Брилінта

Містить тикагрелор, представник хімічного класу циклопентилтриазолопіримідинів, який є селективним і зворотним антагоністом Р2Y12-рецепторів прямої дії і запобігає АДФ-опосередкованій Р2Y12-залежній активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв'язуванню АДФ, але його взаємодія з Р2Y12-рецептором тромбоцитів запобігає АДФ-індукованій трансдукції сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціюванні і/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, було показано, що інгібування функції тромбоцитів зменшує ризик розвитку серцево-судинних явищ, таких як летальний результат, інфаркт міокарда або інсульт.
Тикагрелор має додатковий механізм дії, підвищуючи локальні концентрації ендогенного аденозину шляхом інгібування ендогенного рівноважного нуклеозидного транспортера (ENT-1).
Аденозин утворюється локально в місцях гіпоксії та пошкодження тканин шляхом вивільнення з АТФ та АДФ. Тикагрелор інгібує ENT-1 і продовжує Т1/2 аденозину, тим самим збільшуючи його локальну позаклітинну концентрацію, підсилюючи локальну аденозинову відповідь. Тикагрелор не має клінічно значущого прямого впливу на аденозинові рецептори (А1, А2А, А2В, А3) і не метаболізується до аденозину. Аденозин має такі ефекти, які включають: вазодилатацію, кардіопротекцію, інгібування агрегації тромбоцитів, модуляцію запалення та виникнення задишки, які можуть впливати на клінічний профіль тикагрелору. Було показано, що у здорових добровольців та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) тикагрелор підсилював такі ефекти аденозину: вазодилатацію (оцінювану як збільшення коронарного кровотоку у здорових добровольців; головний біль), інгібування функції тромбоцитів (in vitro у цільній людській крові) та задишку. Тим не менш, зв'язок підвищених локальних концентрацій аденозину з клінічними результатами (показники захворюваності та смертності) не доведено.
Початок дії:
У пацієнтів зі стабільним перебігом ІХС на фоні застосування ацетилсаліцилової кислоти тикагрелор починає швидко діяти, що підтверджується результатами визначення середнього значення інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ): через 0.5 год після прийому тикагрелору в навантажувальній дозі 180 мг середнє значення ІАТ становить приблизно 41%, максимальне значення ІАТ 89% досягається через 2-4 год після прийому препарату і підтримується протягом 2-8 год. У 90% пацієнтів остаточне значення ІАТ більше 70% досягається через 2 год після прийому препарату.
Закінчення дії:
При плануванні аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотеч зростає, якщо тикагрелор припиняють застосовувати менш ніж за 96 год до процедури.
Дані про перехід з одного препарату на інший:
Перехід з клопідогрелю на тикагрелор призводить до збільшення абсолютного значення ІАТ на 26.4%, а зміна терапії з тикагрелору на клопідогрель призводить до зниження абсолютного значення ІАТ на 24.5%. Можна змінювати терапію з клопідогрелю на тикагрелор без переривання антитромботичного ефекту.
Клінічна ефективність:
У дослідженні PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Інгібування тромбоцитів та результати у пацієнтів) брало участь 18 624 пацієнти, у яких за останні 24 год розвинулися симптоми нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST і які лікувалися консервативно, або за допомогою черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), або АКШ. У цьому дослідженні на фоні щоденної терапії ацетилсаліциловою кислотою тикагрелор 90 мг 2 рази/добу порівнювався з клопідогрелем 75 мг/добу щодо ефективності у запобіганні розвитку комбінованої кінцевої точки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту за рахунок впливу на частоту серцево-судинних смертей та інфарктів міокарда. Навантажувальна доза становила 300 мг клопідогрелю (доза 600 мг також допускалася при проведенні ЧКВ) або 180 мг тикагрелору.
Ефект тикагрелору проявлявся рано (на 30 день зниження абсолютного ризику /ЗАР/ на 0.6% і зниження відносного ризику /ЗВР/ на 12%), з підтриманням постійного ефекту терапії протягом 12 місяців, що призводило до ЗАР на 1.9% і ЗВР на 16% протягом року. Знижує відносний ризик комбінованої кінцевої точки (сукупність серцево-судинних смертей, інфаркту та інсульту) у пацієнтів з нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підйому сегмента ST та інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST на 16% (відношення ризиків /ВР/ 0.84; 95% довірчий інтервал /ДІ/ 0.77-0.92; р=0.0003), серцево-судинної смерті на 21% (ВР 0.79; 95% ДІ 0.69-0.91; р=0.0013), інфаркту міокарда на 16% (ВР 0.84; 95% ДІ 0.75-0.95; р=0.0045).
Ефективність препарату Брилінта® показана у різних підгрупах пацієнтів, незалежно від маси тіла, статі, наявності в анамнезі цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки або негеморагічного інсульту, реваскуляризації, супутньої терапії (включаючи гепарин, інгібітори глікопротеїнових IIb/IIIа рецепторів, остаточного діагнозу (інфаркт міокарда без підйому сегмента ST, інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST та нестабільна стенокардія) та лікування, запланованого при рандомізації (інвазивне або консервативне).
Додатковий аналіз дозволив припустити наявність можливої зв'язку з дозою ацетилсаліцилової кислоти; це виражалося в тому, що знижена ефективність спостерігалася при прийомі препарату Брилінта® в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у підвищених дозах. Рекомендована доза ацетилсаліцилової кислоти для постійного прийому в поєднанні з препаратом Брилінта® - 75-150 мг.
При вивченні препарату Брилінта показано статистично значуще ЗВР за сукупним критерієм: смерть від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда та інсульт - у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким заплановано інвазивне втручання (ЗВР 16%, ЗАР 1.7%, р=0.0025). У пошуковому аналізі ефективності препарату Брилінта® також показано ЗВР за первинною кінцевою точкою у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким призначалася консервативна терапія (ЗВР 15%, ЗАР 2.3%, номінальне р=0.0444). У пацієнтів після стентування при застосуванні тикагрелору відзначено зниження частоти тромбозу стентів (ЗВР 32%, ЗАР 0.6%, номінальне р=0.0123).
Препарат Брилінта викликав статистично значуще ЗВР на 16% (ЗАР 2.1%) за таким сукупним критерієм як смерть від усіх причин, інфаркт міокарда та інсульт.
ЗВР смерті від усіх причин на прийомі препарату Брилінта® становило 22% при номінальному рівні значущості р=0.0003 і ЗАР - 1.4%.
Сукупний критерій об'єднаної ефективності та безпеки
Сукупний критерій об'єднаної ефективності та безпеки (смерть від серцево-судинних причин, інфаркт міокарда, інсульт або велике кровотеча за визначенням дослідження PLATO) підтверджує, що протягом 12 місяців після гострого коронарного синдрому позитивний ефект тикагрелору не нейтралізується випадками великих кровотеч (ЗВР 8%, ЗАР 1.4%, ВР 0.92; р=0.0257).

Начало действия. У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ (89%) достигается через 2–4 часа после приема препарата и поддерживается в течение 2–8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата.

Конец действия.
При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ) риск кровотечений возрастает, если прием тикагрелора прекращают менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой. 
Переход с клопидогрела 75 мг один раз в сутки на препарат Брилинта 90 мг два раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность
Исследование PLATO (ОКС).
В исследовании PLATO участвовало 18624 пациента, у которых за последние 24 часа развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или АКШ. На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, за счет влияния на частоту сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе). 
Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора 90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1–3 лет до рандомизации) и минимум с одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии. Препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг. Препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки существенно снижал первичную комбинированную конечную точку, включающую сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти — на 17%, СОР инфаркта миокарда — на 16% и СОР инсульта — на 25%. Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число случаев сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута. Эффективность препарата Брилинта 60 мг два раза в сутки была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протонной помпы.

Исследование THEMIS (ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет типа 2). 
Исследование THEMIS с участием 19220 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий при применении препарата Брилинта в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИБС и сахарным диабетом 2 типа (СД2). В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИБС, определяемой как ЧКВ в анамнезе (58% популяции исследования) или АКШ в анамнезе (29%), или без коронарной реваскуляризации в анамнезе, но с ангиографически подтвержденным стенозом просвета ≥50% не менее 1 коронарной артерии (20%), и с СД2, получавших терапию гипогликемическим препаратом не менее 6 месяцев до начала исследования. Пациентов с инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе не включали в исследование. В общей популяции исследования THEMIS препарат Брилинта два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) по сравнению с АСК: отношение рисков (ОР) 0,90 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,81, 0,99, р=0,0378), что соответствует СОР на 10% и САР на 0,73%. Эффект был обусловлен снижением отдельных компонентов комбинированной конечной точки, инфаркта миокарда и инсульта, без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти. У пациентов исследования THEMIS, перенесших ЧКВ (n=11154), терапия препаратом Брилинта® в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК приводила к профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт): ОР 0,85 (95% ДИ: 0,74, 0,97; номинальное значение p=0,0133), что соответствует СОР на 15%, САР на 1,19% с более благоприятным соотношением польза/риск, чем в общей популяции исследования THEMIS. При терапии препаратом Брилинта® в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК было зарегистрировано меньше событий для каждого из компонентов комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть: 174 (3,1%) против 183 (3,3%), ОР 0,96 (95% ДИ: 0,78, 1,18); инфаркт миокарда: 171 (3,1%) против 216 (3,9%), ОР 0,80 (95% ДИ: 0,65, 0,97); инсульт: 96 (1,7%) против 131 (2,3%), ОР 0,74 (95% ДИ: 0,57, 0,96). Эффект терапии препаратом Брилинта® был сопоставим в подгруппах пациентов, сформированных на основании характеристик пациентов, включая массу тела, пол, медицинский анамнез и географический регион.

Дети.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3-й фазы основная цель в снижении частоты вазоокклюзионных кризов у детей в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемией не была достигнута.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Абсорбция.
Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой Тmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро с медианой Тmax примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляет 529 нг/мл и AUC — 3451 нг·ч/мл. Соотношение Cmax и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и 0,42 соответственно.
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Cmax активного метаболита, но не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта (AUC и Cmax тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80–125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение. 
Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (>99,0%).

Биотрансформация.
CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp).
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12-рецепторами АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30–40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение.
Основной путь выведения тикагрелора — через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% — с фекалиями, 26,5% — с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часа соответственно.

Особые популяции пациентов
Пожилые пациенты.
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Cmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети.
Тикагрелор не показан детям.

Пол.
У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек.
Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, AUC и Cmax препарата Брилинта 90 мг, полученного в день без диализа, были соответственно на 38 и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции отмечено при применении препарата Брилинта непосредственно перед диализом, показывая, что препарат Брилинта не диализируется. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью влияние препарата Брилинта на ИАТ не зависело от диализа и было аналогично наблюдаемому у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. 
Cmax и AUC тикагрелора были на 12 и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Этнические группы.
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Для дорослих:

Для дітей:

У комбінації з ацетилсаліциловою кислотою:
— для профілактики атеротромботичних ускладнень у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без підйому сегмента ST або інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST [STEMI]), включаючи хворих, які отримували лікарську терапію, і пацієнтів, які піддавалися черезшкірному коронарному втручанню або аортокоронарному шунтуванню.

— активна патологічна кровотеча;
— внутрішньочерепний крововилив в анамнезі;
— порушення функції печінки тяжкого ступеня;
— спільне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром);
— дитячий та підлітковий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність та безпеку застосування у даної групи пацієнтів);
— підвищена чутливість до тикагрелору або будь-якого з компонентів препарату.
З обережністю:
— схильність пацієнтів до розвитку кровотечі (наприклад, у зв'язку з нещодавно отриманою травмою, нещодавно проведеною операцією, порушеннями згортання крові, порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості, активним або недавнім шлунково-кишковим кровотечею);
— пацієнтам з супутньою терапією препаратами, що підвищують ризик кровотеч (в т.ч. НПЗП, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики), протягом 24 год до прийому препарату Брилінта;
— пацієнтам з інфарктом міокарда в анамнезі з попереднім ішемічним інсультом при тривалості терапії більше 1 року;
— пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості;
— пацієнтам з ризиком розвитку брадикардії (наприклад, пацієнтам без кардіостимулятора з СССУ, AV-блокадою II або III ступеня, непритомністю, пов'язаною з брадикардією);
— при спільному застосуванні з препаратами, здатними викликати брадикардію;
— пацієнтам з бронхіальною астмою та/або хронічною обструктивною хворобою легень (ХОБЛ) в анамнезі;
— не рекомендується спільне застосування тикагрелору та АСК у високій підтримуючій дозі (більше 300 мг);
— при спільному застосуванні тикагрелору з потужними інгібіторами глікопротеїну Р та помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, верапаміл та хінідин);
— при спільному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (наприклад, пароксетин, сертралін та циталопрам);
— при спільному застосуванні дигоксину та препарату Брилінта рекомендований ретельний клінічний та лабораторний моніторинг (ЧСС, при наявності клінічних показань також ЕКГ та концентрації дигоксину в крові;
— при спільному застосуванні препарату Брилінта з препаратами, що впливають на гемостаз.

С осторожностью следует применять тикагрелор у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенным риском травмы; у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема тикагрелора; у пациентов с ранее перенесенным ишемическим инсультом при длительности терапии более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе); у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с СССУ без кардиостимулятора, с AV-блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией); совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе; у пациентов в возрасте от 75 лет и старше; у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; у пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II; у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом; при сопутствующей терапии дигоксином, мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам).

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.

Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, терапию тикагрелором следует прекратить за 5 дней до операции.

Пациенты с острым коронарным синдромом с ранее перенесенным ишемическим инсультом могут принимать тикагрелор в течение до 12 месяцев.

При отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе).

На фоне применения тикагрелора возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку функции почек в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Необходима осторожность при применении тикагрелора у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

На фоне применения тикагрелора очень редко отмечалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, которая является серьезным состоянием и требует незамедлительного лечения.

У пациентов, принимавших тикагрелор, были получены ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Это связано с ингибированием тикагрелором рецепторов P2Y12 тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. При интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором. Перед рассмотрением возможности отмены приема тикагрелора следует оценить пользу и риск продолжения терапии, принимая во внимание и протромботическое состояние вследствие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, и повышенный риск кровотечения на фоне совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.
Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислотой в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).

Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая тикагрелор, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Во время терапии тикагрелором сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.

— Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто - кровотечі з пухлиниа.
— З боку системи кровотворення: дуже часто - кровотечі, пов'язані з захворюваннями кровіb.
— З боку імунної системи: нечасто - реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набрякc.
— З боку обміну речовин та харчування: дуже часто - гіперурикеміяd; часто - подагра/подагричний артрит.
— Порушення психіки: нечасто - сплутаність свідомості.
— З боку нервової системи: часто - запаморочення, непритомність, головний біль; нечасто - внутрішньочерепний крововилив.
— З боку органа зору: нечасто - крововилив в оці.
—З боку органа слуху та лабіринтні порушення: часто - вертиго; нечасто - крововилив у вухо.
— З боку серцево-судинної системи: часто - артеріальна гіпотензія.
— З боку дихальної системи: дуже часто - задишка; часто - кровотечі з органів дихальної системиf.
— З боку травної системи: часто - шлунково-кишкова кровотечаg, діарея, нудота, диспепсія, запор; нечасто - ретроперитонеальна кровотеча.
— З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - підшкірні або шкірні геморагіїh, шкірний свербіж, висип.
— З боку кістково-м'язової системи: нечасто - м'язові кровотечіi.
— З боку сечовидільної системи: часто - кровотеча з сечовивідних шляхівj.
— З боку статевих органів та молочної залози: нечасто - кровотеча з статевих органівk.
— Лабораторні та інструментальні дані: часто - підвищення концентрації креатиніну в кровіd.
— Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто - кровотеча після маніпуляцій, травматична кровотечаl.

Симптомы: тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг. В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могут наблюдаться при передозировке, являются одышка и желудочковые паузы. В случае передозировки следует осуществлять наблюдение на предмет развития этих потенциальных нежелательных реакций c возможным мониторированием ЭКГ.

Лечение: в настоящее время антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелор не выводится при гемодиализе. При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является ожидаемым фармакологическим действием передозировки препарата Брилинта. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.

Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmax тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmax активного метаболита уменьшается на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с тикагрелором.

По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. При наличии клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина Р (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), которые способны повышать экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.

Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов, получавших терапию морфином (снижение экспозиции тикагрелора приблизительно на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых применение морфина нельзя отсрочить и быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12.

Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе более 40 мг. Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmax и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены.

Тикагрелор - слабый ингибитор CYP3A4. Совместное применение с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

При совместном приеме дигоксина с тикагрелором среднее значение Cmin дигоксина увеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. Сmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и Pgp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию.

Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на АЧТВ, активированное время свертывания и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), необходима осторожность при их совместном приеме с тикагрелором.

Таб., покр. плівковою оболонкою, 90 мг: 14, 56 або 168 шт.
Таблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "90" над "Т" на одній стороні.
1 таб. тикагрелор 90 мг.
Допоміжні речовини: манітол - 126 мг, кальцію гідрофосфат - 63 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 9 мг, гіпролоза - 9 мг, магнію стеарат - 3 мг.

Склад плівкової оболонки: гіпромелоза 2910 - 5.6 мг, титану діоксид (E171) - 1.7 мг, тальк - 1 мг, макрогол 400 - 0.6 мг, барвник заліза оксид жовтий (E172) - 0.1 мг.

14 шт. - блістери з Ал/ПВХ/ПВДХ (1) - пачки картонні з контролем першого відкриття.
14 шт. - блістери з Ал/ПВХ/ПВДХ (4) - пачки картонні з контролем першого відкриття.
14 шт. - блістери з Ал/ПВХ/ПВДХ (12) - пачки картонні з контролем першого відкриття.