Клопидогрель актавис

Clopidogrel actavis

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Из этой же фармакологической группы

Рецепт

Фармакологическое действие

После повторных приемов внутрь в дозе 75мг клопидогрель быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Однако концентрация исходного соединения в плазме крови незначительна и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,25 мкг/л). Всасывание составляет 50%. Максимальная концентрация в плазме крови основного циркулирующего метаболита (карбоксильного производного) после повторных приемов препарата Клопидогрель Актавис в дозе 75мг составляет 3мг/л и наблюдается приблизительно 1 час после приема. Фармакокинетика основного метаболита показала линейную зависимость в пределах доз клопидогреля от 50 до 150мг. Клопидогрель и его основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98% и 94%, соответственно). Клопидогрель быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит, производное карбоксиловой кислоты, не обладает фармакологической активностью и составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогреля в 2-оксо-клопидогрель и последующего гидролиза. Окислительная ступень регулируется CYP2B6 и 3А4, в меньшей степени – СYP1A1, 1A2, 1C19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Около 50% принятой дозы клопидогреля выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 5 дней после приема. Период полувыведения метаболита составляет 8 часов после разового и повторного приема.

Фармакодинамика

Механизм действия
Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством энзимов CYP2С19 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.
Фармакодинамические эффекты
Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Фармакокинетика

Всасывание
После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема в дозе 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. Судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогрела, всасывание не менее чем 50%.
Распределение
Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь in vitro с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание in vitro является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций.
Биотрансформация
Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. In vitro and in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Активный метаболит образуется в основном ферментом CYP2C19 при участии нескольких других CYP ферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. In vitro активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.
Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.
Выведение
После приема клопидогрела, меченого-14С, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Способ применения

Показания

Профилактика атеротромботических событий:

• у пациентов с инфарктом миокарда (от нескольких дней до < 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до < 6 месяцев), диагностированным заболеванием периферических артерий
• у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым было проведено стентирование в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики (ЧКВ), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у больных на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии;

• у пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют хоть один фактор риска развития сердечно-сосудистых реакций, больные с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и низким риском развития кровотечений, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания

• отрое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние)
• тяжелая печеночная недостаточность
• беременность, период лактации (грудное вскармливание)
• детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к клопидогрелу.

Особые указания

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Побочные действия

• Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечения; нечасто - увеличение времени кровотечения.
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко - забрюшинное кровоизлияние; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, панкреатит, колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.
• Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
• Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко - нарушения вкусового восприятия, галлюцинации, спутанность сознания.
• Со стороны органов чувств: нечасто - глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза); редко - вертиго.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.
• Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония.
• Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожные кровоподтеки; нечасто - сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.
• Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.
• Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, увеличение концентрации креатина в крови.

Передозировка

Симптомы: удлинение времени кровотечения и следующие из этого осложнения.
Лечение: проводят соответствующую терапию. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не меняет фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у больных, длительно принимающих терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью в случае больных, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.
Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывает существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначаются совместно сроком вплоть до одного года.
Гепарин: клопидогрел не требует изменения дозы гепарина или не влияет на эффект гепарина, оказываемый на свёртывание крови. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.
Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами исследована на больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений остается аналогична той, что наблюдается при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивает скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.
СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности.
Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не ясно. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют CYP2С19.
К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протоновой помпы (ИПП):
Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принятый либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снижает экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) связано со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принятый одновременно с клопидогрелом, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. В качестве меры предосторожности, не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол.
Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдаются в случае пантопразола и лансопразола.
Плазменные концентрации активного метаболита снижаются на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в день. Это сопровождается снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Это означает, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.
Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет.
Другие лекарственные препараты:
Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдается, при приеме клопидогрела совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена также не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при одновременном применении с клопидогрелом.
Антацидные средства не изменяют степень абсорбции клопидогрела.
Из-за риска увеличения концентрации в плазме, одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств, предварительно очищенных CYP2C8 метаболизмом (репаглинид, паклитаксел), должно осуществляться с осторожностью.
Не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий клопидогрела с диуретиками: бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 75 мг.
Одна таблетка содержит
Активное вещество – клопидогреля гидросульфат 97,87 мг.
эквивалентно 75 мг клопидогреля.
вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (Тип А), глицерола дибехенат, тальк.
состав оболочки: Opadry II 85G34669 Розовый: спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид Е 171, макрогол 3350, лецитин (Е322), железа (III) оксид красный Е172 Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, диаметром 9 мм и гравировкой буквы «I» на одной стороне.