolerantligi buzilishi (o'rtacha HbA1c kamayishi - 0,3%) va 2-toifa diabet (o'rtacha HbA1c kamayishi - 1,3%) bilan subpopulyatsiyalarda glikemik ko'rsatkichlarni sezilarli darajada yaxshilagan, platsebo bilan solishtirganda (o'rtacha HbA1c kamayishi - 0,1% va - 0,4%, mos ravishda). Glyukoza tolerantligi buzilishi bo'lgan bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda 2-toifa diabet rivojlanishi platsebo guruhiga qaraganda kamroq kuzatildi (0,2% va 1,1%, mos ravishda). Glyukoza tolerantligi buzilishi bo'lgan bemorlarning ko'p qismida bu holatning teskari rivojlanishi platsebo guruhiga qaraganda kuzatildi (69,2% va 32,7%, mos ravishda).
2-toifa diabetga ega bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning 69,2% i va 56,5% i HbA1c maqsadli qiymatiga < 7% va < 6,5% ga erishdi, mos ravishda, platsebo qabul qilgan bemorlarning 27,2% i va 15,0% i bilan solishtirganda.
Kardiometabolik parametrlar
Glyukoza tolerantligi buzilishi mavjud yoki mavjud bo'lmagan semizlik yoki ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda Saxenda preparatini qo'llashda sistolik arterial bosimning sezilarli darajada kamayishi (4,3 punktga qarshi 1,5 punkt), diastolik arterial bosimning (2,7 punktga qarshi 1,8 punkt), bel atrofi (8,2 sm qarshi 4,0 sm) va ochlik lipid konsentratsiyasining sezilarli o'zgarishi (umumiy xolesterin 3,2% ga qarshi 0,9% ga kamayishi; past zichlikdagi lipoproteinlar 3,1% ga qarshi 0,7% ga kamayishi; yuqori zichlikdagi lipoproteinlar 2,3% ga qarshi 0,5% ga oshishi; triglitseridlar 13,6% ga qarshi 4,8% ga kamayishi) platsebo bilan solishtirganda kuzatildi.
Apnoe-gipnoe indeksi
Saxenda preparatini qo'llashda obstruktiv apnoe og'irligining platsebo bilan solishtirganda sezilarli darajada kamayishi kuzatildi, bu apnoe-gipnoe indeksining kamayishi bilan baholandi (soatiga 12,2 holat va 6,1 holat, mos ravishda).
Immunogenlik
Oqsil va peptidli dori vositalarining potentsial immunogen xususiyatlarini hisobga olgan holda, Saxenda preparati bilan terapiyadan keyin bemorlarda liraglutidga qarshi antikorlar paydo bo'lishi mumkin. Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarning 2,5% ida klinik tadqiqotlarda liraglutidga qarshi antikorlar paydo bo'ldi. Antikorlar hosil bo'lishi Saxenda preparatining samaradorligini kamaytirmadi.
Yurak-qon tomir hodisalarini baholash
Muhim yurak-qon tomir nojo'ya hodisalar (MACE) tashqi mustaqil ekspertlar guruhi tomonidan baholandi va yurak-qon tomir patologiyasi tufayli o'lim, yurak infarkti va insult sifatida belgilandi. Saxenda preparati bilan uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda 6 ta MACE va platsebo qabul qilgan bemorlarda 10 ta MACE kuzatildi. Saxenda va platsebo preparatlarini solishtirganda xavf nisbati va 95% CI 0,31 [0,10; 0,92] ni tashkil etdi. 3-faza klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda yurak urish tezligining (YUT) o'rtacha 2,5 zarb/min (alohida tadqiqotlarda 1,6 dan 3,6 zarb/min gacha) oshishi kuzatildi. YUT ning eng katta oshishi terapiyaning 6 haftasidan keyin kuzatildi. Bu oshish qaytar edi va liraglutid terapiyasi to'xtatilgandan keyin yo'qoldi.
Bemorlar tomonidan baholangan natijalar
Saxenda preparati platsebo bilan solishtirganda bemorlar tomonidan baholangan ko'rsatkichlarni yaxshiladi. Tana massasi hayot sifatiga ta'siri bo'yicha Soddalashtirilgan so'rovnoma (IWQoL-Lite) va SF-36 hayot sifatini baholash uchun so'rovnomaning barcha shkalalari bo'yicha umumiy baholashning sezilarli yaxshilanishi kuzatildi, bu hayot sifatining jismoniy va psixologik komponentlariga ijobiy ta'sir ko'rsatadi.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Farmakologik xavfsizlik, takroriy dozalarning toksikligi va genotoksiklik tadqiqotlariga asoslangan doklinik ma'lumotlar inson uchun hech qanday xavfni aniqlamadi.
Ikki yillik kalamushlar va sichqonlarda o'tkazilgan kanserogenlik tadqiqotlarida qalqonsimon bezning S-hujayra o'smalari aniqlangan, lekin o'limga olib kelmagan. Kalamushlarda toksik bo'lmagan doza (NOAEL) aniqlanmadi. 20 oy davomida terapiya qilingan maymunlarda bu o'smalar rivojlanishi kuzatilmadi. G'ayritabiiy genotoksik bo'lmagan GPP-1 retseptori orqali vositachilik qiluvchi maxsus mexanizmga nisbatan kalamushlar sezgirligi tufayli olingan natijalar. Inson uchun olingan ma'lumotlarning ahamiyati past, ammo to'liq chiqarib tashlanishi mumkin emas. Davolash bilan bog'liq boshqa yangi o'smalar paydo bo'lishi kuzatilmadi.
Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda preparatning bepushtlikka to'g'ridan-to'g'ri salbiy ta'siri aniqlanmadi, ammo preparatning eng yuqori dozalari qo'llanganda erta embrional o'limning biroz oshishi kuzatildi. Liraglutidni homiladorlik davrining o'rtasida qo'llash ona va homilaning tana massasini kamaytirish, kalamushlarda qovurg'alar ta'sirini to'liq o'rganilmagan holda, quyonlarda esa skelet tuzilishidagi o'zgarishlarni keltirib chiqardi. Yangi tug'ilgan kalamushlarda liraglutid terapiyasi davomida o'sish kamaydi va bu kamayish yuqori dozalarda preparat qabul qilgan guruhda emizish tugagandan keyin ham saqlanib qoldi. Yangi tug'ilgan kalamushlarning o'sishining bunday kamayishi onalik kalamushlar tomonidan kaloriyalar iste'molining kamayishi yoki GPP-1 ning homila/yangi tug'ilganlarga to'g'ridan-to'g'ri ta'siri bilan bog'liqmi, noma'lum.
Farmakokinetika
So'rilish
Liraglutidning p/k yuborilgandan keyin sekin so'rilishi sodir bo'ladi, Cmax ga erishish vaqti - yuborilgandan keyin taxminan 11 soat. Semizlikka ega bemorlarda (TMI 30-40 kg/m2) liraglutidning 3.0 mg dozasi yuborilgandan keyin liraglutidning o'rtacha muvozanat konsentratsiyasi (AUCt/24) taxminan 31 nmol/l ga yetadi. 0.6 mg dan 3.0 mg gacha bo'lgan doza diapazonida liraglutidning ekspozitsiyasi dozaga proportsional ravishda oshadi. Liraglutidning p/k yuborilgandan keyin mutlaq biokiraolishligi taxminan 55% ni tashkil etadi.
Taqsimlanish
Liraglutidning 3.0 mg dozasi p/k yuborilgandan keyin o'rtacha ko'rinadigan Vd 20-25 l ni tashkil etadi (tana massasi taxminan 100 kg bo'lgan shaxslarda). Liraglutid qondagi plazma oqsillari bilan katta darajada bog'lanadi (>98%).
Metabolizm
Sog'lom ko'ngillilarga [3H]-liraglutidning bir martalik dozasini yuborilgandan keyin 24 soat davomida plazmadagi asosiy komponent o'zgarmagan liraglutid bo'lib qoldi. Plazmadagi umumiy radioaktivlik darajasidan ≤9% va ≤5% ni tashkil etuvchi 2 ta metabolit aniqlandi.
Chiqarilish
Liraglutid endogen ravishda katta oqsillar kabi metabolizatsiyalanadi, asosiy chiqarilish yo'li sifatida hech qanday maxsus organ ishtirok etmasdan. [3H]-liraglutid dozasini yuborilgandan keyin o'zgarmagan liraglutid siydik yoki najasda aniqlanmadi. Liraglutid metabolitlari shaklida yuborilgan radioaktivlikning faqat kichik qismi buyraklar yoki ichak orqali chiqarildi (mos ravishda 6% va 5%). Radioaktiv moddalar buyraklar yoki ichak orqali asosan dastlabki 6-8 kun davomida chiqariladi va 3 ta metabolitni tashkil etadi.
3.0 mg liraglutid p/k yuborilgandan keyin o'rtacha klirens taxminan 0.9-1.4 l/soatni tashkil etadi, T1/2 taxminan 13 soatni tashkil etadi.
Maxsus bemorlar guruhlarida farmakokinetika
Keksalar. Yoshga qarab doza tuzatish talab etilmaydi. Semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan 18-82 yoshdagi bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, 3.0 mg dozada p/k yuborilganda liraglutidning farmakokinetikasiga yoshning klinik ahamiyatli ta'siri kuzatilmadi.
Jins. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga asoslanib, ayollarda tana massasi bo'yicha tuzatilgan liraglutidning p/k yuborilgandan keyin 3.0 mg dozada klirensi erkaklarnikidan 24% kamroq. Preparatning ta'siriga javob reaktsiyasi ma'lumotlariga asoslanib, jinsga qarab doza tuzatish talab etilmaydi.
Etnik kelib chiqish. Semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar ishtirokidagi tadqiqotlar ma'lumotlarini o'z ichiga olgan populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, etnik kelib chiqish liraglutidning 3.0 mg dozada p/k yuborilganda farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Tana massasi. Liraglutidning ekspozitsiyasi boshlang'ich tana massasi oshishi bilan kamayadi. Liraglutidning 3.0 mg dozasi har kuni qo'llanilishi klinik tadqiqotlarda preparatning tizimli ekspozitsiyasiga javob reaktsiyasini baholashga ko'ra, 60-234 kg tana massasi diapazonida adekvat ekspozitsiyani ta'minlaydi. 234 kg dan ortiq tana massasi bo'lgan bemorlarda liraglutidning ekspozitsiyasi o'rganilmagan.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar. Liraglutidning farmakokinetikasi jigar funksiyasining turli darajadagi buzilishi bo'lgan bemorlarda bir martalik doza (0.75 mg) tadqiqotida baholandi. Jigar yetishmovchiligining yengil va o'rtacha darajasiga ega bemorlarda liraglutidning ekspozitsiyasi 13-23% ga kamaydi va jigar yetishmovchiligining og'ir darajasiga ega bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha >9 ball) liraglutidning ekspozitsiyasi sezilarli darajada kamaydi (44% ga) sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda.
Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar. Bir martalik doza (0.75 mg) tadqiqotida liraglutidning ekspozitsiyasi buyrak funksiyasi normal bo'lgan shaxslar bilan solishtirganda buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda kamroq edi. Liraglutidning ekspozitsiyasi yengil (KK 50-80 ml/min), o'rtacha (KK 30-50 ml/min), og'ir darajadagi (KK <30 ml/min) buyrak yetishmovchiligi va gemodializga muhtoj terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda mos ravishda 33%, 14%, 27% va 26% ga kamroq edi.
Bolalar va o'smirlar. Liraglutidning 3.0 mg farmakokinetik xususiyatlari 12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan semizlikka ega o'smirlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda baholandi (134 bemor, tana massasi 62-178 kg). 12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan o'smirlar orasida liraglutidning ekspozitsiyasi semizlikka ega kattalar bemorlarda kuzatilgan bilan solishtiriladigan edi.
Farmakokinetik xususiyatlar, shuningdek, 7 yoshdan 11 yoshgacha bo'lgan semizlikka ega bolalar ishtirokidagi klinik farmakologik tadqiqotda baholandi (13 bemor, tana massasi 54-87 kg). 7 yoshdan 11 yoshgacha bo'lgan bolalarda liraglutidning 3.0 mg ekspozitsiyasi tana massasi bo'yicha tuzatishdan keyin semizlikka ega kattalar bemorlarda kuzatilgan bilan solishtiriladigan edi.
Liraglutidning p/k yuborilgandan keyin sekin so'rilishi sodir bo'ladi, Cmax ga erishish vaqti - yuborilgandan keyin taxminan 11 soat. Semizlikka ega bemorlarda (TMI 30-40 kg/m2) liraglutidning 3.0 mg dozasi yuborilgandan keyin liraglutidning o'rtacha muvozanat konsentratsiyasi (AUCt/24) taxminan 31 nmol/l ga yetadi. 0.6 mg dan 3.0 mg gacha bo'lgan doza diapazonida liraglutidning ekspozitsiyasi dozaga proportsional ravishda oshadi. Liraglutidning p/k yuborilgandan keyin mutlaq biokiraolishligi taxminan 55% ni tashkil etadi.
Taqsimlanish
Liraglutidning 3.0 mg dozasi p/k yuborilgandan keyin o'rtacha ko'rinadigan Vd 20-25 l ni tashkil etadi (tana massasi taxminan 100 kg bo'lgan shaxslarda). Liraglutid qondagi plazma oqsillari bilan katta darajada bog'lanadi (>98%).
Metabolizm
Sog'lom ko'ngillilarga [3H]-liraglutidning bir martalik dozasini yuborilgandan keyin 24 soat davomida plazmadagi asosiy komponent o'zgarmagan liraglutid bo'lib qoldi. Plazmadagi umumiy radioaktivlik darajasidan ≤9% va ≤5% ni tashkil etuvchi 2 ta metabolit aniqlandi.
Chiqarilish
Liraglutid endogen ravishda katta oqsillar kabi metabolizatsiyalanadi, asosiy chiqarilish yo'li sifatida hech qanday maxsus organ ishtirok etmasdan. [3H]-liraglutid dozasini yuborilgandan keyin o'zgarmagan liraglutid siydik yoki najasda aniqlanmadi. Liraglutid metabolitlari shaklida yuborilgan radioaktivlikning faqat kichik qismi buyraklar yoki ichak orqali chiqarildi (mos ravishda 6% va 5%). Radioaktiv moddalar buyraklar yoki ichak orqali asosan dastlabki 6-8 kun davomida chiqariladi va 3 ta metabolitni tashkil etadi.
3.0 mg liraglutid p/k yuborilgandan keyin o'rtacha klirens taxminan 0.9-1.4 l/soatni tashkil etadi, T1/2 taxminan 13 soatni tashkil etadi.
Maxsus bemorlar guruhlarida farmakokinetika
Keksalar. Yoshga qarab doza tuzatish talab etilmaydi. Semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan 18-82 yoshdagi bemorlarda populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, 3.0 mg dozada p/k yuborilganda liraglutidning farmakokinetikasiga yoshning klinik ahamiyatli ta'siri kuzatilmadi.
Jins. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga asoslanib, ayollarda tana massasi bo'yicha tuzatilgan liraglutidning p/k yuborilgandan keyin 3.0 mg dozada klirensi erkaklarnikidan 24% kamroq. Preparatning ta'siriga javob reaktsiyasi ma'lumotlariga asoslanib, jinsga qarab doza tuzatish talab etilmaydi.
Etnik kelib chiqish. Semizlik va ortiqcha tana massasi bo'lgan bemorlar ishtirokidagi tadqiqotlar ma'lumotlarini o'z ichiga olgan populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, etnik kelib chiqish liraglutidning 3.0 mg dozada p/k yuborilganda farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.
Tana massasi. Liraglutidning ekspozitsiyasi boshlang'ich tana massasi oshishi bilan kamayadi. Liraglutidning 3.0 mg dozasi har kuni qo'llanilishi klinik tadqiqotlarda preparatning tizimli ekspozitsiyasiga javob reaktsiyasini baholashga ko'ra, 60-234 kg tana massasi diapazonida adekvat ekspozitsiyani ta'minlaydi. 234 kg dan ortiq tana massasi bo'lgan bemorlarda liraglutidning ekspozitsiyasi o'rganilmagan.
Jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar. Liraglutidning farmakokinetikasi jigar funksiyasining turli darajadagi buzilishi bo'lgan bemorlarda bir martalik doza (0.75 mg) tadqiqotida baholandi. Jigar yetishmovchiligining yengil va o'rtacha darajasiga ega bemorlarda liraglutidning ekspozitsiyasi 13-23% ga kamaydi va jigar yetishmovchiligining og'ir darajasiga ega bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha >9 ball) liraglutidning ekspozitsiyasi sezilarli darajada kamaydi (44% ga) sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda.
Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar. Bir martalik doza (0.75 mg) tadqiqotida liraglutidning ekspozitsiyasi buyrak funksiyasi normal bo'lgan shaxslar bilan solishtirganda buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda kamroq edi. Liraglutidning ekspozitsiyasi yengil (KK 50-80 ml/min), o'rtacha (KK 30-50 ml/min), og'ir darajadagi (KK <30 ml/min) buyrak yetishmovchiligi va gemodializga muhtoj terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda mos ravishda 33%, 14%, 27% va 26% ga kamroq edi.
Bolalar va o'smirlar. Liraglutidning 3.0 mg farmakokinetik xususiyatlari 12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan semizlikka ega o'smirlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda baholandi (134 bemor, tana massasi 62-178 kg). 12 yoshdan 18 yoshgacha bo'lgan o'smirlar orasida liraglutidning ekspozitsiyasi semizlikka ega kattalar bemorlarda kuzatilgan bilan solishtiriladigan edi.
Farmakokinetik xususiyatlar, shuningdek, 7 yoshdan 11 yoshgacha bo'lgan semizlikka ega bolalar ishtirokidagi klinik farmakologik tadqiqotda baholandi (13 bemor, tana massasi 54-87 kg). 7 yoshdan 11 yoshgacha bo'lgan bolalarda liraglutidning 3.0 mg ekspozitsiyasi tana massasi bo'yicha tuzatishdan keyin semizlikka ega kattalar bemorlarda kuzatilgan bilan solishtiriladigan edi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Qo'llash usuli
Saxenda preparati faqat teri ostiga yuborish uchun mo'ljallangan. Uni tomir ichiga yoki mushak ichiga yuborish mumkin emas.
Saxenda preparati kuniga bir marta, ovqatlanishdan qat'i nazar, istalgan vaqtda yuboriladi. Uni qorin, son yoki yelka sohasiga yuborish kerak. Inyeksiya joyi va vaqti doza tuzatishsiz o'zgartirilishi mumkin. Shunga qaramay, inyeksiyalarni eng qulay vaqt tanlanganidan keyin kunning bir xil vaqtida qilish tavsiya etiladi.
Dozalar
Boshlang'ich doza kuniga 0,6 mg ni tashkil etadi. Doza oshqozon-ichak muvofiqligini yaxshilash uchun kamida bir haftalik intervallar bilan 0,6 mg ga oshiriladi (1-jadvalga qarang). Agar doza oshirilganda yangi doza bemor tomonidan ketma-ket 2 hafta davomida yomon muvofiqlansa, terapiyani to'xtatish masalasi ko'rib chiqilishi kerak. Kunlik dozasi 3 mg dan ko'proq bo'lgan preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi.
Agar 3 mg kunlik dozada 12 haftalik qo'llashdan keyin tana massasi boshlang'ich qiymatidan 5% dan kamroq kamaygan bo'lsa, Saxenda preparati bilan terapiyani to'xtatish kerak. Terapiyani davom ettirish zarurati har yili qayta ko'rib chiqilishi kerak.
O'tkazib yuborilgan doza
Agar odatdagi doza yuborish vaqtidan keyin 12 soatdan kam vaqt o'tgan bo'lsa, bemor doza imkon qadar tezroq yuborishi kerak. Agar keyingi doza yuborish odatdagi vaqtigacha 12 soatdan kam vaqt qolgan bo'lsa, bemor o'tkazib yuborilgan dozani yubormasligi kerak va preparatni keyingi rejalashtirilgan dozadan boshlab qayta yuborishi kerak. O'tkazib yuborilgan dozani qoplash uchun qo'shimcha yoki oshirilgan doza yuborish kerak emas.
2-toifa diabetga ega bemorlar
Saxenda preparatini boshqa GPP-1 retseptorlari agonistlari bilan birgalikda qo'llash kerak emas.
Saxenda preparati bilan terapiya boshlanishida insulin sekretsiyasini rag'batlantiruvchi preparatlarning (masalan, sulfonilmochevina preparatlari) dozasini kamaytirish tavsiya etiladi, bu gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun.
Maxsus bemorlar guruhlari
Keksalar (≥ 65 yosh)
Yoshga qarab doza tuzatish talab etilmaydi. 75 yoshdan katta bemorlarda preparatni qo'llash tajribasi cheklangan, bunday bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Yengil yoki o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi ≥ 30 ml/min) doza tuzatish talab etilmaydi. Saxenda preparatini og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi < 30 ml/min) qo'llash tajribasi cheklangan. Saxenda preparatini bunday bemorlarda, jumladan terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas.
Jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlar
Yengil yoki o'rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab etilmaydi. Yengil yoki o'rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Saxenda preparatini og'ir darajadagi jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas.
Saxenda preparati faqat teri ostiga yuborish uchun mo'ljallangan. Uni tomir ichiga yoki mushak ichiga yuborish mumkin emas.
Saxenda preparati kuniga bir marta, ovqatlanishdan qat'i nazar, istalgan vaqtda yuboriladi. Uni qorin, son yoki yelka sohasiga yuborish kerak. Inyeksiya joyi va vaqti doza tuzatishsiz o'zgartirilishi mumkin. Shunga qaramay, inyeksiyalarni eng qulay vaqt tanlanganidan keyin kunning bir xil vaqtida qilish tavsiya etiladi.
Dozalar
Boshlang'ich doza kuniga 0,6 mg ni tashkil etadi. Doza oshqozon-ichak muvofiqligini yaxshilash uchun kamida bir haftalik intervallar bilan 0,6 mg ga oshiriladi (1-jadvalga qarang). Agar doza oshirilganda yangi doza bemor tomonidan ketma-ket 2 hafta davomida yomon muvofiqlansa, terapiyani to'xtatish masalasi ko'rib chiqilishi kerak. Kunlik dozasi 3 mg dan ko'proq bo'lgan preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi.
Agar 3 mg kunlik dozada 12 haftalik qo'llashdan keyin tana massasi boshlang'ich qiymatidan 5% dan kamroq kamaygan bo'lsa, Saxenda preparati bilan terapiyani to'xtatish kerak. Terapiyani davom ettirish zarurati har yili qayta ko'rib chiqilishi kerak.
O'tkazib yuborilgan doza
Agar odatdagi doza yuborish vaqtidan keyin 12 soatdan kam vaqt o'tgan bo'lsa, bemor doza imkon qadar tezroq yuborishi kerak. Agar keyingi doza yuborish odatdagi vaqtigacha 12 soatdan kam vaqt qolgan bo'lsa, bemor o'tkazib yuborilgan dozani yubormasligi kerak va preparatni keyingi rejalashtirilgan dozadan boshlab qayta yuborishi kerak. O'tkazib yuborilgan dozani qoplash uchun qo'shimcha yoki oshirilgan doza yuborish kerak emas.
2-toifa diabetga ega bemorlar
Saxenda preparatini boshqa GPP-1 retseptorlari agonistlari bilan birgalikda qo'llash kerak emas.
Saxenda preparati bilan terapiya boshlanishida insulin sekretsiyasini rag'batlantiruvchi preparatlarning (masalan, sulfonilmochevina preparatlari) dozasini kamaytirish tavsiya etiladi, bu gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun.
Maxsus bemorlar guruhlari
Keksalar (≥ 65 yosh)
Yoshga qarab doza tuzatish talab etilmaydi. 75 yoshdan katta bemorlarda preparatni qo'llash tajribasi cheklangan, bunday bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar
Yengil yoki o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi ≥ 30 ml/min) doza tuzatish talab etilmaydi. Saxenda preparatini og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi < 30 ml/min) qo'llash tajribasi cheklangan. Saxenda preparatini bunday bemorlarda, jumladan terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas.
Jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlar
Yengil yoki o'rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish talab etilmaydi. Yengil yoki o'rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Saxenda preparatini og'ir darajadagi jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas.
Bolalar uchun:
Saxenda preparatini 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun qo'llash mumkin emas, chunki xavfsizlik va samaradorlik bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas.
Ko'rsatmalar
Kattalar
Saxenda preparati kattalar bemorlarda tana massasini tuzatish maqsadida past kaloriyali dieta va jismoniy faollikni kuchaytirish uchun qo'shimcha sifatida qo'llanadi, TMI:
- ≥30 kg/m2 (semizlik) yoki
- ≥27 kg/m2 dan
Saxenda preparati kattalar bemorlarda tana massasini tuzatish maqsadida past kaloriyali dieta va jismoniy faollikni kuchaytirish uchun qo'shimcha sifatida qo'llanadi, TMI:
- ≥30 kg/m2 (semizlik) yoki
- ≥27 kg/m2 dan
Qarshi ko'rsatmalar
- liraglutid yoki preparatning har qanday yordamchi komponentlariga yuqori sezuvchanlik;
- medullyar qalqonsimon bez saratoni anamnezida, jumladan oilaviy anamnezda;
- ko'p endokrin neoplaziya II turi;
- og'ir depressiya, suiqasd fikrlari yoki xatti-harakatlari, jumladan anamnezda.
Quyidagi bemorlar guruhlari va holatlar/kasalliklar uchun samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha ma'lumotlar mavjud emasligi sababli qo'llash mumkin emas:
- og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi
- medullyar qalqonsimon bez saratoni anamnezida, jumladan oilaviy anamnezda;
- ko'p endokrin neoplaziya II turi;
- og'ir depressiya, suiqasd fikrlari yoki xatti-harakatlari, jumladan anamnezda.
Quyidagi bemorlar guruhlari va holatlar/kasalliklar uchun samaradorlik va xavfsizlik bo'yicha ma'lumotlar mavjud emasligi sababli qo'llash mumkin emas:
- og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi
Maxsus ko'rsatmalar
Diabetga ega bemorlarda Saxenda preparatini insulinni almashtiruvchi sifatida qo'llash mumkin emas.
Diabetik ketoatsidoz insulinni qabul qilayotgan bemorlarda insulinni tez to'xtatish yoki dozasini kamaytirishdan keyin kuzatilgan.
Pankreatit
GPP-1 retseptorlari agonistlarini qo'llash o'tkir pankreatit rivojlanishi bilan bog'liq. Bemorlar o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari haqida xabardor qilinishi kerak.
Pankreatit rivojlanishiga shubha qilingan taqdirda Saxenda preparatini qo'llashni to'xtatish kerak; o'tkir pankreatit tasdiqlangan taqdirda Saxenda preparati bilan terapiyani qayta boshlash kerak emas.
Xolelitiaz va xolecistit
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda xolelitiaz va xolecistit rivojlanishining yuqori chastotasi platsebo qabul qilgan bemorlar bilan solishtirganda kuzatildi. Bu Saxenda preparatini qo'llashda tana massasining sezilarli darajada kamayishi xolelitiaz rivojlanish xavfini oshirishi va shuning uchun xolecistitni keltirib chiqarishi mumkinligi bilan qisman tushuntirilishi mumkin. Xolelitiaz va xolecistit kasalxonaga yotqizilish va xolecistektomiyaga olib kelishi mumkin. Bemorlar xolelitiaz va xolecistitning xarakterli simptomlari haqida xabardor qilinishi kerak.
Qalqonsimon bez kasalliklari
2-toifa diabetga ega bemorlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda qalqonsimon bez tomonidan nojo'ya reaktsiyalar, jumladan qon zardobida kalsitonin konsentratsiyasining oshishi, bo'yin va qalqonsimon bezning yangi o'smalari, ayniqsa qalqonsimon bez kasalliklariga ega bemorlarda kuzatildi. Qalqonsimon bez kasalliklariga ega bemorlarda Saxenda preparatini ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Liraglutidni qabul qilgan bemorlarda postmarketing davrida medullyar qalqonsimon bez saratoni holatlari kuzatildi. Liraglutidni qo'llash bilan medullyar qalqonsimon bez saratoni rivojlanishi o'rtasidagi sabab-oqibat bog'liqligini aniqlash yoki chiqarib tashlash uchun mavjud ma'lumotlar yetarli emas. Saxenda preparatini anamnezida, jumladan oilaviy anamnezda medullyar qalqonsimon bez saratoni va ko'p endokrin neoplaziya 2 turi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas. Bemorni medullyar qalqonsimon bez saratoni xavfi va qalqonsimon bez o'smasi simptomlari (bo'yin sohasidagi qattiqliklar, disfagiya, nafas qisilishi, o'tmas ovoz) haqida xabardor qilish kerak.
Qon zardobida kalsitonin konsentratsiyasining joriy nazorati yoki qalqonsimon bezning UZI Saxenda preparatini qo'llayotgan bemorlarda medullyar qalqonsimon bez saratonini erta aniqlash uchun muhim ahamiyatga ega emas. Qon zardobida kalsitonin konsentratsiyasining sezilarli oshishi medullyar qalqonsimon bez saratoni mavjudligini ko'rsatishi mumkin, medullyar qalqonsimon bez saratoni bo'lgan bemorlar odatda kalsitonin konsentratsiyasiga ega bo'ladi 50 ng/l dan ortiq. Qon zardobida kalsitonin konsentratsiyasining oshishi aniqlangan taqdirda bemorni qo'shimcha tekshirish kerak. Qalqonsimon bez tugunlari aniqlangan bemorlar, tibbiy ko'rik yoki qalqonsimon bezning UZI paytida aniqlangan bo'lsa, qo'shimcha tekshirilishi kerak.
Yurak urish tezligi
Klinik tadqiqotlarda YUT ning oshishi kuzatildi. YUT ni odatdagi klinik amaliyotga mos keladigan intervallar bilan nazorat qilish kerak. Bemorlarni taxikardiya simptomlari (yurak urishi yoki dam olish holatida tez yurak urishi hissi) haqida xabardor qilish kerak. Dam olish holatida klinik ahamiyatli doimiy taxikardiyaga ega bemorlarda Saxenda preparati bilan terapiyani to'xtatish kerak.
Dehidratsiya
Dehidratsiya belgilari va simptomlari, jumladan buyrak funksiyasining buzilishi va o'tkir buyrak yetishmovchiligi, GPP-1 retseptorlari agonistlarini qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan. Saxenda preparatini qabul qilayotgan bemorlar oshqozon-ichak tizimi tomonidan nojo'ya ta'sirlar bilan bog'liq dehidratsiya xavfi va gipovolemiya profilaktikasi zarurati haqida xabardor qilinishi kerak.
2-toifa diabetga ega, ortiqcha tana massasi yoki semizlikka ega bemorlarda gipoglikemiya
Gipoglikemiya rivojlanish xavfi Saxenda preparatini sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qabul qilayotgan 2-toifa diabetga ega bemorlarda yuqori bo'lishi mumkin. Ushbu xavf sulfonilmochevina hosilasining dozasini kamaytirish orqali kamaytirilishi mumkin. Saxenda preparatini qabul qilayotgan bemorlarda insulin qabul qilayotgan bemorlarda terapiyaga qo'shilishi baholanmagan.
Suiqasd fikrlari va xatti-harakatlari
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 3384 bemordan 6 (0.2%) suiqasd fikrlari haqida xabar bergan, ulardan biri suiqasd qilishga uringan. Platsebo qabul qilgan 1941 bemorda bu kuzatilmagan. Bemorlarni depressiya, suiqasd fikrlari yoki xatti-harakatlari va/yoki kayfiyat yoki xatti-harakatlarning har qanday kutilmagan o'zgarishlarini kuzatish kerak. Suiqasd fikrlari yoki xatti-harakatlariga ega bemorlarda Saxenda preparatini qo'llashni to'xtatish kerak.
Anamnezida suiqasd urinishlari yoki faol suiqasd fikrlari bo'lgan bemorlarda Saxenda preparatini qo'llash mumkin emas.
Ko'krak bezi saratoni (KBS)
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 2379 ayoldan 14 (0.6%) da tasdiqlangan KBS haqida xabar berilgan, platsebo qabul qilgan 1300 ayoldan 3 (0.2%) da, jumladan invaziv saraton (Saxenda preparatini qabul qilgan ayollarda 11 ta holat va platsebo qabul qilgan ayollarda 3 ta holat) va in situ ichki kanal karsinomasida (Saxenda preparatini qabul qilgan ayollarda 3 ta holat va platsebo qabul qilgan ayolda 1 ta holat). Saratonning ko'p holatlari estrogen va progesteron bog'liq edi. Ushbu holatlar Saxenda preparatini qo'llash bilan bog'liqmi yoki yo'qmi aniqlash mumkin emas, chunki ularning soni juda kam. Bundan tashqari, Saxenda preparati ko'krak bezining mavjud yangi o'smalariga ta'sir ko'rsatadimi yoki yo'qmi aniqlash uchun yetarli ma'lumotlar mavjud emas.
Qalqonsimon bezning papillyar saratoni
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 3291 bemordan 7 (0.2%) da qalqonsimon bezning papillyar karsinomasida tasdiqlangan holatlar haqida xabar berilgan, platsebo qabul qilgan bemorlar guruhida esa bunday holatlar kuzatilmagan (1843 bemor). Barcha holatlardan 4 ta karsinoma eng katta diametri 1 sm dan kam bo'lgan va 4 ta tibbiy ko'rsatmalar bo'yicha o'tkazilgan tireoidektomiyadan keyin gistologiya natijalari bo'yicha aniqlangan.
Yo'g'on va to'g'ri ichakning yangi o'smalari
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 3291 bemordan 17 (0.5%) da yo'g'on va to'g'ri ichakning tasdiqlangan yaxshi xulqli yangi o'smalari (asosan yo'g'on ichak adenomalari) haqida xabar berilgan, platsebo qabul qilgan 1843 bemordan 4 (0.2%) da. Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda yo'g'on va to'g'ri ichakning tasdiqlangan malign karsinomasining ikki holati (0.1%) va platsebo qabul qilgan bemorlarda esa bunday holatlar kuzatilmagan.
Yurak o'tkazuvchanligi buzilishlari
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 3384 bemordan 11 (0.3%) da yurak o'tkazuvchanligi buzilishlari, masalan, I darajali AV-blokada, Giss to'plamining o'ng tarmog'i blokadasi yoki Giss to'plamining chap tarmog'i blokadasi rivojlanishi haqida xabar berilgan. Platsebo qabul qilgan 1941 bemorda yurak o'tkazuvchanligi buzilishlari rivojlanishi haqida xabar berilmagan.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Farmakologik xavfsizlik, takroriy dozalarning toksikligi va genotoksiklik tadqiqotlariga asoslangan doklinik ma'lumotlar inson uchun hech qanday xavfni aniqlamadi.
Ikki yillik kalamushlar va sichqonlarda o'tkazilgan kanserogenlik tadqiqotlarida qalqonsimon bezning S-hujayra o'smalari aniqlangan, lekin o'limga olib kelmagan. Kalamushlarda o'tkazilgan tadqiqotlar natijalari kalamushlarning g'ayritabiiy genotoksik bo'lmagan GPP-1 retseptori orqali vositachilik qiluvchi maxsus mexanizmga nisbatan sezgirligi bilan bog'liq. Davolash bilan bog'liq boshqa yangi o'smalar paydo bo'lishi kuzatilmagan.
Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda preparatning bepushtlikka to'g'ridan-to'g'ri salbiy ta'siri aniqlanmadi, ammo preparatning eng yuqori dozalari qo'llanganda erta embrional o'limning biroz oshishi kuzatildi.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Saxenda preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki ozgina ta'sir qiladi. Saxenda preparatini qo'llashda, ayniqsa 2-toifa diabetga ega bemorlarda sulfonilmochevina preparatlari bilan birgalikda qo'llanganda, gipoglikemiya rivojlanishi xavfi tufayli transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishda ehtiyotkorlik talab etiladi.
Diabetik ketoatsidoz insulinni qabul qilayotgan bemorlarda insulinni tez to'xtatish yoki dozasini kamaytirishdan keyin kuzatilgan.
Pankreatit
GPP-1 retseptorlari agonistlarini qo'llash o'tkir pankreatit rivojlanishi bilan bog'liq. Bemorlar o'tkir pankreatitning xarakterli simptomlari haqida xabardor qilinishi kerak.
Pankreatit rivojlanishiga shubha qilingan taqdirda Saxenda preparatini qo'llashni to'xtatish kerak; o'tkir pankreatit tasdiqlangan taqdirda Saxenda preparati bilan terapiyani qayta boshlash kerak emas.
Xolelitiaz va xolecistit
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda xolelitiaz va xolecistit rivojlanishining yuqori chastotasi platsebo qabul qilgan bemorlar bilan solishtirganda kuzatildi. Bu Saxenda preparatini qo'llashda tana massasining sezilarli darajada kamayishi xolelitiaz rivojlanish xavfini oshirishi va shuning uchun xolecistitni keltirib chiqarishi mumkinligi bilan qisman tushuntirilishi mumkin. Xolelitiaz va xolecistit kasalxonaga yotqizilish va xolecistektomiyaga olib kelishi mumkin. Bemorlar xolelitiaz va xolecistitning xarakterli simptomlari haqida xabardor qilinishi kerak.
Qalqonsimon bez kasalliklari
2-toifa diabetga ega bemorlar ishtirokidagi klinik tadqiqotlarda qalqonsimon bez tomonidan nojo'ya reaktsiyalar, jumladan qon zardobida kalsitonin konsentratsiyasining oshishi, bo'yin va qalqonsimon bezning yangi o'smalari, ayniqsa qalqonsimon bez kasalliklariga ega bemorlarda kuzatildi. Qalqonsimon bez kasalliklariga ega bemorlarda Saxenda preparatini ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.
Liraglutidni qabul qilgan bemorlarda postmarketing davrida medullyar qalqonsimon bez saratoni holatlari kuzatildi. Liraglutidni qo'llash bilan medullyar qalqonsimon bez saratoni rivojlanishi o'rtasidagi sabab-oqibat bog'liqligini aniqlash yoki chiqarib tashlash uchun mavjud ma'lumotlar yetarli emas. Saxenda preparatini anamnezida, jumladan oilaviy anamnezda medullyar qalqonsimon bez saratoni va ko'p endokrin neoplaziya 2 turi bo'lgan bemorlarda qo'llash mumkin emas. Bemorni medullyar qalqonsimon bez saratoni xavfi va qalqonsimon bez o'smasi simptomlari (bo'yin sohasidagi qattiqliklar, disfagiya, nafas qisilishi, o'tmas ovoz) haqida xabardor qilish kerak.
Qon zardobida kalsitonin konsentratsiyasining joriy nazorati yoki qalqonsimon bezning UZI Saxenda preparatini qo'llayotgan bemorlarda medullyar qalqonsimon bez saratonini erta aniqlash uchun muhim ahamiyatga ega emas. Qon zardobida kalsitonin konsentratsiyasining sezilarli oshishi medullyar qalqonsimon bez saratoni mavjudligini ko'rsatishi mumkin, medullyar qalqonsimon bez saratoni bo'lgan bemorlar odatda kalsitonin konsentratsiyasiga ega bo'ladi 50 ng/l dan ortiq. Qon zardobida kalsitonin konsentratsiyasining oshishi aniqlangan taqdirda bemorni qo'shimcha tekshirish kerak. Qalqonsimon bez tugunlari aniqlangan bemorlar, tibbiy ko'rik yoki qalqonsimon bezning UZI paytida aniqlangan bo'lsa, qo'shimcha tekshirilishi kerak.
Yurak urish tezligi
Klinik tadqiqotlarda YUT ning oshishi kuzatildi. YUT ni odatdagi klinik amaliyotga mos keladigan intervallar bilan nazorat qilish kerak. Bemorlarni taxikardiya simptomlari (yurak urishi yoki dam olish holatida tez yurak urishi hissi) haqida xabardor qilish kerak. Dam olish holatida klinik ahamiyatli doimiy taxikardiyaga ega bemorlarda Saxenda preparati bilan terapiyani to'xtatish kerak.
Dehidratsiya
Dehidratsiya belgilari va simptomlari, jumladan buyrak funksiyasining buzilishi va o'tkir buyrak yetishmovchiligi, GPP-1 retseptorlari agonistlarini qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan. Saxenda preparatini qabul qilayotgan bemorlar oshqozon-ichak tizimi tomonidan nojo'ya ta'sirlar bilan bog'liq dehidratsiya xavfi va gipovolemiya profilaktikasi zarurati haqida xabardor qilinishi kerak.
2-toifa diabetga ega, ortiqcha tana massasi yoki semizlikka ega bemorlarda gipoglikemiya
Gipoglikemiya rivojlanish xavfi Saxenda preparatini sulfonilmochevina hosilalari bilan birgalikda qabul qilayotgan 2-toifa diabetga ega bemorlarda yuqori bo'lishi mumkin. Ushbu xavf sulfonilmochevina hosilasining dozasini kamaytirish orqali kamaytirilishi mumkin. Saxenda preparatini qabul qilayotgan bemorlarda insulin qabul qilayotgan bemorlarda terapiyaga qo'shilishi baholanmagan.
Suiqasd fikrlari va xatti-harakatlari
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 3384 bemordan 6 (0.2%) suiqasd fikrlari haqida xabar bergan, ulardan biri suiqasd qilishga uringan. Platsebo qabul qilgan 1941 bemorda bu kuzatilmagan. Bemorlarni depressiya, suiqasd fikrlari yoki xatti-harakatlari va/yoki kayfiyat yoki xatti-harakatlarning har qanday kutilmagan o'zgarishlarini kuzatish kerak. Suiqasd fikrlari yoki xatti-harakatlariga ega bemorlarda Saxenda preparatini qo'llashni to'xtatish kerak.
Anamnezida suiqasd urinishlari yoki faol suiqasd fikrlari bo'lgan bemorlarda Saxenda preparatini qo'llash mumkin emas.
Ko'krak bezi saratoni (KBS)
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 2379 ayoldan 14 (0.6%) da tasdiqlangan KBS haqida xabar berilgan, platsebo qabul qilgan 1300 ayoldan 3 (0.2%) da, jumladan invaziv saraton (Saxenda preparatini qabul qilgan ayollarda 11 ta holat va platsebo qabul qilgan ayollarda 3 ta holat) va in situ ichki kanal karsinomasida (Saxenda preparatini qabul qilgan ayollarda 3 ta holat va platsebo qabul qilgan ayolda 1 ta holat). Saratonning ko'p holatlari estrogen va progesteron bog'liq edi. Ushbu holatlar Saxenda preparatini qo'llash bilan bog'liqmi yoki yo'qmi aniqlash mumkin emas, chunki ularning soni juda kam. Bundan tashqari, Saxenda preparati ko'krak bezining mavjud yangi o'smalariga ta'sir ko'rsatadimi yoki yo'qmi aniqlash uchun yetarli ma'lumotlar mavjud emas.
Qalqonsimon bezning papillyar saratoni
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 3291 bemordan 7 (0.2%) da qalqonsimon bezning papillyar karsinomasida tasdiqlangan holatlar haqida xabar berilgan, platsebo qabul qilgan bemorlar guruhida esa bunday holatlar kuzatilmagan (1843 bemor). Barcha holatlardan 4 ta karsinoma eng katta diametri 1 sm dan kam bo'lgan va 4 ta tibbiy ko'rsatmalar bo'yicha o'tkazilgan tireoidektomiyadan keyin gistologiya natijalari bo'yicha aniqlangan.
Yo'g'on va to'g'ri ichakning yangi o'smalari
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 3291 bemordan 17 (0.5%) da yo'g'on va to'g'ri ichakning tasdiqlangan yaxshi xulqli yangi o'smalari (asosan yo'g'on ichak adenomalari) haqida xabar berilgan, platsebo qabul qilgan 1843 bemordan 4 (0.2%) da. Saxenda preparatini qabul qilgan bemorlarda yo'g'on va to'g'ri ichakning tasdiqlangan malign karsinomasining ikki holati (0.1%) va platsebo qabul qilgan bemorlarda esa bunday holatlar kuzatilmagan.
Yurak o'tkazuvchanligi buzilishlari
Klinik tadqiqotlarda Saxenda preparatini qabul qilgan 3384 bemordan 11 (0.3%) da yurak o'tkazuvchanligi buzilishlari, masalan, I darajali AV-blokada, Giss to'plamining o'ng tarmog'i blokadasi yoki Giss to'plamining chap tarmog'i blokadasi rivojlanishi haqida xabar berilgan. Platsebo qabul qilgan 1941 bemorda yurak o'tkazuvchanligi buzilishlari rivojlanishi haqida xabar berilmagan.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Farmakologik xavfsizlik, takroriy dozalarning toksikligi va genotoksiklik tadqiqotlariga asoslangan doklinik ma'lumotlar inson uchun hech qanday xavfni aniqlamadi.
Ikki yillik kalamushlar va sichqonlarda o'tkazilgan kanserogenlik tadqiqotlarida qalqonsimon bezning S-hujayra o'smalari aniqlangan, lekin o'limga olib kelmagan. Kalamushlarda o'tkazilgan tadqiqotlar natijalari kalamushlarning g'ayritabiiy genotoksik bo'lmagan GPP-1 retseptori orqali vositachilik qiluvchi maxsus mexanizmga nisbatan sezgirligi bilan bog'liq. Davolash bilan bog'liq boshqa yangi o'smalar paydo bo'lishi kuzatilmagan.
Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda preparatning bepushtlikka to'g'ridan-to'g'ri salbiy ta'siri aniqlanmadi, ammo preparatning eng yuqori dozalari qo'llanganda erta embrional o'limning biroz oshishi kuzatildi.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Saxenda preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki ozgina ta'sir qiladi. Saxenda preparatini qo'llashda, ayniqsa 2-toifa diabetga ega bemorlarda sulfonilmochevina preparatlari bilan birgalikda qo'llanganda, gipoglikemiya rivojlanishi xavfi tufayli transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishda ehtiyotkorlik talab etiladi.
Nojo'ya ta'sirlar
Saxenda® preparatining xavfsizligi 5 ta ikki tomonlama ko'r platsebo-nazoratli tadqiqotlarda baholandi, unda ortiqcha tana massasi yoki semizlikka ega va ortiqcha tana massasi bilan bog'liq kamida bitta kasallikka ega bo'lgan 5813 bemor ishtirok etdi. Umuman olganda, Saxenda preparati bilan terapiya davomida oshqozon-ichak tizimi tomonidan eng ko'p kuzatilgan nojo'ya ta'sirlar bo'ldi.
Quyida kattalar bemorlar uchun 2 va 3-faza uzoq muddatli nazoratli tadqiqotlarda qayd etilgan nojo'ya reaktsiyalar ro'yxati keltirilgan. Nojo'ya reaktsiyalar MedDRA organ tizimlari va chastotasi bo'yicha guruhlarga bo'lingan. Chastota quyidagicha aniqlangan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan
Quyida kattalar bemorlar uchun 2 va 3-faza uzoq muddatli nazoratli tadqiqotlarda qayd etilgan nojo'ya reaktsiyalar ro'yxati keltirilgan. Nojo'ya reaktsiyalar MedDRA organ tizimlari va chastotasi bo'yicha guruhlarga bo'lingan. Chastota quyidagicha aniqlangan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan
Dozaning oshib ketishi
Liraglutidning klinik tadqiqotlari va postregistratsion qo'llanilishi ma'lumotlariga ko'ra, tana massasini tuzatish uchun tavsiya etilgan dozadan 24 marta ko'p bo'lgan 72 mg dozada preparatning dozasi oshirib yuborilgan holatlar qayd etilgan.
Simptomlar: bemorlar kuchli ko'ngil aynishi, kuchli qusish va og'ir gipoglikemiya haqida xabar berishgan.
Davolash: klinik belgilar va simptomlarga muvofiq tegishli qo'llab-quvvatlovchi terapiyani boshlash kerak. Bemorni dehidratsiya klinik belgilariga nisbatan kuzatish va qondagi glyukoza konsentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Simptomlar: bemorlar kuchli ko'ngil aynishi, kuchli qusish va og'ir gipoglikemiya haqida xabar berishgan.
Davolash: klinik belgilar va simptomlarga muvofiq tegishli qo'llab-quvvatlovchi terapiyani boshlash kerak. Bemorni dehidratsiya klinik belgilariga nisbatan kuzatish va qondagi glyukoza konsentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Dorilarning o'zaro ta'siri
In vitro dori vositalari o'zaro ta'sirini baholash
Liraglutid sitoxrom P450 (CYP) tizimida metabolizm bilan bog'liq dori vositalarining farmakokinetik o'zaro ta'siriga juda past qobiliyat ko'rsatdi, shuningdek, plazma oqsillari bilan bog'lanish.
In vivo dori vositalari o'zaro ta'sirini baholash
Liraglutidni qo'llashda oshqozon bo'shatilishining biroz kechikishi bir vaqtda qabul qilinadigan peroral preparatlarning so'rilishiga ta'sir qilishi mumkin. Dori vositalarining o'zaro ta'sirini o'rganish ushbu preparatlarning so'rilishining klinik ahamiyatli sekinlashishini ko'rsatmadi, shuning uchun doza tuzatish talab etilmaydi.
Liraglutidning 1.8 mg dozasi bilan o'zaro ta'sir tadqiqotlari o'tkazildi. Oshqozon bo'shatilish tezligiga ta'sir liraglutidning 1.8 mg va 3.0 mg dozalarida bir xil edi (paratsetamolning AUC0-300 min). Liraglutid bilan davolangan bir nechta bemorlarda og'ir diareya epizodlari kuzatildi. Diareya liraglutid bilan bir vaqtda qabul qilinadigan peroral dori vositalarining so'rilishiga ta'sir qilishi mumkin.
Varfarin va boshqa kumarin hosilalari
O'zaro ta'sir tadqiqotlari o'tkazilmagan. Past eruvchanlik yoki tor terapevtik indeksga ega bo'lgan faol moddalar, masalan, varfarin bilan klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir chiqarib tashlanishi mumkin emas. Saxenda preparati bilan davolash boshida varfarin yoki boshqa kumarin hosilalarini qabul qilayotgan bemorlarda Xalqaro normalizatsiya koeffitsientini (XNK) tez-tez nazorat qilish tavsiya etiladi.
Paratsetamol (asetaminofen)
Liraglutid paratsetamolning umumiy ekspozitsiyasini 1000 mg paratsetamolning bir martalik dozasini yuborilgandan keyin o'zgartirmadi. Paratsetamolning Cmax 31% ga kamaydi va Tmax medianasi 15 minutga oshdi. Paratsetamolni bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab etilmaydi.
Atorvastatin
Liraglutid atorvastatinning umumiy ekspozitsiyasini 40 mg atorvastatinning bir martalik dozasini qo'llashdan keyin o'zgartirmadi. Shuning uchun liraglutid bilan birgalikda qo'llanganda atorvastatin dozasini tuzatish talab etilmaydi. Liraglutid qo'llanganda atorvastatinning Cmax 38% ga kamaydi va Tmax medianasi 1 soatdan 3 soatgacha oshdi.
Grizeofulvin
Liraglutid grizeofulvinning umumiy ekspozitsiyasini 500 mg grizeofulvinning bir martalik dozasini qo'llashdan keyin o'zgartirmadi. Grizeofulvinning Cmax 37% ga oshdi va Tmax medianasi o'zgarmadi. Grizeofulvin va boshqa past eruvchanlik va yuqori kirish qobiliyatiga ega birikmalar dozasini tuzatish talab etilmaydi.
Digoksin
Liraglutid bilan birgalikda 1 mg digoksinning bir martalik dozasini qo'llash digoksinning AUC ni 16% ga kamaytirishga, Cmax ni 31% ga kamaytirishga olib keldi. Digoksinning Tmax medianasi 1 soatdan 1.5 soatgacha oshdi. Ushbu natijalar asosida digoksin dozasini tuzatish talab etilmaydi.
Lizinopril
Liraglutid bilan birgalikda 20 mg lizinoprilning bir martalik dozasini qo'llash lizinoprilning AUC ni 15% ga kamaytirishga, Cmax ni 27% ga kamaytirishga olib keldi. Liraglutid qo'llanganda lizinoprilning Tmax medianasi 6 soatdan 8 soatgacha oshdi. Ushbu natijalar asosida lizinopril dozasini tuzatish talab etilmaydi.
Peroral kontratseptivlar
Liraglutid peroral gormonal kontratseptiv preparatning bir martalik dozasini qo'llashdan keyin etinilestradiol va levonorgestrelning Cmax ni mos ravishda 12% va 13% ga kamaytirishga olib keldi. Liraglutid qo'llanganda har ikkala dori moddalarining Tmax 1.5 soatga oshdi. Etinilestradiol yoki levonorgestrelning tizimli ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir kuzatilmadi. Shunday qilib, liraglutid bilan birgalikda qo'llanganda kontratseptiv ta'sirga ta'sir qilishi kutilmaydi.
Mos kelmaslik
Saxenda preparatiga qo'shilgan dori moddalar liraglutidni buzishi mumkin. Mos kelishuv tadqiqotlari mavjud emasligi sababli ushbu dori vositasini boshqa dori vositalari bilan aralashtirish mumkin emas.
Liraglutid sitoxrom P450 (CYP) tizimida metabolizm bilan bog'liq dori vositalarining farmakokinetik o'zaro ta'siriga juda past qobiliyat ko'rsatdi, shuningdek, plazma oqsillari bilan bog'lanish.
In vivo dori vositalari o'zaro ta'sirini baholash
Liraglutidni qo'llashda oshqozon bo'shatilishining biroz kechikishi bir vaqtda qabul qilinadigan peroral preparatlarning so'rilishiga ta'sir qilishi mumkin. Dori vositalarining o'zaro ta'sirini o'rganish ushbu preparatlarning so'rilishining klinik ahamiyatli sekinlashishini ko'rsatmadi, shuning uchun doza tuzatish talab etilmaydi.
Liraglutidning 1.8 mg dozasi bilan o'zaro ta'sir tadqiqotlari o'tkazildi. Oshqozon bo'shatilish tezligiga ta'sir liraglutidning 1.8 mg va 3.0 mg dozalarida bir xil edi (paratsetamolning AUC0-300 min). Liraglutid bilan davolangan bir nechta bemorlarda og'ir diareya epizodlari kuzatildi. Diareya liraglutid bilan bir vaqtda qabul qilinadigan peroral dori vositalarining so'rilishiga ta'sir qilishi mumkin.
Varfarin va boshqa kumarin hosilalari
O'zaro ta'sir tadqiqotlari o'tkazilmagan. Past eruvchanlik yoki tor terapevtik indeksga ega bo'lgan faol moddalar, masalan, varfarin bilan klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir chiqarib tashlanishi mumkin emas. Saxenda preparati bilan davolash boshida varfarin yoki boshqa kumarin hosilalarini qabul qilayotgan bemorlarda Xalqaro normalizatsiya koeffitsientini (XNK) tez-tez nazorat qilish tavsiya etiladi.
Paratsetamol (asetaminofen)
Liraglutid paratsetamolning umumiy ekspozitsiyasini 1000 mg paratsetamolning bir martalik dozasini yuborilgandan keyin o'zgartirmadi. Paratsetamolning Cmax 31% ga kamaydi va Tmax medianasi 15 minutga oshdi. Paratsetamolni bir vaqtda qo'llashda doza tuzatish talab etilmaydi.
Atorvastatin
Liraglutid atorvastatinning umumiy ekspozitsiyasini 40 mg atorvastatinning bir martalik dozasini qo'llashdan keyin o'zgartirmadi. Shuning uchun liraglutid bilan birgalikda qo'llanganda atorvastatin dozasini tuzatish talab etilmaydi. Liraglutid qo'llanganda atorvastatinning Cmax 38% ga kamaydi va Tmax medianasi 1 soatdan 3 soatgacha oshdi.
Grizeofulvin
Liraglutid grizeofulvinning umumiy ekspozitsiyasini 500 mg grizeofulvinning bir martalik dozasini qo'llashdan keyin o'zgartirmadi. Grizeofulvinning Cmax 37% ga oshdi va Tmax medianasi o'zgarmadi. Grizeofulvin va boshqa past eruvchanlik va yuqori kirish qobiliyatiga ega birikmalar dozasini tuzatish talab etilmaydi.
Digoksin
Liraglutid bilan birgalikda 1 mg digoksinning bir martalik dozasini qo'llash digoksinning AUC ni 16% ga kamaytirishga, Cmax ni 31% ga kamaytirishga olib keldi. Digoksinning Tmax medianasi 1 soatdan 1.5 soatgacha oshdi. Ushbu natijalar asosida digoksin dozasini tuzatish talab etilmaydi.
Lizinopril
Liraglutid bilan birgalikda 20 mg lizinoprilning bir martalik dozasini qo'llash lizinoprilning AUC ni 15% ga kamaytirishga, Cmax ni 27% ga kamaytirishga olib keldi. Liraglutid qo'llanganda lizinoprilning Tmax medianasi 6 soatdan 8 soatgacha oshdi. Ushbu natijalar asosida lizinopril dozasini tuzatish talab etilmaydi.
Peroral kontratseptivlar
Liraglutid peroral gormonal kontratseptiv preparatning bir martalik dozasini qo'llashdan keyin etinilestradiol va levonorgestrelning Cmax ni mos ravishda 12% va 13% ga kamaytirishga olib keldi. Liraglutid qo'llanganda har ikkala dori moddalarining Tmax 1.5 soatga oshdi. Etinilestradiol yoki levonorgestrelning tizimli ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta'sir kuzatilmadi. Shunday qilib, liraglutid bilan birgalikda qo'llanganda kontratseptiv ta'sirga ta'sir qilishi kutilmaydi.
Mos kelmaslik
Saxenda preparatiga qo'shilgan dori moddalar liraglutidni buzishi mumkin. Mos kelishuv tadqiqotlari mavjud emasligi sababli ushbu dori vositasini boshqa dori vositalari bilan aralashtirish mumkin emas.
Chiqarilish shakli
Teri ostiga yuborish uchun eritma, 6 mg/ml.
3 ml I gidrolitik sinf shishasidan tayyorlangan kartrijlarda, bir tomoni brombutil rezina/poliizopren disklar bilan va boshqa tomoni brombutil rezina porshenlari bilan yopilgan. Kartrij ko'p marta in'ektsiya qilish uchun plastik ko'p dozali bir martalik shprits-qalamga muhrlangan.
3 yoki 5 ko'p dozali bir martalik shprits-qalamlar qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutida.
3 ml I gidrolitik sinf shishasidan tayyorlangan kartrijlarda, bir tomoni brombutil rezina/poliizopren disklar bilan va boshqa tomoni brombutil rezina porshenlari bilan yopilgan. Kartrij ko'p marta in'ektsiya qilish uchun plastik ko'p dozali bir martalik shprits-qalamga muhrlangan.
3 yoki 5 ko'p dozali bir martalik shprits-qalamlar qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutida.
