Валодип

Ангиотензина II антагонисты в комбинации с другими препаратами. Антагонисты ангиотензина ІІ и блокаторы кальциевых каналов. Валсартан и амлодипин.

Валодип® представляет собой комбинацию двух антигипертензивных веществ с взаимодополняющими механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией. Амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих действующих веществ обеспечивает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент в отдельности.
Амлодипин, входящий в состав препарата Валодип®, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в клетки сердечной и сосудистой гладкой мускулатуры. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено его прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и, как следствие, к снижению артериального давления.
После применения терапевтических доз у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов и способствует снижению артериального давления как в положении лежа, так и в положении стоя. Такое снижение артериального давления при длительном применении не сопровождается значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в крови.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах способствует снижению почечного сосудистого сопротивления, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или развития протеинурии.
Как и другие блокаторы кальциевых каналов, амлодипин при оценке гемодинамических параметров и функции сердца в покое, а также при физической нагрузке или ходьбе у пациентов с нормальной функцией желудочков, в целом демонстрировал небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на конечное диастолическое давление или объем.
Амлодипин не оказывает значимого влияния на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или людей.
Валсартан является перорально активным, сильнодействующим и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Он действует избирательно на подтип рецепторов AT1, который отвечает за основные эффекты ангиотензина II.
Повышение уровня ангиотензина II в плазме крови после блокады AT1-рецепторов валсартаном может стимулировать незаблокированные AT2-рецепторы, что, вероятно, способствует уравновешиванию эффектов, связанных с AT1-рецепторами. Валсартан не обладает частичной агонистической активностью в отношении AT1-рецепторов и имеет значительно более высокое сродство к AT1-рецепторам, чем к AT2-рецепторам — примерно в 20 000 раз.
Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и способствует снижению уровня брадикинина.
При приеме препарата Валодип® в однократной дозе гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов. Внезапная отмена препарата Валодип® не сопровождается быстрым повышением артериального давления.
У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролировалось амлодипином, но при этом наблюдался выраженный отек, комбинированная терапия позволяла достичь сопоставимого контроля артериального давления с менее выраженным отеком.
Возраст, пол и раса не оказывают значимого влияния на эффективность препарата Валодип®.

Фармакокинетика препарата Валодип® характеризуется линейностью. Поскольку фармакокинетическое взаимодействие между валсартаном и амлодипином отсутствует, ниже приведена фармакокинетика для каждого препарата в отдельности.
Амлодипин
После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов. Значения абсолютной биодоступности по расчетам находятся между 64% и 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. 97.5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы. Амлодипин интенсивно (90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с терминальным периодом полувыведения от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. Десять процентов неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится с мочой.
Валсартан
После приема внутрь одного валсартана максимальная концентрация валсартана достигается через 2-3 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Валсартан имеет мультиэкспоненциальный характер параметров выведения (t1/2α <1ч и t1/2ß около 9 ч). Пища уменьшает биодоступность (по значению AUC) валсартана на 40% и максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) почти на 50%, хотя почти через 8 ч после приема концентрации валсартана в плазме крови одинаковы как в при приеме пищи, так и натощак. Это уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта; валсартан, таким образом, можно назначать или с приемом пищи или натощак. В равновесном состоянии объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет 17 л, что указывет на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в ткани. Валсартан в высокой степени связывается с белками сыворотки (94-97%), главным образом с альбуминами сыворотки. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму, т.к. только около 20% дозы определяется в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит идентифицирован в плазме в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически активен. Васартан выводится в основном в неизмененном виде с калом (около 83% дозы) и, в основном, в неизмененном виде с мочой (около 13% дозы). После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Для взрослых:

Для детей:

• лечение эссенциальной гипертензии при неэффективности монотерапии.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

Пациенты с дефицитом натрия и/или уменьшением объема циркулирующей крови
У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией может наблюдаться чрезмерное снижение артериального давления.
У пациентов с активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, например при дефиците объема циркулирующей крови и/или солей у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии.
Рекомендуется провести коррекцию этого состояния до назначения препарата Валодип® или обеспечить тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
Если во время приема препарата Валодип® развивается артериальная гипотензия, пациента следует поместить в горизонтальное положение. При необходимости может быть назначена внутривенная инфузия физиологического раствора. Лечение следует продолжать до стабилизации артериального давления.
Гиперкалиемия
При одновременном применении препарата Валодип® с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови, например с гепарином, требуется осторожность.
В таких случаях рекомендуется частый контроль концентрации калия в крови.
Стеноз почечной артерии
Валодип® следует применять с осторожностью для лечения артериальной гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, а также со стенозом артерии единственной почки.
У таких пациентов возможно повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата Валодип® не требуется.
Следует избегать одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, если скорость клубочковой фильтрации составляет менее 30 мл/мин.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения препарата Валодип® у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.
Нарушение функции печени
Особую осторожность следует соблюдать при назначении препарата Валодип® пациентам с заболеваниями печени и обструктивными заболеваниями желчных путей.
Ангионевротический отек
Имеются сообщения о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимающих валсартан. В отдельных случаях отек включал отек гортани и голосовой щели, что приводило к обструкции дыхательных путей, а также отек лица, губ, глотки и/или языка.
В анамнезе некоторых из этих пациентов отмечалось развитие ангионевротического отека, вызванного другими препаратами, в том числе ингибиторами АПФ.
При развитии ангионевротического отека препарат Валодип® необходимо немедленно отменить. Повторное назначение препарата таким пациентам не рекомендуется.
Пациенты с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда
В целом блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с выраженной застойной сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, NYHA.
У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина II было связано с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии.
В редких случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и/или летальном исходе.
Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда всегда должна включать определение функции почек.
Пациенты с острым инфарктом миокарда
Ухудшение течения стенокардии и развитие острого инфаркта миокарда возможны после приема начальной дозы амлодипина или после увеличения его дозы, особенно у пациентов с тяжелым обструктивным заболеванием коронарных артерий.
Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Особая осторожность необходима при применении препарата Валодип® у пациентов с аортальным или митральным стенозом, а также у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы
Одновременное применение блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими средствами, воздействующими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, связано с увеличением частоты случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек по сравнению с монотерапией.
Поэтому у пациентов, принимающих Валодип® вместе с другими препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, рекомендуется контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень электролитов.
Осторожность необходима при совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, такими как ингибиторы АПФ или алискирен.
Одновременное применение блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек, если скорость клубочковой фильтрации составляет менее 60 мл/мин/1,73 м².
Печеночная недостаточность
Валсартан в основном выводится в неизмененном виде с желчью.
У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, а показатель AUC повышается. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Валодип® пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени, а также пациентам с обструкцией желчных протоков.
У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью без холестаза максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг.
Беременность и лактация
Валодип® не следует назначать женщинам, которые планируют беременность.
Врач должен предупредить пациентку о потенциальном риске применения препарата Валодип® во время беременности.
Если беременность установлена в процессе терапии, прием препарата необходимо немедленно прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами
Во время лечения препаратом Валодип® рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с другими потенциально опасными механизмами.

• Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, постуральноe головокружение, парестезия; редко - обморок, тревожность.
• Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.
• Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - шум в ушах.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко - артериальная гипотензия.
• Со стороны дыхательной системы: часто - назофарингит; нечасто - кашель, боль в горле.
• Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, абдоминальная боль, запор, сухость во рту.
• Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия, полиурия.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, эритема; редко - гипергидроз, экзантема, зуд.
• Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко - мышечные спазмы.
• Аллергические реакции: редко - гиперчувствительность.

Прочие: часто - гриппоподобные симптомы, отеки, отек лица, пастозность, отек нижних конечностей, утомляемость, "горячие" приливы, астения; редко - ощущение тяжести, нарушение эректильной функции, повышение концентрации мочевины.
Валодип может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов, даже если такие реакции не наблюдались в клинических испытаниях.
Амлодипин
Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в клинических испытаниях при монотерапии амлодипином, независимо от причинно-следственной связи с изученным препаратом.

• Нечасто: двоение в глазах, бессонница, изменения настроения, тремор, гипестезия, дисгевзия, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, нарушение окраски кожи, фоточувствительность, миалгия, расстройство мочеиспускания, никтурия, гинекомастия, боль, недомогание, боль в груди, увеличение или снижение массы тела.
• Очень редко: тромбоцитопения, лейкопения, аллергические реакции, гипергликемия, артериальная гипертензия, периферическая невропатия, аритмия, брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий, инфаркт миокарда, васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, увеличение активности печеночных ферментов (чаще всего связано с холестазом).

Валсартан

• Побочные эффекты, отмечавшиеся в ходе постмаркетинговых и лабораторных исследований (невозможно классифицировать по частоте): снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, гиперчувствительность (включая сывороточную болезнь), ангионевротический отек, увеличение концентрации калия в сыворотке крови, васкулит, увеличение показателей функции печени, включая повышение сывороточного билирубина, миалгия, ухудшение функции почек; повышение концентрации сывороточного креатинина.

Следующие дополнительные побочные явления отмечали в клинических испытаниях при монотерапии — валсартаном, независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом: бессонница, снижение либидо, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Симптомы: выраженная гипотензия с головокружением, а также нарастающая перефирическая вазодилатация и рефлекторная тахикардия.
Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и фатального исхода.
Лечение: если прием препарата произошел недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. Всасывание Валодипа значительно снижается при использовании активированного угля сразу же или на протяжении 2-х часов после приема.
Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Валодипа®, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая постоянный контроль сердечной и дыхательной функции, подъем конечностей и внимания к объему циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и кровяного давления может оказаться полезным вазоконстриктор, при учете отсутствия противопоказаний для его использования. Для снятия блокады кальциевых каналов может быть целесообразным внутривенное введение кальция глюконата.

Другие антигипертензивные средства
Часто используемые антигипертензивные средства (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызвать гипотензию как побочное действие (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы для лечения доброкачественной гиперплазии простаты) могут увеличить антигипертензивный эффект этой комбинации.
Амлодипин
Симвастатин: одновременное применение многократных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки у пациентов, принимающих амлодипин.
Грейпфрут или сок грейпфрута
Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как у некоторых пациентов может наблюдаться снижение эффекта на повышенное артериальное давление.
Ингибиторы CYP3A4: одновременный прием суточной дозы 180 мг дилтиазема и 5 мг амлодипина у пожилых пациентов с гипертонической болезнью приводило к увеличению системной экспозиции амлодипина в 1,6 раз. Тем не менее, сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повысить концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Поэтому следует проявлять осторожность при совместном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A4.
Индукторы CYP3A4: нет доступной информации о количественных эффектах индукторов CYP3A4 в отношении амлодипина. Пациентов следует контролировать относительно адекватного клинического эффекта при одновременном применении амлодипина с индукторами CYP3A4.
При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: тиазидные диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты продолжительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил, маалокс (алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон), циметидин, НПВС, антибиотики, пероральные гипогликемические средства.
Дантролен (инфузия): смертельная фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс наблюдались у животных одновременно с гиперкалиемией после одновременного введения верапамила и внутривенного дантролена.
Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного введения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, чувствительных к злокачественной гипертермии и для управления злокачественной гипертермией.
Валсартан
Литий
Сообщалось о реверсивном увеличении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития с ангиотензинпревращающим ферментом или антагонистом рецептора ангиотензина II, в том числе валсартаном. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке во время одновременного применения. Если используется также диуретик, риск токсичности лития может предположительно быть увеличен при одновременном приеме Валодипа®.
Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном: одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими веществами, действующими на РАС связано с увеличением количества случаев гипотензий, гиперкалиемий, и изменений в функции почек по сравнению с монотерапией. Рекомендуется контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень электролитов у больных применяющих Валодип® и другие вещества, влияющие на РАС.
Следует избегать одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин).
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Калий: одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, которые содержат калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Следует предусматривать частый контроль уровня содержания калия.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2 ингибиторы): при одновременном применении антагонистов ангиотензина II с НПВС может иметь место ослабление антигипертензивного эффекта. Кроме того, у пациентов пожилого возраста со сниженным объёмом жидкости (в том числе у пациентов на терапии диуретиками) или с компрометированной функцией почек одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. Таким образом, рекомендуется проводить контроль функции почек в начале или при изменении лечения пациентов валсартаном, принимающих одновременно НПВС.
Транспортеры: валсартан является субстратом транспортера печеночного захвата OATP1B1 и субстратом транспортера печеночного оттока MRP2. Одновременное назначение ингибиторов транспортера захвата (рифампицин, циклоспорин) или транспортера оттока (ритонавир) могут увеличить системное воздействие валсартана.
При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

По 7 (для дозировок 5 мг/160 мг и 10 мг/160 мг) или 14 (для дозировки 5 мг/
80 мг) таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ламинированной полиамидной/алюминиевой/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 2 (для дозировки 5 мг/80 мг) или 4 (для дозировок 5 мг/160 мг и 10 мг/
160 мг) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона

Одна таблетка содержит
Для дозировки 5 мг/80 мг:
активные вещества: валсартан 80 мг,
амлодипина бесилат 6.94 (эквивалентно амлодипину 5 мг)
Для дозировки 5 мг/160 мг:
активные вещества: валсартан 160 мг,
амлодипина бесилат 6.94 (эквивалентно амлодипину 5 мг)
Для дозировки 10 мг/160 мг:
активные вещества: валсартан 160 мг,
амлодипина бесилат 13.88 (эквивалентно амлодипину10 мг)