Езопрам

Антидепресивне, інгібуюче зворотне нейтральне захоплення серотоніну.

Есциталопрам є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-HT) з високою спорідненістю з первинною ділянкою зв'язування. Він також зв'язується з алостеричною ділянкою переносника серотоніну з меншою в 1000 разів спорідненістю. 

Есциталопрам не має зовсім або має дуже слабку здатність зв'язуватися з багатьма рецепторами, включаючи 5-HT 1 A , 5-HT 2 , дофамінові D 1 і D 2 рецептори, α 1 -, α 2 -, β-адренорецептори, гістамінові H 1 -, мускаринові холінергічні, бензодіазепінові та опіатні рецептори. Пригнічення зворотного захоплення 5-HT серотоніну є лише ймовірним механізмом дії, здатним пояснити фармакологічні та клінічні ефекти есциталопраму.

Абсорбція. Всмоктування практично повне і не залежить від їжі. Середній час досягнення максимальної концентрації (середнє T max ) становить близько 4:00. Біодоступність есциталопраму очікується на рівні 80%.

Розподіл. Об'єм розподілу (Vd, β / F) після перорального застосування становить від 12 до 26 л / кг. Зв'язування есциталопраму та його основних метаболітів з білками плазми крові менше 80%.

Метаболізм. Есциталопрам метаболізується в печінці до деметильованого та дидеметильованого метаболіту. Обидва вони є біологічно активними. Азот також може окислюватися в форму N-оксидного метаболіту. Як метаболіти, так і вихідна сполука частково виводяться у формі глюкуронідів. Після багаторазового застосування середня концентрація деметил- та дидеметилметаболітів зазвичай становить відповідно 28-31% та <5% від концентрації есциталопраму. Метаболізм есциталопраму в деметильований метаболіт відбувається головним чином за допомогою цитохрому CYP2C19. Можлива певна участь і ферментів CYP3A4 та CYP2D6.

Виділення. Період напіввиведення (t½β) після багаторазового застосування становить близько 30 годин. Кліренс при пероральному застосуванні становить 0,6 л / хв. В основних метаболітів есциталопраму період напіввиведення більш тривалий. Вважається, що есциталопрам та його основні метаболіти виводяться через печінку (метаболічний шлях) та нирки. Більша частина виводиться у вигляді метаболітів з сечею.

Кінетика есциталопраму лінійна. Рівноважна концентрація досягається за 1 тиждень. Середня рівноважна концентрація 50 нмоль / л (від 20 до 125 нмоль / л) досягається при добовій дозі 10 мг.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років)

У людей похилого віку есциталопрам виводиться повільніше, ніж у молодших пацієнтів. Кількість речовини, що знаходиться в системному кровообігу, розрахована за допомогою фармакокінетичного показника «площа під кривою» (AUC), у людей похилого віку на 50% вища, ніж у молодих здорових добровольців.

Недостатність функції печінки

У пацієнтів з помірною або легкою печінковою недостатністю (за критеріями Чайлд-П'ю A і B) період напіввиведення есциталопраму збільшувався майже вдвічі і експозиція була на 60% вища, ніж у осіб з нормальною функцією печінки.

Ослаблення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок (CLcr 10-53 мл / хв) спостерігалося збільшення періоду напіввиведення рацематного циталопраму і незначне зростання експозиції. Концентрації метаболітів у плазмі крові не досліджувалися, але можна припустити їх зростання.

Поліморфізм. При недостатній активності ферменту CYP2C19 відзначалися подвійні концентрації препарату в плазмі крові порівняно з нормальним метаболізмом есциталопраму. При недостатності ферменту CYP2D6 суттєвих змін експозиції не спостерігалося.

Для дорослих:

- панічних розладів;
- генералізованих тривожних розладів;
- соціальних тривожних розладів;
- великих депресивних епізодів;
- обсесивно-компульсивних розладів.

• підвищена чутливість до есциталопраму або будь-якого з компонентів, що входять до складу лікарського засобу;
• одночасне лікування неселективними необоротними інгібіторами МАО у зв'язку з ризиком розвитку серотонінового синдрому, що проявляється збудженням, тремором, гіпертермією. Комбіноване лікування із застосуванням есциталопраму та оборотних інгібіторів МАО типу А (наприклад моклобеміду) або оборотних неселективних інгібіторів МАО (лінезолід) також протипоказане у зв'язку з ризиком розвитку серотонінового синдрому;
• вроджене або діагностоване подовження інтервалу Q–T, одночасне застосування з лікарськими засобами, що подовжують інтервал Q–T.

З обережністю слід застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв), гіпоманією, манією, при фармакологічно неконтрольованій епілепсії, при депресії з суїцидальними спробами, цукровому діабеті, у пацієнтів похилого віку, при цирозі печінки, при схильності до кровотеч, одночасно з прийомом лікарських засобів, що знижують поріг судомної готовності, викликають гіпонатріємію, з етанолом, з препаратами, що метаболізуються за участю ізоферментів системи CYP2C19.

Есциталопрам слід призначати лише через 2 тижні після відміни необоротних інгібіторів МАО і через 24 години після припинення терапії оборотним інгібітором МАО. Неселективні інгібітори МАО можна призначати не раніше ніж через 7 днів після відміни есциталопраму.

У деяких пацієнтів з панічним розладом на початку лікування есциталопрамом може спостерігатися посилення тривоги, яка зникає зазвичай протягом наступних 2 тижнів лікування. Щоб зменшити ймовірність виникнення тривоги, рекомендується використовувати низькі початкові дози.

Слід відмінити есциталопрам у разі розвитку епілептичних нападів або їх частішання при фармакологічно неконтрольованій епілепсії.

При розвитку маніакального стану есциталопрам слід відмінити.

Есциталопрам здатний підвищувати концентрацію глюкози в крові при цукровому діабеті, що може вимагати корекції доз гіпоглікемічних препаратів.

Клінічний досвід застосування есциталопраму свідчить про можливе збільшення ризику реалізації суїцидальних спроб у перші тижні терапії, у зв'язку з чим дуже важливо здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами в цей період.

Гіпонатріємія, пов'язана зі зниженням секреції АДГ, на тлі прийому есциталопраму виникає рідко і зазвичай зникає при його відміні.

При розвитку серотонінового синдрому есциталопрам слід негайно відмінити і призначити симптоматичне лікування.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

У період лікування пацієнтам слід уникати водіння автотранспорту та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

• З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.
• З боку крові: тромбоцитопенія.
• З боку ендокринної системи: порушення продукції вазопресину.
• З боку психіки: занепокоєння, тривога, аномальні сни, аноргазмія у жінок, зниження лібідо, скреготіння зубами під час сну, нервозність, збудження, панічні напади, агресія, сплутаність свідомості, деперсоналізація, манія, галюцинації, суїцидальна поведінка, суїцидальні думки.
• З боку нервової системи: сонливість/безсоння, запаморочення, тремор, парестезії, порушення смаку, непритомність, порушення сну, серотоніновий синдром, рухові розлади, судоми, акатизія, психомоторне занепокоєння.
• З боку органу зору: помутніння зору, розширення зіниці.
• З боку обміну речовин: посилення/зниження апетиту, анорексія, гіпонатріємія, збільшення/зменшення маси тіла.
• З боку органу слуху: дзвін у вухах.
• Респіраторні порушення: позіхання, носові кровотечі, синусит.
• З боку серцево-судинної системи: брадикардія/тахікардія, подовження інтервалу Q–T на ЕКГ, шлуночкова аритмія (в т.ч. аритмія torsade de pointes), ортостатична гіпотензія.
• З боку репродуктивної системи: у чоловіків – пріапізм, розлади еякуляції, імпотенція; у жінок – менорагія, метрорагія, галакторея.
• Загальні порушення: пірексія, втома, набряк.
• З боку травної системи: діарея, нудота, запор, сухість у роті, блювання, шлунково-кишкові кровотечі, гепатит, зміни функціональних проб печінки.
• З боку шкіри: посилене потовиділення, облисіння, висип на шкірі, кропив'янка, синці, свербіж, набряки.
• Опорно-рухові порушення: міалгія, артралгія.
• З боку нирок, сечовивідних шляхів: дизурія (затримка сечовипускання).

Токсичність. Клінічні дані про передозування есциталопраму обмежені. Багато випадків викликані одночасним передозуванням інших лікарських засобів. У більшості випадків симптоми були відсутні або мали слабкий ступінь тяжкості. Повідомлення про летальний наслідок передозування есциталопраму є винятковими, більшість з них включають одночасне передозування іншими препаратами. Прийом доз у межах 400-800 мг есциталопраму не викликав жодних важких симптомів.

Симптоми. Ознаки передозування есциталопраму головним чином проявляються з боку центральної нервової системи (від запаморочення, тремору та ажитації до рідкісних випадків серотонінового синдрому, судом та коми), шлунково-кишкової системи (нудота, блювання), серцево-судинної системи (артеріальна гіпотензія, тахікардія, пролонгація інтервалу QT, аритмія) та порушення електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія).

Лікування. Специфічного антидоту не існує. Підтримка та забезпечення прохідності дихальних шляхів, адекватна оксигенація та респіраторна функція. Промивання шлунка, яке слід провести якомога швидше після прийому препарату та застосування активованого вугілля. Рекомендується постійний моніторинг функцій серцево-судинної системи та основних показників стану організму в поєднанні із загальними симптоматичними підтримуючими заходами.

Протипоказані комбінації

Неселективні необоротні інгібітори МАО
Повідомлялося про випадки серйозних реакцій у пацієнтів, які приймали СІОЗС у комбінації з неселективним необоротним ІМАО, та у пацієнтів, які тільки закінчили лікування СІОЗС і почали прийом ІМАО. У деяких випадках спостерігалося розвиток серотонінового синдрому.

Комбінація есциталопраму з неселективними необоротними ІМАО протипоказана. Лікування есциталопрамом слід починати через 14 днів після відміни необоротного ІМАО і принаймні через день після припинення лікування ІМАО оборотної дії моклобемідом. Лікування неселективними необоротними ІМАО слід починати не раніше ніж через 7 днів після припинення прийому есциталопраму.

Оборотний селективний інгібітор МАО типу А (моклобемід)
Через ризик розвитку серотонінового синдрому застосування комбінації есциталопраму з інгібітором МАО типу А моклобемідом протипоказано. Якщо доведена необхідність цієї комбінації, спочатку слід застосовувати мінімальні рекомендовані дози з ретельним клінічним моніторингом.
Лікування есциталопрамом можна починати не раніше ніж через 1 добу після припинення прийому оборотного селективного інгібітора МАО моклобеміда.

Оборотний селективний інгібітор МАО (лінезолід)

Антибіотик лінезолід (оборотний неселективний інгібітор МАО) не слід застосовувати пацієнтам, які приймають есциталопрам. Якщо доведена необхідність цієї комбінації, спочатку слід призначати мінімальні рекомендовані дози та проводити ретельний клінічний моніторинг.

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT

Фармакокінетичні та фармакодинамічні дослідження есциталопраму та лікарських засобів, які подовжують інтервал QT, не проводилися. 

Додаткову дію есциталопраму та цих лікарських засобів не можна виключити. Таким чином, одночасне застосування есциталопраму з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби класу ІА та ІІІ, антипсихотичні засоби (включаючи похідні фенотіазину, пімозид, галоперидол), трициклічні антидепресанти, деякі протимікробні засоби, в тому числі спарфлоксацин, моксифлоксацин, еритроміцин для внутрішньовенного застосування, пентамідин, антималярійні засоби, особливо галофантрин, деякі антигістамінні засоби (включаючи астемізол, мізоластин), протипоказано.

Комбінації, що вимагають обережності

Селективний необоротний інгібітор МАО типу Б (селегінін)
Необхідно з обережністю застосовувати препарат у комбінації з селегініном через ризик розвитку серотонінового синдрому. Існує досвід безпечного застосування селегініну в дозах до 10 мг / добу одночасно з рацемічним циталопрамом.

Серотонінергічні медичні препарати
Одночасне застосування з серотонінергічними лікарськими засобами (наприклад з трамадолом, суматриптаном та іншими триптанами) може призвести до розвитку серотонінового синдрому.

Лікарські засоби, що знижують судомний поріг
СІОЗС можуть знижувати судомний поріг. Рекомендується обережність при одночасному застосуванні препаратів, які обумовлюють зниження судомного порогу (наприклад антидепресантів (трициклічні, СІОЗС), нейролептиків (фенотіазини, тіоксантени, бутирофенони), мефлохіну, бупропіону та трамадолу).

Літій, триптофан. Оскільки зареєстровані випадки посилення дії при спільному застосуванні СІОЗС з літієм або триптофаном, рекомендується з обережністю одночасно призначати ці препарати.
Звіробій. Одночасне застосування СІОЗС та рослинних засобів, що містять звіробій, може призвести до підвищення частоти побічних реакцій.

Антикоагулянти. Можливе зміна ефектів антикоагулянтів внаслідок одночасного застосування з есциталопрамом. Пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, необхідно провести ретельний моніторинг системи згортання крові до і після застосування есциталопраму.
Одночасне застосування НПЗП може посилити схильність до кровотеч. 

Етанол. Есциталопрам не має фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії з етанолом, але, як і у випадку застосування інших психотропних лікарських засобів, одночасний прийом есциталопраму з препаратами, що містять етанол, не рекомендується.

Лікарські засоби, які можуть викликати гіпокаліємію / гіпомагніємію
Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні есциталопраму з лікарськими засобами, які викликають гіпонатріємію / гіпомагніємію, оскільки при прийомі такої комбінації препаратів підвищується ризик розвитку злоякісної аритмії.

Вплив інших лікарських препаратів на фармакокінетику есциталопраму

Метаболізм есциталопраму відбувається, головним чином, за участю CYP2C19. У меншій мірі в метаболізмі задіяні CYP3A4 та CYP2D6. Частковим каталізатором метаболізму основного метаболіту S-DCT (деметильованого есциталопраму) вважається ізофермент CYP2D6.

Спільне застосування есциталопраму та омепразолу 30 мг 1 раз на добу (інгібітор CYP2C19) призводить до помірного зростання (приблизно на 50%) концентрації есциталопраму в плазмі крові.

Одночасне застосування есциталопраму та циметидину 400 мг 2 рази на добу (помірний загальний інгібітор ферментів) викликає помірне зростання (приблизно на 70%) концентрації есциталопраму в плазмі, що може вимагати корекції доз.
Таким чином, необхідно з обережністю призначати есциталопрам одночасно з інгібіторами цитохрому CYP2C19 (наприклад з омепразолом, езомепразолом, флувоксаміном, лансопразолом, тиклопідином) або циметидином. При одночасному застосуванні з вищезгаданими препаратами може виникнути необхідність у зниженні дози есциталопраму залежно від наявних побічних ефектів.

Вплив есциталопраму на фармакокінетику інших лікарських препаратів

Есциталопрам є інгібітором ферменту CYP2D6. Необхідна обережність при призначенні есциталопраму одночасно з препаратами, метаболізм яких відбувається за участю цього ферменту, а також з препаратами, що мають малий терапевтичний індекс, наприклад з флекаїнідом, пропафеноном, метопрололом (який застосовують при серцевій недостатності), або з ліками, що діють на ЦНС і в основному метаболізуються за участю CYP2D6, наприклад з антидепресантами - дезипраміном, кломіпраміном і нортриптиліном; антипсихотичними препаратами - рисперидоном, тіоридазином або галоперидолом. У цих випадках може знадобитися корекція дози.

Одночасне застосування з Дезипраміном (основний метаболіт іміпраміну) або метопрололом призводить до двократного збільшення плазмових рівнів цих двох субстратів CYP2D6. У дослідженнях in vitro есциталопрам викликає слабке пригнічення CYP2C19. Тому рекомендується дотримуватися обережності при спільному призначенні лікарських препаратів, метаболізм яких відбувається за участю CYP2C19.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг; 20 мг.
Упаковка: по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці картонній.