Тремфея

Гуселькумаб селективно зв'язується з білком ІЛ-23 з високою специфічністю та афінністю. ІЛ-23 — регуляторний цитокін, який впливає на диференціацію, поширення та життєздатність субпопуляцій Т-клітин (наприклад, Th17 і Тс17) та незрілих субпопуляцій імунних клітин, які є джерелом ефекторних цитокінів, включаючи ІЛ-17А, ІЛ-17Е та ІЛ-22, що сприяють розвитку запальних захворювань. У дослідженнях на людях було показано, що селективна блокада ІЛ-23 нормалізує вироблення цих цитокінів.
Концентрація ІЛ-23 підвищена в шкірі у пацієнтів з бляшковим псоріазом. У дослідженнях in vitro було показано, що гуселькумаб пригнічує біологічну активність ІЛ-23 шляхом блокування його взаємодії з рецептором ІЛ-23 на поверхні клітин з подальшим порушенням опосередкованих ІЛ-23 сигнальних, активуючих та цитокінових каскадів. Клінічні ефекти гуселькумаба при бляшковому псоріазі пов'язані з блокадою цитокінового шляху ІЛ-23.

У ході дослідження I фази було показано, що терапія гуселькумабом призводить до зниження експресії генів шляху ІЛ-23/Th17 та зміни профілю експресії генів, асоційованих з псоріазом. Це було продемонстровано за допомогою порівняння результатів аналізу матричної РНК, отриманої з біопсійного матеріалу ураженої шкіри пацієнтів з псоріазом на 12-му тижні дослідження, з вихідними даними. У ході того ж дослідження I фази терапія гуселькумабом призводила до покращення гістологічних показників на 12-му тижні, включаючи зниження товщини епідермального шару шкіри та зменшення питомої кількості Т-клітин. Крім того, у ході досліджень II і III фази було показано зниження плазмових концентрацій ІЛ-17А, ІЛ-17F та ІЛ-22 у групі пацієнтів, які отримували терапію гуселькумабом, порівняно з групою плацебо. Ці результати співвідносяться з позитивним клінічним ефектом, що спостерігається при застосуванні гуселькумаба у пацієнтів з бляшковим псоріазом.

Імуногенність
Так само, як і інші білкові ЛЗ, гуселькумаб має потенційну імуногенність. При об'єднаному аналізі досліджень II і III фази утворення антитіл до гуселькумаба було відзначено у 5,5% пацієнтів, які отримували терапію, протягом терміну до 52 тижнів. Серед пацієнтів, у яких було виявлено утворення антитіл до гуселькумаба, приблизно у 7% з них антитіла були класифіковані як нейтралізуючі, що становить 0,4% від загальної кількості пацієнтів, які отримували гуселькумаб. Утворення антитіл не було асоційоване з нижчою ефективністю гуселькумаба або розвитком реакцій у місці введення.

Всмоктування
У здорових добровольців після одноразової п/ш ін'єкції в дозі 100 мг середня Cmax гуселькумаба в плазмі крові становила (8,09±3,68) мкг/мл і досягалася приблизно через 5,5 днів від моменту введення.
Css гуселькумаба в плазмі крові досягалася до 20-го тижня після п/ш введення 100 мг гуселькумаба на 0-му і 4-му тижнях з подальшими введеннями кожні 8 тижнів. У ході 2 клінічних досліджень III фази середнє значення Css гуселькумаба становило відповідно (1,15±0,73) і (1,23±0,84) мкг/мл.
Абсолютна біодоступність гуселькумаба після однієї п/ш ін'єкції в дозі 100 мг у здорових добровольців становила близько 49%.

Розподіл
У ході різних досліджень середній Vd у кінцевій фазі (Vz) після одноразового в/в введення гуселькумаба здоровим добровольцям становив від 7 до 10 л.

Метаболізм
Точний шлях метаболізму гуселькумаба не визначений. Передбачається, що гуселькумаб, як людське моноклональне антитіло класу IgG, має руйнуватися до невеликих пептидів і амінокислот через різні катаболічні шляхи так само, як і інші ендогенні антитіла класу IgG.

Виведення
Середній системний кліренс після одноразового в/в введення у здорових добровольців становив у різних дослідженнях від 0,288 до 0,479 л/добу. Середній Т1/2 гуселькумаба становив у різних дослідженнях близько 17 діб у здорових добровольців і від 15 до 18 діб у пацієнтів з бляшковим псоріазом.

Лінійність дози
Системна експозиція гуселькумаба (Сmах і AUC) після одноразового п/ш введення в дозах від 10 до 300 мг здоровим добровольцям і пацієнтам з бляшковим псоріазом збільшувалася приблизно пропорційно дозі.

Особливі групи пацієнтів
Діти (віком до 18 років). Безпека та ефективність застосування гуселькумаба у дітей віком до 18 років не встановлені.

Пацієнти похилого віку (≥65 років). Не проводилося спеціальних досліджень у пацієнтів похилого віку. Серед 1384 пацієнтів з бляшковим псоріазом, які отримували терапію гуселькумабом і були включені в популяційний фармакокінетичний аналіз, 70 пацієнтів були віком від 65 років і старше, включаючи 4 пацієнтів віком ≥75 років. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав відсутність суттєвих змін середнього системного кліренсу гуселькумаба у пацієнтів віком ≥65 років порівняно з пацієнтами віком молодше 65 років, що передбачає відсутність необхідності корекції дози у пацієнтів похилого віку.

Порушення функції нирок. Не проводилося спеціальних досліджень для оцінки впливу порушення функції нирок на фармакокінетику гуселькумаба.

Порушення функції печінки. Не проводилося спеціальних досліджень для оцінки впливу порушення функції печінки на фармакокінетику гуселькумаба.

Для дорослих:

Бляшковий псоріаз
Препарат Тремфея показаний для терапії бляшкового псоріазу середньої та важкої ступеня у дорослих пацієнтів, яким показана системна терапія.

Псоріатичний артрит
Препарат Тремфея в режимі монотерапії або в комбінації з метотрексатом показаний для терапії активного псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів при відсутності адекватної відповіді або при непереносимості попередньої терапії базисними протизапальними препаратами.

• важка ступінь гіперчутливості до гуселькумаба або будь-якої допоміжної речовини препарату;
• клінічно значущі активні інфекції (наприклад, активний туберкульоз);
• дитячий вік до 18 років.

Не слід починати терапію гуселькумабом у пацієнтів з наявністю будь-якої клінічно значущої активної інфекції до моменту її вирішення або до початку адекватної терапії інфекції.

У разі розвитку у пацієнта клінічно значущої або серйозної інфекції або при відсутності відповіді на стандартну терапію інфекції, слід проводити ретельне спостереження за пацієнтом і відмінити терапію гуселькумабом до моменту вирішення інфекції.

Не слід застосовувати гуселькумаб у пацієнтів з активним туберкульозом. Слід розглянути доцільність проведення протитуберкульозної терапії перед початком лікування гуселькумабом у пацієнтів з латентним або активним туберкульозом в анамнезі, для яких відсутнє підтвердження проведення адекватного курсу терапії туберкульозу.

При виникненні реакцій гіперчутливості важкої ступеня має бути негайно припинено застосування гуселькумаба та ініційована відповідна терапія.

Інфекції та інвазії: дуже часто - інфекції верхніх дихальних шляхів; часто - гастроентерит, грибкові інфекції шкіри, інфекції, викликані вірусом простого герпесу.

З боку імунної системи: нечасто - підвищена чутливість.

З боку нервової системи: часто - головний біль.

З боку травної системи: часто - діарея.

Алергічні реакції: часто - кропив'янка.

З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія.

Місцеві реакції: болі та почервоніння в місці ін'єкції.

Одноразове в/в введення гуселькумаба в дозах до 987 мг (10 мг/кг) у здорових добровольців і одноразове п/ш введення в дозах до 300 мг у пацієнтів з псоріазом у ході клінічних досліджень не викликали токсичності, що вимагає обмеження дози.

Лікування: при передозуванні слід встановити спостереження за станом пацієнта на предмет скарг або симптомів побічних дій і при необхідності негайно почати симптоматичну терапію.

Субстрати ізоферментів CYP450
У дослідженнях I фази у пацієнтів з псоріазом середньої та важкої ступеня при одноразовому введенні гуселькумаба зміни системної експозиції (Сmах і AUCinf) мідазоламу, S-варфарину, омепразолу, декстрометорфану і кофеїну не були клінічно значущими, що свідчить про малу ймовірність виникнення взаємодії гуселькумаба і субстратів різних ізоферментів (CYP3А4, CYP2C9, СYP2C19, CYP2D6 і CYP1A2). При спільному застосуванні з субстратами ізоферментів CYP450 корекція дози гуселькумаба не потрібна.

Живі вакцини/терапевтичні інфекційні агенти
Живі вакцини не повинні застосовуватися у пацієнтів, які отримують терапію гуселькумабом.

Супутня імуносупресивна терапія або фототерапія
Ефективність і безпека застосування гуселькумаба в поєднанні з імунодепресантами, включаючи біологічні ЛЗ, або в комбінації з фототерапією, не вивчалися.

Розчин для підшкірного введення

По 1 мл розчину в шприці з скла типу з пристроєм захисту голки. По 1 шприцу разом з інструкцією по застосуванню в пачці картонній.

По 1 мл розчину в шприці з скла типу, поміщеному в шприц-ручку для одноразового використання. По 1 шприц-ручці разом з інструкцією по застосуванню в пачці картонній.