Цефтріаксон

Ceftriaxon

Аналоги (дженерики, синоніми)

Діюча речовина

Фармакологічна група

З тієї ж фармакологічної групи

Рецепт

Фармакологічні властивості

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини III покоління.

Фармакодинаміка

Механізм дії
Цефтріаксон пригнічує синтез клітинної стінки бактерій після приєднання до пеніцилінзв’язуючих білків. У результаті припиняється біосинтез клітинної стінки (пептидоглікану), що, зі свого боку, призводить до лізису бактеріальної клітини та її загибелі.
Резистентність
Бактеріальна резистентність до цефтріаксону може розвиватися в результаті одного або кількох механізмів:

• Гідроліз бета-лактамазами, включаючи бета-лактамази розширеного спектра, карбапенемази та ферменти Amp C, які можуть бути індуковані або стійко пригнічені у деяких аеробних грамнегативних бактерій.
• Знижена афінність пеніцилінзв’язуючих білків до цефтріаксону.
• Непроникність зовнішньої мембрани у грамнегативних бактерій.
• Бактеріальний ефлюксний насос.

Фармакокінетика

Абсорбція
Внутрішньом’язове введення
Після внутрішньом’язової ін’єкції середній максимальний рівень цефтріаксону в плазмі крові становить приблизно половину рівня, який спостерігається після внутрішньовенного введення еквівалентної дози. Максимальна концентрація у плазмі крові після одноразового внутрішньом’язового введення 1 г становить приблизно 81 мг/л і досягається через 2–3 години після введення. Площа під кривою «концентрація в плазмі – час» (AUC) після внутрішньом’язового введення еквівалентна площі після внутрішньовенного введення еквівалентної дози.
Внутрішньовенне введення
Після внутрішньовенного болюсного введення цефтріаксону 500 мг і 1 г середній максимальний рівень цефтріаксону в плазмі крові становить приблизно 120 і 200 мг/л відповідно. Після внутрішньовенної інфузії цефтріаксону 500 мг, 1 г і 2 г рівень цефтріаксону в плазмі крові становить приблизно 80, 150 і 250 мг/л відповідно.

Розподіл
Об’єм розподілу цефтріаксону становить 7–12 л. Концентрації, що значно перевищують МІК більшості відповідних патогенних мікроорганізмів, виявляються у тканинах, включаючи легені, серце, жовчовивідні шляхи/печінку, мигдалики, середнє вухо та слизову оболонку носа, кістки, а також у спинномозковій, плевральній, синовіальній рідинах та в секреті простати. Збільшення середньої максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) на 8–15 % спостерігається при повторному введенні; рівноважний стан досягається здебільшого протягом 48–72 годин залежно від шляху введення.
Проникнення у певні тканини
Цефтріаксон проникає через мозкові оболонки. Ступінь проникнення більше при запаленні оболонок мозку. Середня Cmax цефтріаксону в спинномозковій рідині у пацієнтів з бактеріальним менінгітом становить до 25 % від рівня у плазмі крові порівняно з 2 % від рівня у плазмі крові у пацієнтів без запалення оболонок головного мозку. Cmax цефтріаксону в спинномозковій рідині досягається приблизно через 4–6 годин після внутрішньовенної ін’єкції. Цефтріаксон проникає крізь плацентарний бар’єр і виділяється у грудне молоко в низьких концентраціях (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Зв’язування з білками
Цефтріаксон оборотно зв’язується з альбуміном. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 95 % при концентрації у плазмі крові нижче 100 мг/л. Зв’язування насичується, і ступінь зв’язування зменшується зі збільшенням концентрації (до 85 % при концентрації в плазмі крові 300 мг/л).

Біотрансформація
Цефтріаксон не метаболізується системно, але перетворюється на неактивні метаболіти під дією кишкової флори.

Елімінація
Плазмовий кліренс загального цефтріаксону (зв’язаного та незв’язаного) становить 10–22 мл/хв. Нирковий кліренс становить 5–12 мл/хв. 50–60 % цефтріаксону виводиться у незміненому вигляді з сечею, головним чином шляхом клубочкової фільтрації, тоді як 40–50 % виводиться в незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення загального цефтріаксону у дорослих становить приблизно 8 годин.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки фармакокінетика цефтріаксону змінюється мінімально, спостерігається лише незначне збільшення періоду напіввиведення (менше ніж у два рази), навіть у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок.
Відносно помірне збільшення періоду напіввиведення при нирковій недостатності пояснюється компенсаторним збільшенням позаниркового кліренсу внаслідок зниження зв’язування з білками та відповідного збільшення позаниркового кліренсу загального цефтріаксону.
У пацієнтів із порушеннями функції печінки період напіввиведення цефтріаксону не збільшується внаслідок компенсаторного збільшення ниркового кліренсу. Це також пов’язано зі збільшенням вільної фракції цефтріаксону в плазмі крові, що сприяє парадоксальному збільшенню загального кліренсу лікарського засобу зі збільшенням об’єму розподілу паралельно загальному кліренсу.
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів віком від 75 років середній період напіввиведення зазвичай у 2–3 рази вищий, ніж у молодих пацієнтів.
Педіатрична популяція
Період напіввиведення цефтріаксону подовжується у новонароджених. Від народження до 14-денного віку рівень вільного цефтріаксону може додатково підвищуватися через такі фактори, як зниження клубочкової фільтрації та зміна зв’язування з білками. У дітей період напіввиведення менше, ніж у новонароджених або дорослих.
Плазмовий кліренс та об’єм розподілу загального цефтріаксону у новонароджених, немовлят і дітей вищі, ніж у дорослих.
Лінійність/нелінійність
Фармакокінетика цефтріаксону є нелінійною. Всі основні фармакокінетичні параметри, що базуються на загальних концентраціях лікарського засобу (вільний та зв’язаний з білками цефтріаксон), за винятком періоду напіввиведення, залежать від дози, збільшуючись менш ніж пропорційно дозі. Нелінійність обумовлена насиченням зв’язування з білками плазми крові, тому властива для загального цефтріаксону плазми крові, але не для вільного (незв’язаного) цефтріаксону.
Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок
Як і для інших бета-лактамів, фармакокінетично-фармакодинамічний індекс, який демонструє найкращу кореляцію з ефективністю in vivo, є відсотком інтервалу дозування, протягом якого незв’язана концентрація залишається вище МІК цефтріаксону для окремих цільових видів (тобто %T > MIC).

Спосіб застосування

Показання

Цефтріаксон застосовувати для лікування нижчеперелічених інфекцій у дорослих та дітей, у тому числі доношених новонароджених (від народження):

• бактеріальний менінгіт;
• позалікарняна пневмонія;
• госпітальна пневмонія;
• гострий середній отит;
• внутрішньочеревні інфекції;
• ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);
• інфекції кісток та суглобів;
• ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;
• гонорея;
• сифіліс;
• бактеріальний ендокардит.

• лікування гострого ускладнення хронічної обструктивної хвороби легень у дорослих;
• лікування дисемінованого бореліозу Лайма (раннього (ІІ стадія) та пізнього (ІІІ стадія)) у дорослих та дітей, включаючи новонароджених віком від 15 днів;
• передопераційної профілактики інфекцій у місці хірургічного втручання;
• ведення пацієнтів із нейтропенією, у яких розвинулася гарячка з підозрою на бактеріальну інфекцію;
• лікування пацієнтів з бактеріємією, що виникла у зв'язку з будь-якою із вищезгаданих інфекцій або якщо є підозра на будь-яку з вищезгаданих інфекцій.

Протипоказання

Підвищена чутливість до цефтріаксону, або будь-якого іншого цефалоспорину. Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості (наприклад, анафілактичних реакцій) до будь-якого іншого типу бета-лактамних антибактеріальних засобів (пеніцилінів, монобактамів та карбапенемів).
Цефтріаксон протипоказаний:
недоношеним новонародженим віком ≤ 41 тиждень із урахуванням терміну внутрішньоутробного розвитку (гестаційний вік + вік після народження)*;
доношеним новонародженим (віком ≤ 28 днів):

• із гіпербілірубінемією, жовтяницею, гіпоальбумінемією або ацидозом, оскільки при таких станах зв’язування білірубіну, імовірно, порушене*;
• які потребують (або очікується, що потребуватимуть) внутрішньовенного введення препаратів кальцію або інфузій кальційвмісних розчинів, оскільки існує ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтріаксону (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Особливі вказівки

Реакції гіперчутливості
Як і при застосуванні всіх бета-лактамних антибіотиків, повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, іноді з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»). Реакції гіперчутливості можуть також прогресувати до синдрому Коуніса, серйозної алергічної реакції, що може призвести до інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку тяжких реакцій гіперчутливості застосування цефтріаксону слід негайно припинити та вжити належних невідкладних заходів. Перед початком лікування слід встановити, чи є у пацієнта в анамнезі тяжкі реакції гіперчутливості до цефтріаксону, інших цефалоспоринів або інших типів бета-лактамних засобів. Слід з обережністю застосовувати цефтріаксон пацієнтам із наявністю в анамнезі нетяжкої гіперчутливості до інших бета-лактамних препаратів.

Зареєстровані випадки тяжких небажаних реакцій з боку шкіри (синдром Стівенса-Джонсона або синдром Лайєлла/токсичний епідермальний некроліз), і лікарської реакції з еозинофілією і системними симптомами (DRESS — синдром), які можуть бути небезпечними для життя або смертельними наслідками, однак частота цих явищ невідома (див. розділ «Побічні реакції»).
Реакція Яриша-Герксгеймера

У деяких пацієнтів з спірохетозними інфекціями можуть спостерігатись реакції Яриша-Герксгеймера незабаром після початку лікування цефтріаксоном. Реакції Яриша-Герксгеймера зазвичай минущі та можуть керуватись симптоматичним лікуванням. Лікування антибіотиками не слід припиняти, якщо така реакція відбувається.

Взаємодія з лікарськими засобами, що містять кальцій
У недоношених та доношених немовлят віком менше 1 місяця описані випадки утворення преципітатів кальцієвої солі цефтріаксону у легенях та нирках із летальними наслідками. Щонайменше одному з цих пацієнтів цефтріаксон та кальцій вводили у різний час та через різні внутрішньовенні інфузійні системи. Згідно з наявними науковими даними, не зареєстровано підтверджених випадків утворення внутрішньосудинних преципітатів, крім як у новонароджених, яким вводили цефтріаксон та кальційвмісні розчини або будь-які інші кальційвмісні препарати. У дослідженнях цефтріаксону натрієвої солі іn vitro було показано, що новонародженим загрожує підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтріаксону порівняно з пацієнтами інших вікових груп.
При застосуванні цефтріаксону пацієнтам будь-якого віку препарат не можна змішувати або вводити одночасно з будь-якими розчинами для внутрішньовенного введення, що містять кальцій, навіть при використанні різних інфузійних систем або введенні препаратів у різні інфузійні ділянки. Проте пацієнтам віком від 28 днів цефтріаксон та кальційвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, за умови введення препаратів через різні інфузійні системи у різні ділянки тіла або заміни чи ретельного промивання інфузійної системи між введенням цих засобів фізіологічним сольовим розчином, щоб запобігти утворенню преципітату. Пацієнтам, які потребують постійних інфузій кальційвмісних розчинів для повного парентерального харчування (ППХ), медичні працівники можуть призначити альтернативні антибактеріальні засоби, застосування яких не пов’язане з подібним ризиком утворення преципітатів. Якщо застосування цефтріаксону пацієнтам, які потребують постійного харчування, визнано необхідним, розчини для ППХ та цефтріаксон можна вводити одночасно, хоча і через різні інфузійні системи та у різні ділянки тіла. Також введення розчинів для ППХ можна призупинити на час інфузії цефтріаксону та промити інфузійні системи між введенням розчинів (див. розділи «Протипоказання», «Побічні реакції»).

Побічні ефекти

Побічними реакціями, що найчастіше спостерігалися при застосуванні цефтриаксону, є еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія, діарея, висип та підвищення рівня печінкових ферментів.

• Інфекції та інвазії: непоширені - грибкові інфекції статевих органів; рідко поширені - псевдомембранний коліт; частота невідома - суперінфекції.
• З боку системи крові та лімфатичної системи:поширені - еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія; непоширені - гранулоцитопенія, анемія, розлади коагуляції; частота невідома - гемолітична анемія, агранулоцитоз.
• З боку імунної системи: частота невідома - анафілактичний шок, анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції, реакції гіперчутливості.
• З боку нервової системи:непоширені - головний біль, запаморочення; частота невідома - судоми.
• З боку органів слуху і рівноваги:частота невідома - вертиго.
• З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: рідко поширені - бронхоспазм.
• З боку шлунково-кишкового тракту: поширені - діарея, рідкі випорожнення; непоширені - нудота, блювання; частота невідома - панкреатит, стоматит, глосит.
• З боку гепатобіліарної системи: поширені - підвищення рівня печінкових ферментів; частота невідома - преципітати у жовчному міхурі, ядерна жовтяниця.
• З боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені - висип; непоширені - свербіж; рідко поширені - кропив’янка; частота невідома - синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.
• З боку нирок та сечовидільної системи: рідко поширені - гематурія, глюкозурія; частота невідома - олігурія, утворення преципітатів у нирках (оборотні).
• Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: непоширені - флебіт, біль у місці інʼєкції, пропасниця; рідко поширені - набряк, озноб.

Передозування

Симптоми: можлива нудота, блювота, діарея, пропасниця, лейкопенія, тромбоцитопенія, гостра гемолітична анемія, шкірні, шлунково-кишкові реакції та реакції печінки, задишка, ниркова недостатність, стоматит, анорексія, тимчасова втрата слуху, втрата орієнтації у просторі.
Лікування: проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Спеціфічного антидоту немає. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз неефективні.

Лікарняна взаємодія

Розчинники, що містять кальцій, такі як розчин Рінгера або розчин Гартмана, не слід використовувати для відновлення цефтріаксону у флаконах або для подальшого розведення відновленого розчину для внутрішньовенного введення, оскільки може утворитися преципітат. Преципітати кальцієвої солі цефтріаксону також можуть утворюватися при змішуванні цефтріаксону із кальційвмісними розчинами в одній інфузійній системі. Цефтріаксон не можна вводити одночасно із розчинами для внутрішньовенного введення, що містять кальцій, в тому числі із кальційвмісними розчинами для тривалих інфузій, такими як розчини для парентерального харчування, за допомогою Y-подібної системи. Однак решті пацієнтів, крім новонароджених, цефтріаксон та кальційвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, якщо між інфузіями ретельно промити систему сумісною рідиною. У дослідженнях іn vitro із використанням плазми пуповинної крові дорослих та новонароджених було показано, що новонародженим загрожує підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтріаксону (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Сумісне застосування препарату із пероральними антикоагулянтами може посилювати ефект проти вітаміну К та ризик кровотечі. Рекомендується часто перевіряти міжнародне нормалізоване співвідношення та належним чином корегувати дозу антивітаміну К як під час, так і після терапії цефтріаксоном (див. розділ «Побічні реакції»).

Існують суперечливі дані щодо потенційного посилення токсичного впливу аміноглікозидів на нирки при їх застосуванні разом із цефалоспоринами. В таких випадках слід ретельно дотримуватися рекомендацій із моніторингу рівня аміноглікозидів (та функції нирок) у клінічній практиці.

У дослідженні цефтріаксону in vitro при застосуванні хлорамфеніколу у комбінації із цефтріаксоном спостерігалися антагоністичні ефекти. Клінічна значущість цих даних невідома.
Не було зареєстровано випадків взаємодії між цефтріаксоном та кальційвмісними препаратами для перорального застосування або взаємодії між цефтріаксоном для внутрішньом’язового введення та кальційвмісними препаратами (для внутрішньовенного або перорального застосування).

У пацієнтів, які застосовують цефтріаксон, можливі хибнопозитивні результати тесту Кумбса.
Цефтріаксон, як і інші антибіотики, може спричиняти хибнопозитивні результати аналізу на галактоземію.
Також при визначенні глюкози у сечі за допомогою неферментних методів результати можуть бути хибнопозитивними. З цієї причини в період застосування цефтріаксону слід визначати рівень глюкози у сечі за допомогою ферментних методів.
Порушень функції нирок не спостерігалося після супутнього застосування великих доз цефтріаксону та потужних діуретиків (наприклад, фуросеміду).
Одночасне застосування пробенециду не знижує виведення цефтріаксону.

Лікарська форма

Порошок для ін'єкцій Цефтріаксон можна купити у таких лікарських формах:

• флакон 1 г – 1, 5, 10, 40 або 50 флаконів у картонній упаковці;
• флакон 0,5 г – 1, 5 або 10 флаконів у картонній упаковці;
• флакон 1 г – 10 флаконів в упаковці;
• флакон 2 г – 1 флакон у картонній упаковці.