Тремфея

Гуселькумаб селективно связывается с белком ИЛ-23 с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 — регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, распространение и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Th17 и Тс17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17Е и ИЛ-22, способствующих развитию воспалительных заболеваний. В исследованиях у людей было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов.
Концентрация ИЛ-23 повышена в коже у пациентов с бляшечным псориазом. В исследованиях in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим нарушением опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов. Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе связаны с блокадой цитокинового пути ИЛ-23.

В ходе исследования I фазы было показано, что терапия гуселькумабом приводит к снижению экспрессии генов пути ИЛ-23/Th17 и изменению профиля экспрессии генов, ассоциированных с псориазом. Это было продемонстрировано при помощи сравнения результатов анализа матричной РНК, полученной из биопсийного материала пораженной кожи пациентов с псориазом на 12-й неделе исследования, с исходными данными. В ходе того же исследования I фазы терапия гуселькумабом приводила к улучшению гистологических показателей на 12-й неделе, включая снижение толщины эпидермального слоя кожи и уменьшение удельного количества Т-клеток. Кроме того, в ходе исследований II и III фазы было показано снижение плазменных концентраций ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22 в группе пациентов, получавших терапию гуселькумабом, по сравнению с группой плацебо. Эти результаты соотносятся с положительным клиническим эффектом, наблюдаемым при применении гуселькумаба у пациентов с бляшечным псориазом.

Иммуногенность
Так же, как и другие белковые ЛС, гуселькумаб обладает потенциальной иммуногенностью. При объединенном анализе исследований II и III фазы образование антител к гуселькумабу было отмечено у 5,5% пациентов, получавших терапию, в течение срока вплоть до 52 нед. Среди пациентов, у которых было выявлено образование антител к гуселькумабу, примерно у 7% из них антитела были классифицированы как нейтрализующие, что составляет 0,4% от общего числа пациентов, получавших гуселькумаб. Образование антител не было ассоциировано с более низкой эффективностью гуселькумаба или развитием реакций в месте введения.

Всасывание
У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции в дозе 100 мг средняя Cmax гуселькумаба в плазме крови составляла (8,09±3,68) мкг/мл и достигалась примерно через 5,5 дня от момента введения.
Css гуселькумаба в плазме крови достигалась к 20-й неделе после п/к введения 100 мг гуселькумаба на 0-й и 4-й неделях с последующими введениями каждые 8 нед. В ходе 2 клинических исследований III фазы среднее значение Css гуселькумаба составило соответственно (1,15±0,73) и (1,23±0,84) мкг/мл.
Абсолютная биодоступность гуселькумаба после одной п/к инъекции в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составляла около 49%.

Распределение
В ходе различных исследований средний Vd в конечной фазе (Vz) после однократного в/в введения гуселькумаба здоровым добровольцам составлял от 7 до 10 л.

Метаболизм
Точный путь метаболизма гуселькумаба не определен. Предполагается, что гуселькумаб, как человеческое моноклональное антитело класса IgG, должен разрушаться до небольших пептидов и аминокислот через различные катаболические пути так же, как и другие эндогенные антитела класса IgG.

Выведение
Средний системный клиренс после однократного в/в введения у здоровых добровольцев составлял в различных исследованиях от 0,288 до 0,479 л/сут. Средний Т1/2 гуселькумаба составлял в различных исследованиях около 17 сут у здоровых добровольцев и от 15 до 18 сут у пациентов с бляшечным псориазом.

Линейность дозы
Системная экспозиция гуселькумаба (Сmах и AUC) после однократного п/к введения в дозах от 10 до 300 мг здоровым добровольцам и пациентам с бляшечным псориазом увеличивалась примерно пропорционально дозе.

Особые группы пациентов
Дети (в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения гуселькумаба у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Не проводилось специальных исследований у пожилых пациентов. Среди 1384 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию гуселькумабом и включенных в популяционный фармакокинетический анализ, 70 пациентов были в возрасте от 65 лет и старше, включая 4 пациента в возрасте ≥75 лет. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие существенных изменений среднего системного клиренса гуселькумаба у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет, что предполагает отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек. Не проводилось специальных исследований для оценки влияния нарушения функции почек на фармакокинетику гуселькумаба.

Нарушение функции печени. Не проводилось специальных исследований для оценки влияния нарушения функции печени на фармакокинетику гуселькумаба.

Для взрослых:

Бляшечный псориаз
Препарат Тремфея показан для терапии бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия.

Псориатический артрит
Препарат Тремфея в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом показан для терапии активного псориатического артрита у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа или при непереносимости предшествующей терапии базисными противовоспалительными препаратами.

• тяжелая степень гиперчувствительности к гуселькумабу или любому вспомогательному веществу препарата;
• клинически значимые активные инфекции (например, активный туберкулез);
• детский возраст до 18 лет.

Не следует начинать терапию гуселькумабом у пациентов с наличием какой-либо клинически значимой активной инфекции до момента ее разрешения или до начала адекватной терапии инфекции.

В случае развития у пациента клинически значимой или серьезной инфекции или при отсутствии ответа на стандартную терапию инфекции, следует проводить тщательное наблюдение за пациентом и отменить терапию гуселькумабом до момента разрешения инфекции.

Не следует применять гуселькумаб у пациентов с активным туберкулезом. Следует рассмотреть целесообразность проведения противотуберкулезной терапии перед началом лечения гуселькумабом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения адекватного курса терапии туберкулеза.

При возникновении реакций гиперчувствительности тяжелой степени должно быть немедленно прекращено применение гуселькумаба и инициирована соответствующая терапия.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - гастроэнтерит, грибковые инфекции кожи, инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса.

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Аллергические реакции: часто - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Местные реакции: боли и покраснение в месте инъекции.

Однократное в/в введение гуселькумаба в дозах вплоть до 987 мг (10 мг/кг) у здоровых добровольцев и однократное п/к введение в дозах вплоть до 300 мг у пациентов с псориазом в ходе клинических исследований не вызывали токсичности, требующей ограничения дозы.

Лечение: при передозировке следует установить наблюдение за состоянием пациента на предмет жалоб или симптомов побочных действий и при необходимости немедленно начать симптоматическую терапию.

Субстраты изоферментов CYP450
В исследованиях I фазы у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени при однократном введении гуселькумаба изменения системной экспозиции (Сmах и AUCinf) мидазолама, S-варфарина, омепразола, декстрометорфана и кофеина не являлись клинически значимыми, что свидетельствует о малой вероятности возникновения взаимодействия гуселькумаба и субстратов различных изоферментов (CYP3А4, CYP2C9, СYP2C19, CYP2D6 и CYP1A2). При совместном применении с субстратами изоферментов CYP450 коррекция дозы гуселькумаба не требуется.

Живые вакцины/терапевтические инфекционные агенты
Живые вакцины не должны применяться у пациентов, получающих терапию гуселькумабом.

Сопутствующая иммуносупрессивпая терапия или фототерапия
Эффективность и безопасность применения гуселькумаба в сочетании с иммунодепрессантами, включая биологические ЛС, или в комбинации с фототерапией, не изучались.

Раствор для подкожного введения

По 1 мл раствора в шприце из стекла типа с устройством защиты иглы. По 1 шприцу вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

По 1 мл раствора в шприце из стекла типа, помещенном в шприц-ручку для одноразового использования. По 1 шприц-ручке вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.