Мавенклад

Mavenclad

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Кладрибин (Cladribinum)

Фармакологическая группа

Антиметаболиты

Из этой же фармакологической группы

Кселода, Алимта, Гидроксикарбамид, Гидреа, Алексан, Гемзар

Рецепт

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное средство

Фармакодинамика

Кладрибин – это пролекарство, представляющее собой нуклеозидный аналог дезоксиаденозина. Замещение на атом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от расщепления аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания пролекарства кладрибин. Последующее фосфорилирование кладрибина до его активной формы в виде трифосфата – 2-хлордезоксиаденозин трифосфата (Cd-ATP) – особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря наличию в них постоянно высоких уровней дезоксицитидин киназы (DCK) и относительно низких уровней 5'-нуклеотидазы (5'-NTазы). Высокое соотношение DCK к 5'-NTазе способствует кумуляции Cd-ATP, что делает лимфоциты особо чувствительными к клеточной смерти. Вследствие более низкого соотношения DCK/5'-NTаза другие клетки, происходящие из спинного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, ограничивающим скорость преобразования пролекарства кладрибин в его активную трифосфатированную форму, что приводит к селективному исчерпанию Т- и В-клеток, делящихся и неделящихся.

Патогенез рассеянного склероза (РС) вовлекает комплексный каскад явлений, среди которых ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм терапевтического эффекта кладрибина при РС еще полностью не изучен, хотя считается, что его основное влияние на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных явлений, имеющих решающее значение для РС.

Разные уровни экспрессии DCK и 5'-NTазы в подтипах иммунных клеток могут объяснять различие в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врожденной иммунной системы подвергаются меньшему воздействию, чем клетки приобретенной иммунной системы.

Было показано, что кладрибин проявляет длительный эффект, преимущественно направленный на лимфоциты и аутоиммунные процессы, вовлеченные в патофизиологию РС.

Лечение пероральным препаратом кладрибина приводит к быстрому уменьшению в кровотоке CD4+ и CD8+ Т-клеток. Для CD8+ T-клеток происходит менее выраженное уменьшение и более быстрое восстановление, чем для CD4+ T-клеток, что приводит к временному уменьшению соотношения CD4 к CD8. Кладрибин уменьшает количество CD19+ B-клеток и клеток натуральных киллеров CD16+/CD56+, которые также быстрее восстанавливаются, чем количество CD4+ T-клеток.

Фармакокинетика

Линейная зависимость фармакокинетических показателей при в/в введении показана при дозах от 2.5 до 21.5 мг/м2.

При приеме внутрь в дозе 10 мг кладрибин быстро всасывается. Cmax в плазме крови составляет 22-29 нг/мл, AUC составляет 80-101 нг × ч/мл. Среднее Тmax кладрибина в плазме крови составляет 0.5 ч. При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Тmax составляет 1.5 ч, а Cmax снижается на 29%, при этом AUC не изменяется. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на абсорбцию кладрибина.

Связывание кладрибина с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от его концентрации. Vd большой, в среднем - 482 л (стандартное отклонение ±185).

При в/в введении в спинномозговую жидкость проникает 25% дозы.

Внутриклеточная концентрация фосфорилированного кладрибина в несколько сотен раз превышает соответствующую концентрацию в плазме крови.

Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку активность дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости препарата к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Основным веществом, содержащимся в плазме крови и моче, как при в/в введении, так и при приеме внутрь, является неизмененный кладрибин. Основной метаболит, образующийся в печени, 2-хлороаденозин, определяется в минимальном количестве в крови и моче. Другие метаболиты определяются также в следовых количествах.

Почечный клиренс составляет 23.1 л/ч, а метаболический (внепочечный) - 22.7 л/ч. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Внепочечные пути выведения кладрибина включают как процесс метаболических изменений в печени, так и экстенсивный внутриклеточный метаболизм и выведение. В незначительном количестве выводится через кишечник.

Общий клиренс кладрибина зависит от КК. Общий клиренс кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК = 65 мл/мин) уменьшается на 18%. Предсказуемое снижение клиренса кладрибина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК = 40 мл/мин) и тяжелой степени (КК = 20 мл/мин) составляет, соответственно, 30% и 40%.

Способ применения

Показания

- Лечение рассеянного склероза рецидивирующего (ремиттирующего) течения.
- Волосатоклеточный лейкоз.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к кладрибину или другим компонентам препарата;

- обострение хронической инфекции (туберкулез, гепатит);

- ВИЧ-инфекция;

- начало терапии кладрибином у иммунокомпроментированных пациентов, в т.ч. пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию;

- средняя и тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин)

- средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;

- непереносимость фруктозы;

- совместное применение с интерфероном бета;

- вакцинация живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами;

- беременность, период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных).

С осторожностью: у пациентов пожилого возраста, старше 65 лет, из-за недостаточности клинических данных и с учетом большей вероятности недостаточности почек или печени, сопутствующих заболеваний и других применяемых препаратов.

Следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами, индукторами транспортных белков BCRP и P-gp.

Особые указания

С осторожностью следует применять кладрибин у пациентов пожилого возраста (недостаточно клинических данных и с учетом большей вероятности нарушения функции почек или печени, сопутствующих заболеваний и совместно принимаемых препаратов), у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК = 50-80 мл/мин), т.к. общий клиренс кладрибина зависит от КК.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем функции почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае развития нефро- или гепатотоксичности.

Необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами (в связи с отсутствием данных по фармакокинетике).

С особой осторожностью следует применять у пациентов с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска проявления пролонгированной гипоплазии. В некоторых случаях лечение может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением числа CD4+-лейкоцитов.

Миелосупрессия, вызываемая кладрибином, дозозависима и обычно обратима, проявляется в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4-8 нед. после необходим тщательный контроль гематологических показателей крови.

При возникновении гипертермии на фоне нейтропении необходим контроль общего состояния пациента в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначения антибактериальной терапии.

В случае развития нейротоксичности лечение следует приостановить до разрешения неврологической симптоматики.

Вследствие лимфопении и возможной миелосупрессии на фоне лечения кладрибином возможно ослабление иммунной защиты организма и повышение вероятности развития или обострения инфекционных заболеваний. Возможна активизация и латентных инфекций, включая туберкулез, гепатиты или герпетическую инфекцию. Снижение количества лимфоцитов является дозозависимым и может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Во время лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациента, и при появлении симптомов инфекционного заболевания прервать или отложить прием кладрибина до полного выздоровления.

Пациентам, которым в связи с индуцированной кладрибином лимфопенией требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции "трансплантат против хозяина".

Нет опыта применения кладрибина для приема внутрь у пациентов с рассеянным склерозом и злокачественными новообразованиями в период лечения или в период, предшествовавший лечению (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ, удаленного хирургическим путем, с периодом ремиссии более 5 лет). Таким образом, риск рецидивирования злокачественных новообразований после лечения кладрибином неизвестен. У пациентов со злокачественными новообразованиями и рассеянным склерозом вопрос о применении кладрибина следует решать индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента. Существуют единичные сообщения о развитии негематологических злокачественных новообразований, включая хорионкарциному, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, а также рак шейки матки in situ в стадии 0, рассматриваемый как предраковое состояние. При этом причинно-следственная связь с приемом кладрибина не была установлена. Однако, учитывая продолжительный иммунодепрессивный эффект при применении кладрибина, риск развития новообразований не может быть исключен.

Лечение кладрибином не следует начинать или продолжать в течение 3 месяцев после вакцинации живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, из-за повышения риска активизации инфекции, по поводу которой проводилась профилактика. Вакцинацию живыми, в т.ч. аттенуированными вакцинами, не следует назначать как во время лечения кладрибином, так и в течение 3 месяцев после применения последней дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения может отмечаться головокружение (вертиго). В таком случае пациент должен воздержаться от вождения автотранспорта или другой деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: клинически значимая лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органов чувств: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны половой системы: часто - нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь); в единичных случаях - кожная реакция с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Местные реакции: в месте инфузии - эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям вызванными Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

Передозировка

Имеется ограниченный опыт передозировки кладрибина при пероральном приеме. Известно, что лимфопения, связанная с передозировкой, является дозозависимой.

При передозировке Мавенклада рекомендуется проведение особо тщательного мониторинга гематологических параметров.

Специфический антидот при передозировке кладрибина неизвестен. Лечение состоит в тщательном наблюдении за состоянием пациента и проведении соответствующих мероприятий. Следует учесть возможность отмены Мавенклада. Благодаря быстрому и экстенсивному внутриклеточному и тканевому распределению, маловероятно, что кладрибин будет в значительной степени выводиться при проведении гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Совместное или последующее применение иммуномодулирующих препаратов следует проводить под тщательным клиническим контролем с оценкой гематологических показателей. Проведение краткосрочной терапии ГКС допускается при совместном назначении кладрибина с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, интерфероны, карбамазепин, НПВС), под тщательным мониторингом гематологических показателей.

Применение кладрибина у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов получающих иммунодепрессанты (например, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб) или длительное лечение ГКС, противопоказано из-за повышения риска побочных реакций.

Степень абсорбции кладрибина и его биодоступность зависят от транспортного механизма, связанного с белками семейства ABCG2, которые также влияют на биодоступность других препаратов, таких как иринотекан, топотекан, розувастатин и сульфасалазин. Ингибиторы белков ABCG2 в ЖКТ могут увеличивать биодоступность и системное действие кладрибина.

Известными ингибиторами ABCG2, in vivo меняющими фармакокинетические параметры субстратов более чем на 20%, являются циклоспорин и ингибиторы обратной транскриптазы: ритонавир, лопинавир и атазанавир. При совместном применении подобных препаратов с кладрибином требуется осторожность. Биодоступность кладрибина при пероральном приеме составляет около 40%, это позволяет предполагать, что при полном блокировании функции кишечных белков ABCG2 биодоступность может увеличиться не более чем в 2.5 раза.

Кладрибин чувствителен к кислотной среде, поэтому любые препараты, влияющие на кислотность желудочного сока, могут нарушать стабильность препарата и изменять его биодоступность. Однако установлено, что биодоступность кладрибина не изменяется при совместном назначении с пантопразолом или омепразолом.

Форма выпуска

Таблетки белого цвета, круглые, двояковыпуклые,
с гравировкой "C" на одной стороне и "10" на другой стороне.

кладрибин 10 мг
Вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс - 143.76 мг, сорбитол - 64.04 мг, магния стеарат - 2.2 мг.

1 шт. - блистеры (1) - конверты картонные (1) - контейнеры пластиковые (1) - пачки картонные×.
4 шт. - блистеры (1) - конверты картонные (1) - контейнеры пластиковые (1) - пачки картонные×.
5 шт. - блистеры (1) - конверты картонные (1) - контейнеры пластиковые (1) - пачки картонные×.
6 шт. - блистеры (1) - конверты картонные (1) - контейнеры пластиковые (1) - пачки картонные×.
7 шт. - блистеры (1) - конверты картонные (1) - контейнеры пластиковые (1) - пачки картонные×.
8 шт. - блистеры (1) - конверты картонные (1) - контейнеры пластиковые (1) - пачки картонные×.

× с системой "защиты от детей" и контролем первого вскрытия.