Метадон
Methadone
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Амідон, Гептадон, Ада-нон, Фенадон, Долофін, Фізентон, Метадикт, Метадол, Метадону Гідрохлорид
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rр.: Sol. Methadoni 5 mg/ml - 1000.0
D.t.d. № 1 in flac.
S. внутрішньо 8 мл одноразово
D.t.d. № 1 in flac.
S. внутрішньо 8 мл одноразово
Фармакологічні властивості
Анальгезуюче (опіоїдне).
Фармакодинаміка
Метадон є синтетичним анальгетичним опіоїдним агоністом, що діє на μ-рецептори, з фармакологічною активністю, якісно подібною до морфіну.
Ефектами прийому метадону, ефективного і при пероральному застосуванні, є швидке настання анальгезії, пролонгована активність як супресора синдрому відміни у фізично залежних осіб, а також тенденція викликати значні тривалі ефекти після повторного прийому.
Припинення прийому препарату викликає синдром відміни, якісно подібний до морфіну, відрізняючись більш поступовим початком, дещо більшою тривалістю і менш серйозними симптомами.
Пероральне застосування викликає поступовий початок дії, зниження максимальних концентрацій і більш тривалий період анальгетичного ефекту порівняно з морфіном.
Ефектами прийому метадону, ефективного і при пероральному застосуванні, є швидке настання анальгезії, пролонгована активність як супресора синдрому відміни у фізично залежних осіб, а також тенденція викликати значні тривалі ефекти після повторного прийому.
Припинення прийому препарату викликає синдром відміни, якісно подібний до морфіну, відрізняючись більш поступовим початком, дещо більшою тривалістю і менш серйозними симптомами.
Пероральне застосування викликає поступовий початок дії, зниження максимальних концентрацій і більш тривалий період анальгетичного ефекту порівняно з морфіном.
Фармакокінетика
Абсорбція: Метадон швидко всмоктується при застосуванні внутрішньо (завдяки дії, опосередкованій р-глікопротеїном) і визначається в плазмі в межах 30 хв після застосування, досягаючи максимальної концентрації в крові через 3-4 години (з анальгетичним ефектом, що починається через 45 хвилин після застосування. Анальгетичний ефект починається через 15 хвилин після підшкірного або внутрішньом'язового введення).
Близько 85% метадону в плазмі зв'язується з протеїнами: in vitro 44% зв'язується з альбуміном, 17% з гамма-глобулінами, тому при порівнянні даних для всіх протеїнів слід, що частина препарату також зв'язується з альфа-глобулінами і бета-глобулінами.
Метадон розподіляється в тканинах, проникає через плаценту і секретується в грудне молоко.
Метаболізм: Метадон в основному метаболізується в печінці (за допомогою CYP3A4).
Елімінація: Метадон і його печінкові метаболіти (в основному, продукти Н-деметилювання і циклізації) виводяться з сечею і жовчю.
Фармакокінетика показує високу міжіндивідуальну варіабельність і відмінності при одноразовому і повторному прийомі.
Період напіввиведення може значно варіювати (від 15 до 60 годин), обумовлюючи необхідність точного дозування.
У осіб з відсутністю толерантності середній період напіввиведення після одноразової дози становить близько 15 годин, тоді як після тривалого застосування середній період напіввиведення становить 22 години.
Доклінічні дані:
Для рацемічного метадону гідрохлориду визначені наступні ЛД50: щури (п/о) ЛД50 95 мг/кг; миші (в/в) 32 мг/кг; собаки (в/в) 29 мг/кг.
Призначення метадону гідрохлориду в період вагітності може викликати порушення центральної нервової системи і росту новонароджених.
Зокрема, після внутрішньочеревного введення вагітним щурам між 1 і 22 днем гестації загальна мінімальна доза, при якій спостерігалися токсичні ефекти у новонароджених, становила 135 мг/кг.
Близько 85% метадону в плазмі зв'язується з протеїнами: in vitro 44% зв'язується з альбуміном, 17% з гамма-глобулінами, тому при порівнянні даних для всіх протеїнів слід, що частина препарату також зв'язується з альфа-глобулінами і бета-глобулінами.
Метадон розподіляється в тканинах, проникає через плаценту і секретується в грудне молоко.
Метаболізм: Метадон в основному метаболізується в печінці (за допомогою CYP3A4).
Елімінація: Метадон і його печінкові метаболіти (в основному, продукти Н-деметилювання і циклізації) виводяться з сечею і жовчю.
Фармакокінетика показує високу міжіндивідуальну варіабельність і відмінності при одноразовому і повторному прийомі.
Період напіввиведення може значно варіювати (від 15 до 60 годин), обумовлюючи необхідність точного дозування.
У осіб з відсутністю толерантності середній період напіввиведення після одноразової дози становить близько 15 годин, тоді як після тривалого застосування середній період напіввиведення становить 22 години.
Доклінічні дані:
Для рацемічного метадону гідрохлориду визначені наступні ЛД50: щури (п/о) ЛД50 95 мг/кг; миші (в/в) 32 мг/кг; собаки (в/в) 29 мг/кг.
Призначення метадону гідрохлориду в період вагітності може викликати порушення центральної нервової системи і росту новонароджених.
Зокрема, після внутрішньочеревного введення вагітним щурам між 1 і 22 днем гестації загальна мінімальна доза, при якій спостерігалися токсичні ефекти у новонароджених, становила 135 мг/кг.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Підтримуюча замісна терапія при опіоїдній наркоманії
Метадон застосовується щоденно відповідно до клінічного стану і протоколу лікування. Лікарські схеми можуть бути змінені відповідно до клінічного стану пацієнта. Спочатку, однієї дози від 15 до 20 мг (від 3 до 4 мл) достатньо, щоб купірувати абстинентний синдром. У разі повтору симптомів абстиненції або недостатнього купірування синдрому, дозу можна збільшити. Якщо пацієнти знаходяться в фізичній залежності від високих доз, їм можуть знадобитися більш високі дози метадону відповідно. Зазвичай 40 мг (8 мл) на день у вигляді одноразової або розділених доз є адекватним рівнем дозування. Стабілізація може тривати протягом 2 - 3 днів, потім кількість метадону необхідно поступово зменшувати. Частота, при якій зменшується кількість метадону визначається індивідуально для кожного пацієнта.
У госпіталізованих пацієнтів щоденне зниження на 20 % від загальної добової дози зазвичай добре переноситься. У амбулаторних пацієнтів можливе більш повільне зниження.
У разі опіоїдозалежних пацієнтів з встановленою стабілізованою наркоманією, підтримуюча терапія може проводитися, тільки при неефективності попередніх багатопрофільних заходів. Це лікування також підходить для пацієнтів з встановленою опіоїдною залежністю і ВІЛ-інфекцією, з синдромом імунодефіциту або СНІДом, якщо лікар вважає, що інший вид лікування має менше шансів утримання від вживання опіоїдів.
Замісна терапія може усунути "тягу", тобто компульсивний пошук героїну, і пригнічувати занепокоєння наркозалежного пацієнта. Немає необхідності в проведенні контрольного системного налоксонового тесту у осіб з вираженою психофізичною залежністю від героїну, тим не менш важливо перевіряти морфіноподібні речовини в рідинах організму.
Слід підкреслити, що аналіз сечі, щоб перевірити на наявність наркотичних засобів і психотропних речовин є невід'ємною частиною лікування метадоном. Надмірне вживання алкоголю також повинно бути перевірено. Якщо аналіз сечі позитивний на опіоїди, важливо провести повторну оцінку стану.
Дозування повинно бути визначено лікарем індивідуально в залежності від кожного конкретного випадку, щоб запобігти потребі в героїні, враховуючи психофізичний стан і супутні захворювання пацієнта. Під час підтримуючої терапії деякі пацієнти отримують таку ж дозу метадону, для інших дозу періодично змінюють в більшу або меншу сторону. У будь-якому випадку доза повинна бути встановлена таким чином, щоб терапевтичний ефект зберігався протягом принаймні 24 годин.
Як приклад, більшість пацієнтів приймає добову дозу від 50 до 120 мг (10 - 24 мл), в залежності від їх рівня толерантності і здатності метаболізувати препарат. Попередження: незаплановане або неконтрольоване лікарем припинення лікування може спровокувати гострий синдром "відміни".
Метадон застосовується щоденно відповідно до клінічного стану і протоколу лікування. Лікарські схеми можуть бути змінені відповідно до клінічного стану пацієнта. Спочатку, однієї дози від 15 до 20 мг (від 3 до 4 мл) достатньо, щоб купірувати абстинентний синдром. У разі повтору симптомів абстиненції або недостатнього купірування синдрому, дозу можна збільшити. Якщо пацієнти знаходяться в фізичній залежності від високих доз, їм можуть знадобитися більш високі дози метадону відповідно. Зазвичай 40 мг (8 мл) на день у вигляді одноразової або розділених доз є адекватним рівнем дозування. Стабілізація може тривати протягом 2 - 3 днів, потім кількість метадону необхідно поступово зменшувати. Частота, при якій зменшується кількість метадону визначається індивідуально для кожного пацієнта.
У госпіталізованих пацієнтів щоденне зниження на 20 % від загальної добової дози зазвичай добре переноситься. У амбулаторних пацієнтів можливе більш повільне зниження.
У разі опіоїдозалежних пацієнтів з встановленою стабілізованою наркоманією, підтримуюча терапія може проводитися, тільки при неефективності попередніх багатопрофільних заходів. Це лікування також підходить для пацієнтів з встановленою опіоїдною залежністю і ВІЛ-інфекцією, з синдромом імунодефіциту або СНІДом, якщо лікар вважає, що інший вид лікування має менше шансів утримання від вживання опіоїдів.
Замісна терапія може усунути "тягу", тобто компульсивний пошук героїну, і пригнічувати занепокоєння наркозалежного пацієнта. Немає необхідності в проведенні контрольного системного налоксонового тесту у осіб з вираженою психофізичною залежністю від героїну, тим не менш важливо перевіряти морфіноподібні речовини в рідинах організму.
Слід підкреслити, що аналіз сечі, щоб перевірити на наявність наркотичних засобів і психотропних речовин є невід'ємною частиною лікування метадоном. Надмірне вживання алкоголю також повинно бути перевірено. Якщо аналіз сечі позитивний на опіоїди, важливо провести повторну оцінку стану.
Дозування повинно бути визначено лікарем індивідуально в залежності від кожного конкретного випадку, щоб запобігти потребі в героїні, враховуючи психофізичний стан і супутні захворювання пацієнта. Під час підтримуючої терапії деякі пацієнти отримують таку ж дозу метадону, для інших дозу періодично змінюють в більшу або меншу сторону. У будь-якому випадку доза повинна бути встановлена таким чином, щоб терапевтичний ефект зберігався протягом принаймні 24 годин.
Як приклад, більшість пацієнтів приймає добову дозу від 50 до 120 мг (10 - 24 мл), в залежності від їх рівня толерантності і здатності метаболізувати препарат. Попередження: незаплановане або неконтрольоване лікарем припинення лікування може спровокувати гострий синдром "відміни".
Показання
- детоксикація при лікуванні опіатної залежності ВООЗ (рекомендація до застосування ЛЗ у Базовому формулярі Всесвітньої організації охорони здоров'я, 2008 рік випуску), БНФ (героїн або інші морфіноподібні наркотики);
- підтримуюче лікування опіатної залежності ВООЗ (рекомендація до застосування ЛЗ у Базовому формулярі Всесвітньої організації охорони здоров'я, 2008 рік випуску), БНФ (рекомендація до застосування ЛЗ у Британському Національному формулярі, 60 випуск) (героїн та інші морфіноподібні наркотики) у комбінації з відповідними соціальними та медичними заходами, р-н для ін'єкцій застосовується як наркотичний анальгетик при вираженому больовому с-мі БНФ (рекомендація до застосування ЛЗ у Британському Національному формулярі, 60 випуск) (як правило, як анальгетик, метадон не призначають хворим, які не приймали опіатних препаратів).
Протипоказання
- підвищена чутливість до метадону гідрохлориду або інших компонентів препарату
- тривалий запор
- органічні захворювання серця
- тяжка печінкова і ниркова недостатність
- декомпенсований цукровий діабет
- порфірія
- гіпотензія
- внутрішньочерепна гіпертензія
- черепно-мозкова травма
- гострий напад астми
- гостра алкогольна інтоксикація
- хронічні обструктивні захворювання легень
- дихальна недостатність
- легеневе серце
- гіповолемія
- вагітність, лактація і період пологів (за призначенням лікаря застосування допустиме в певній дозуванні)
- дитячий і підлітковий вік до 18 років
Особливі вказівки
Залежність
Використання Метадону може викликати залежність, подібну до залежності від морфію. Після повторних призначень може виникнути психічна залежність, фізична залежність і толерантність, тому метадон слід призначати і виписувати з такою ж обережністю, якої дотримуються при призначенні морфію.
Взаємодія з іншими депресантами центральної нервової системи
Метадон повинен використовуватися обережно і в зменшених дозах пацієнтами, які одночасно отримують інші наркотичні знеболювальні ліки. Загальні анестетики, фенотіазини, інші транквілізатори, снодійні, заспокійливі, трициклічні антидепресанти, а також інші медикаменти, які пригнічують діяльність центральної нервової системи, в тому числі алкоголь. Можуть виникнути депресія, стан глибокого занепокоєння або кома.
Метадон не має дії проти страху, бо симптоми занепокоєння, тривоги, які з'являються під час курсу лікування, не повинні лікуватися за рахунок збільшення дози метадону. Дія метадону під час курсу лікування обмежується контролем симптомів, викликаних наркотиками, без особливих проявів впливу на стан тривоги.
Серотоніновий синдром
При одночасному застосуванні Метадону і серотонінергічних лікарських препаратів навіть у рекомендованих дозах може виникнути серотоніновий синдром. Пацієнтів потрібно інформувати про те, що необхідно негайно звернутися до лікаря, якщо розвинулися такі симптоми, як збудження, галюцинації, часте серцебиття, лихоманка, підвищене потовиділення, озноб або тремор, м'язові посмикування (м'язові судоми) або ригідність (скутість), порушення координації, нудота, блювота або пронос. Симптоми, як правило, розвиваються протягом від кількох годин до кількох днів від початку одночасної терапії метадоном з серотонінергічними препаратами. Однак, симптоми можуть розвиватися і пізніше, особливо після збільшення дози препаратів.
При підозрі на серотоніновий синдром, спеціалісту необхідно припинити застосування метадону і/або одночасно прийнятих лікарських засобів.
Якщо показано одночасне застосування метадону і серотонінергічних препаратів, необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, особливо на початку терапії і при підвищенні дози.
Надниркова недостатність
Необхідно інформувати пацієнтів про те, що слід звернутися до лікаря, якщо виявлені симптоми надниркової недостатності, такі як нудота, блювота, втрата апетиту, втома, слабкість, запаморочення або низький кров'яний тиск. При підозрі на надниркову недостатність, спеціалістам необхідно провести діагностичне тестування. У разі необхідності, при позитивному результаті дослідження, необхідно призначити лікування кортикостероїдами і відмінити метадон.
Зниження рівня статевих гормонів
Необхідно інформувати пацієнтів про те, що слід звернутися до лікаря, якщо з'явилися симптоми як зниження лібідо, імпотенція, еректильна дисфункція, відсутність менструації або безпліддя. Спеціалісту необхідно виконати оцінку рівня статевих гормонів.
Травми черепа і підвищений внутрішньочерепний тиск
Пригнічуючий ефект метадону на органи дихання, а також його здатність підвищувати тиск спинномозкової рідини можуть значно зростати при підвищенні внутрішньочерепного тиску, крім цього, наркотики викликають побічні ефекти, які можуть маскувати неврологічні симптоми пацієнтів з черепними ушкодженнями.
Астма та інші респіраторні стани
У пацієнтів, які страждають гострими астматичними нападами, а також у хворих ХОЗЛ або у хворих з "легеневим" серцем і осіб зі значно зниженим дихальним резервом перебіг можливого розвитку дихальної недостатності, гіпоксії або гіперкапнії, навіть звичайні терапевтичні дози наркотиків можуть погіршити респіраторну діяльність і збільшити опір надходження повітря аж до зупинки дихання.
Гострі захворювання органів черевної порожнини
Використання метадону або інших наркотиків може перешкодити встановленню правильного діагнозу або належного лікування хворим з симптомами "гострого живота".
Гіпотензивний ефект
Призначення метадону може стати причиною значної артеріальної гіпотензії у гіповолемічних хворих або якщо він приймає метадону гідрохлорид Молтені одночасно з такими лікарськими препаратами, як феноціазини або деякі анестетики.
Застосування в педіатрії
Безпека і ефективність застосування Метадону гідрохлориду Молтені у хворих у віці до 18 років не досліджувалася.
Застосування особами похилого віку
Необхідно ретельно підбирати дозу препарату, починаючи з порівняно низьких доз, оскільки у осіб похилого віку мають місце ті чи інші порушення роботи печінки, нирок і серцево-судинної системи.
Застосування особами з нирковою недостатністю
Дані про безпеку застосування Метадону гідрохлориду наявності ниркової недостатності відсутні.
Застосування особами з порушеннями функціонування печінки
Даних про застосування Метадону гідрохлориду Молтені при порушенні функціонального стану печінки недостатньо. Однак, слід мати на увазі, що метадон метаболізується в печінці. Тому при порушеннях функції печінки з'являється ризик накопичення метадону.
Застосування в амбулаторних умовах
Метадон може викликати ортостатичну гіпотензію, що необхідно враховувати при застосуванні препарату в амбулаторній практиці.
Використання антагоністів наркотичних анальгетиків
У осіб з фізичною наркозалежністю застосування звичайних доз антагоністів наркотичних анальгетиків може викликати гострий синдром відміни. Його тяжкість залежить від ступеня фізичної залежності і дози призначеного антагоніста. У таких осіб слід уникати застосування антагоністів наркотичних анальгетиків. При необхідності їх застосування для лікування тяжкого пригнічення дихання у пацієнтів з фізичною залежністю антагоніст повинен призначатися з надзвичайною обережністю і поступово, використовуючи знижені дози.
Хворі особливої групи ризику
Метадон повинен призначатися обережно, початкова доза повинна бути зменшена для осіб похилого віку і ослаблених пацієнтів, а також у хворих, які страждають гіпотиреозом, хворобою Аддісона, гіпертрофією простати, стриктурою уретри.
Під час лікування з застосуванням метадону спостерігалося подовження інтервалу QT, мерехтіння і тріпотіння шлуночків типу "пірует", зокрема при призначенні великих доз (> 100 мг/добу). Метадон призначають обережно пацієнтам з подовженим QT інтервалом (при гіпертрофії серця), разом з паралельним лікуванням медичними препаратами, які можуть збільшити тривалість інтервалу QT (при одночасному застосуванні діуретиків), при гіпокаліємії і гіпомагніємії. Застосування метадону хворими з порушенням серцевої провідності в анамнезі або з ризиком порушення ритму можливе тільки при ретельному моніторингу стану хворого.
Важлива інформація про деякі допоміжні речовини
Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями у вигляді непереносимості фруктози, мальабсорбції глюкози/галактози і недостатності сахарази-ізомальтази не слід приймати даний препарат.
Сахароза – може пошкодити зуби;
- пацієнтам з цукровим діабетом необхідно враховувати кількість сахарози в добовій дозі (при прийомі високих доз метадону).
Гліцерин – може викликати головний біль, розлад шлунка і діарею (пронос)
Використання Метадону може викликати залежність, подібну до залежності від морфію. Після повторних призначень може виникнути психічна залежність, фізична залежність і толерантність, тому метадон слід призначати і виписувати з такою ж обережністю, якої дотримуються при призначенні морфію.
Взаємодія з іншими депресантами центральної нервової системи
Метадон повинен використовуватися обережно і в зменшених дозах пацієнтами, які одночасно отримують інші наркотичні знеболювальні ліки. Загальні анестетики, фенотіазини, інші транквілізатори, снодійні, заспокійливі, трициклічні антидепресанти, а також інші медикаменти, які пригнічують діяльність центральної нервової системи, в тому числі алкоголь. Можуть виникнути депресія, стан глибокого занепокоєння або кома.
Метадон не має дії проти страху, бо симптоми занепокоєння, тривоги, які з'являються під час курсу лікування, не повинні лікуватися за рахунок збільшення дози метадону. Дія метадону під час курсу лікування обмежується контролем симптомів, викликаних наркотиками, без особливих проявів впливу на стан тривоги.
Серотоніновий синдром
При одночасному застосуванні Метадону і серотонінергічних лікарських препаратів навіть у рекомендованих дозах може виникнути серотоніновий синдром. Пацієнтів потрібно інформувати про те, що необхідно негайно звернутися до лікаря, якщо розвинулися такі симптоми, як збудження, галюцинації, часте серцебиття, лихоманка, підвищене потовиділення, озноб або тремор, м'язові посмикування (м'язові судоми) або ригідність (скутість), порушення координації, нудота, блювота або пронос. Симптоми, як правило, розвиваються протягом від кількох годин до кількох днів від початку одночасної терапії метадоном з серотонінергічними препаратами. Однак, симптоми можуть розвиватися і пізніше, особливо після збільшення дози препаратів.
При підозрі на серотоніновий синдром, спеціалісту необхідно припинити застосування метадону і/або одночасно прийнятих лікарських засобів.
Якщо показано одночасне застосування метадону і серотонінергічних препаратів, необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, особливо на початку терапії і при підвищенні дози.
Надниркова недостатність
Необхідно інформувати пацієнтів про те, що слід звернутися до лікаря, якщо виявлені симптоми надниркової недостатності, такі як нудота, блювота, втрата апетиту, втома, слабкість, запаморочення або низький кров'яний тиск. При підозрі на надниркову недостатність, спеціалістам необхідно провести діагностичне тестування. У разі необхідності, при позитивному результаті дослідження, необхідно призначити лікування кортикостероїдами і відмінити метадон.
Зниження рівня статевих гормонів
Необхідно інформувати пацієнтів про те, що слід звернутися до лікаря, якщо з'явилися симптоми як зниження лібідо, імпотенція, еректильна дисфункція, відсутність менструації або безпліддя. Спеціалісту необхідно виконати оцінку рівня статевих гормонів.
Травми черепа і підвищений внутрішньочерепний тиск
Пригнічуючий ефект метадону на органи дихання, а також його здатність підвищувати тиск спинномозкової рідини можуть значно зростати при підвищенні внутрішньочерепного тиску, крім цього, наркотики викликають побічні ефекти, які можуть маскувати неврологічні симптоми пацієнтів з черепними ушкодженнями.
Астма та інші респіраторні стани
У пацієнтів, які страждають гострими астматичними нападами, а також у хворих ХОЗЛ або у хворих з "легеневим" серцем і осіб зі значно зниженим дихальним резервом перебіг можливого розвитку дихальної недостатності, гіпоксії або гіперкапнії, навіть звичайні терапевтичні дози наркотиків можуть погіршити респіраторну діяльність і збільшити опір надходження повітря аж до зупинки дихання.
Гострі захворювання органів черевної порожнини
Використання метадону або інших наркотиків може перешкодити встановленню правильного діагнозу або належного лікування хворим з симптомами "гострого живота".
Гіпотензивний ефект
Призначення метадону може стати причиною значної артеріальної гіпотензії у гіповолемічних хворих або якщо він приймає метадону гідрохлорид Молтені одночасно з такими лікарськими препаратами, як феноціазини або деякі анестетики.
Застосування в педіатрії
Безпека і ефективність застосування Метадону гідрохлориду Молтені у хворих у віці до 18 років не досліджувалася.
Застосування особами похилого віку
Необхідно ретельно підбирати дозу препарату, починаючи з порівняно низьких доз, оскільки у осіб похилого віку мають місце ті чи інші порушення роботи печінки, нирок і серцево-судинної системи.
Застосування особами з нирковою недостатністю
Дані про безпеку застосування Метадону гідрохлориду наявності ниркової недостатності відсутні.
Застосування особами з порушеннями функціонування печінки
Даних про застосування Метадону гідрохлориду Молтені при порушенні функціонального стану печінки недостатньо. Однак, слід мати на увазі, що метадон метаболізується в печінці. Тому при порушеннях функції печінки з'являється ризик накопичення метадону.
Застосування в амбулаторних умовах
Метадон може викликати ортостатичну гіпотензію, що необхідно враховувати при застосуванні препарату в амбулаторній практиці.
Використання антагоністів наркотичних анальгетиків
У осіб з фізичною наркозалежністю застосування звичайних доз антагоністів наркотичних анальгетиків може викликати гострий синдром відміни. Його тяжкість залежить від ступеня фізичної залежності і дози призначеного антагоніста. У таких осіб слід уникати застосування антагоністів наркотичних анальгетиків. При необхідності їх застосування для лікування тяжкого пригнічення дихання у пацієнтів з фізичною залежністю антагоніст повинен призначатися з надзвичайною обережністю і поступово, використовуючи знижені дози.
Хворі особливої групи ризику
Метадон повинен призначатися обережно, початкова доза повинна бути зменшена для осіб похилого віку і ослаблених пацієнтів, а також у хворих, які страждають гіпотиреозом, хворобою Аддісона, гіпертрофією простати, стриктурою уретри.
Під час лікування з застосуванням метадону спостерігалося подовження інтервалу QT, мерехтіння і тріпотіння шлуночків типу "пірует", зокрема при призначенні великих доз (> 100 мг/добу). Метадон призначають обережно пацієнтам з подовженим QT інтервалом (при гіпертрофії серця), разом з паралельним лікуванням медичними препаратами, які можуть збільшити тривалість інтервалу QT (при одночасному застосуванні діуретиків), при гіпокаліємії і гіпомагніємії. Застосування метадону хворими з порушенням серцевої провідності в анамнезі або з ризиком порушення ритму можливе тільки при ретельному моніторингу стану хворого.
Важлива інформація про деякі допоміжні речовини
Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями у вигляді непереносимості фруктози, мальабсорбції глюкози/галактози і недостатності сахарази-ізомальтази не слід приймати даний препарат.
Сахароза – може пошкодити зуби;
- пацієнтам з цукровим діабетом необхідно враховувати кількість сахарози в добовій дозі (при прийомі високих доз метадону).
Гліцерин – може викликати головний біль, розлад шлунка і діарею (пронос)
Побічні ефекти
Основні ризики, пов'язані з використанням метадону – це пригнічення дихання, а також, в меншій мірі, недостатність кровопостачання, зупинка дихання, шок і зупинка серця.
Найпоширеніші негативні реакції пов'язані з відчуттям порожнечі в голові, запамороченням, загальмованістю, нудотою, блювотою, підвищеним потовиділенням і ортостатичною гіпотензією. Деякі з цих ефектів, найчастіше у амбулаторних хворих, можна зменшити, якщо покласти пацієнтів горизонтально.
Інші побічні ефекти – це:
Центральна нервова система: ейфорія, дисфорія, слабкість, головний біль, безсоння, збудливість, дезорієнтація і розлади зору, сплутаність свідомості, судомні напади, серотоніновий синдром.
Травна система: сухість у роті, глосит, ксеростомія, анорексія, біль у животі, запори, спазми жовчного міхура і/або жовчовивідних шляхів.
Ендокринна система: надниркова недостатність.
Серцево-судинна система: аритмія, брадикардія, екстрасистолія, тахікардія, мерехтіння і тріпотіння шлуночків, фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія за типом "пірует", збільшення інтервалу QT, кардіоміопатія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, флебіт, непритомність.
Сечовидільна і репродуктивна системи: затримка сечі і утруднене сечовипускання, антидіуретичний ефект, зниження діурезу, зниження лібідо і/або імпотенція, аменорея, зменшення рухливості і відхилення в морфології сперматозоїдів.
Імунна система: свербіж, кропив'янка, інші реакції шкіри, набряк, геморагічна кропив'янка спостерігається рідко.
Найпоширеніші негативні реакції пов'язані з відчуттям порожнечі в голові, запамороченням, загальмованістю, нудотою, блювотою, підвищеним потовиділенням і ортостатичною гіпотензією. Деякі з цих ефектів, найчастіше у амбулаторних хворих, можна зменшити, якщо покласти пацієнтів горизонтально.
Інші побічні ефекти – це:
Центральна нервова система: ейфорія, дисфорія, слабкість, головний біль, безсоння, збудливість, дезорієнтація і розлади зору, сплутаність свідомості, судомні напади, серотоніновий синдром.
Травна система: сухість у роті, глосит, ксеростомія, анорексія, біль у животі, запори, спазми жовчного міхура і/або жовчовивідних шляхів.
Ендокринна система: надниркова недостатність.
Серцево-судинна система: аритмія, брадикардія, екстрасистолія, тахікардія, мерехтіння і тріпотіння шлуночків, фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія за типом "пірует", збільшення інтервалу QT, кардіоміопатія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, флебіт, непритомність.
Сечовидільна і репродуктивна системи: затримка сечі і утруднене сечовипускання, антидіуретичний ефект, зниження діурезу, зниження лібідо і/або імпотенція, аменорея, зменшення рухливості і відхилення в морфології сперматозоїдів.
Імунна система: свербіж, кропив'янка, інші реакції шкіри, набряк, геморагічна кропив'янка спостерігається рідко.
Передозування
Симптоми: передозування метадону характеризується пригніченням дихання (зниження частоти дихання і/або життєвої ємності легень, дихання Чейна-Стокса, ціаноз), сильною сонливістю, прогресуючою до ступору або коми, помітним міозом, зниженням тонусу скелетної мускулатури, холодними липкими шкірними покривами, іноді брадикардією і гіпотензією.
При тяжкому передозуванні, особливо внутрішньовенному, може спостерігатися апное, кардіоваскулярний колапс, зупинка серця і смерть.
Лікування: В якості первинних заходів – підтримання прохідності дихальних шляхів з метою збільшення притоку кисню і встановлення адекватного респіраторного обміну.
Особам з відсутністю толерантності, особливо дітям, по помилці прийнявшим велику дозу метадону, можуть призначатися ефективні антагоністи наркотичних анальгетиків, які допомагають впоратися з пригніченням дихання, потенційно загрозливим летальним наслідком.
Слід мати на увазі, що метадон – депресант тривалої дії (36-48 годин), в той час як використовувані для лікування передозування антагоністи мають більш коротку дію (1-3 години). Тому пацієнт повинен знаходитися тривалий час під наглядом, щоб можна було вчасно виявити повторне пригнічення дихання і, при необхідності, знову призначити антагоністи наркотичних анальгетиків. Якщо встановлений точний діагноз, і пригнічення дихання викликано виключно передозуванням метадону, застосування інших стимуляторів дихання не показано.
Не слід призначати антагоністи метадону за відсутності клінічно значущого пригнічення дихальної або серцево-судинної системи. Препаратами вибору для купірування симптомів інтоксикації є внутрішньовенні антагоністи наркотичних анальгетиків (налоксон, налорфін і леваллорфан).
Необхідно неодноразове введення цих препаратів до тих пір, поки стан пацієнта не стане задовільним. При використанні налоксону ризик подальшого пригнічення дихання менш ймовірний.
Кисень, внутрішньовенне введення рідини, гідратація та інші підтримуючі заходи застосовують за показаннями.
При тяжкому передозуванні, особливо внутрішньовенному, може спостерігатися апное, кардіоваскулярний колапс, зупинка серця і смерть.
Лікування: В якості первинних заходів – підтримання прохідності дихальних шляхів з метою збільшення притоку кисню і встановлення адекватного респіраторного обміну.
Особам з відсутністю толерантності, особливо дітям, по помилці прийнявшим велику дозу метадону, можуть призначатися ефективні антагоністи наркотичних анальгетиків, які допомагають впоратися з пригніченням дихання, потенційно загрозливим летальним наслідком.
Слід мати на увазі, що метадон – депресант тривалої дії (36-48 годин), в той час як використовувані для лікування передозування антагоністи мають більш коротку дію (1-3 години). Тому пацієнт повинен знаходитися тривалий час під наглядом, щоб можна було вчасно виявити повторне пригнічення дихання і, при необхідності, знову призначити антагоністи наркотичних анальгетиків. Якщо встановлений точний діагноз, і пригнічення дихання викликано виключно передозуванням метадону, застосування інших стимуляторів дихання не показано.
Не слід призначати антагоністи метадону за відсутності клінічно значущого пригнічення дихальної або серцево-судинної системи. Препаратами вибору для купірування симптомів інтоксикації є внутрішньовенні антагоністи наркотичних анальгетиків (налоксон, налорфін і леваллорфан).
Необхідно неодноразове введення цих препаратів до тих пір, поки стан пацієнта не стане задовільним. При використанні налоксону ризик подальшого пригнічення дихання менш ймовірний.
Кисень, внутрішньовенне введення рідини, гідратація та інші підтримуючі заходи застосовують за показаннями.
Лікарняна взаємодія
Фармакокінетичні взаємодії
Інгібітори глікопротеїну Р. Метадон є субстратом Р-глікопротеїну, тому всі препарати, що пригнічують активність останнього (хінідин, верапаміл), можуть збільшувати концентрацію метадону в сироватці крові.
Індуктори ізоферменту CYP3A4. Метадон метаболізується ізоензимом CYP3A4. Індуктори цього ізоферменту (барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, невірапін, рифампіцин, ефавіренц, ампренавір, спіронолактон, дексаметазон, звіробій продірявлений і кокаїн) можуть стимулювати печінковий метаболізм, цей ефект може бути більш вираженим, якщо індуктор призначають після початку терапії метадоном. Є повідомлення про розвиток симптомів відміни, пов'язаних з подібною взаємодією, що викликало необхідність збільшення дози метадону.
Ефавіренц стимулює метаболізм метадону за допомогою цитохрому Р4503А4. Через три тижні лікування ефавіренцом середні показники максимальної концентрації метадону і AUC знижувалися на 48% і 57% відповідно. Ряд даних вказує на те, що при додаванні ефавіренца до метадонової терапії у пацієнта може розвинутися синдром відміни, який зазвичай починається через два тижні від початку лікування ефавіренцом і може тривати до 28 днів. З цієї причини може виникнути необхідність корекції дозування метадону.
При припиненні терапії з застосуванням індукторів CYP3A4 дозу метадону необхідно знизити.
Інгібітори ізоферменту CYP3A4.
Оскільки метадон метаболізується ізоензимом CYP3A4, то екскреція метадону зменшується при одночасному призначенні препаратів, що інгібують CYP3A4, таких як блокатори кальцієвих каналів, канабіноїди, кларитроміцин, делавірдин, еритроміцин, телітроміцин, ципрофлоксацин, циметидин, грейпфрутовий сік, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флувоксамін, флуоксетин), протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол), кетоконазол, нефазодон. Так супутнє лікування флувоксаміном показало збільшення співвідношення на 40-100% між концентрацією в плазмі і дозою метадону. Якщо ці препарати застосовуються на тлі підтримуючої терапії метадоном, то можливий ризик передозування.
Метадон знижує AUC і Сmax диданозину і ставудину, зменшуючи біодоступність цих препаратів. Крім того, метадон може уповільнювати всмоктування і посилювати пресистемний метаболізм цих препаратів.
Метадон збільшує концентрацію зидовудину в плазмі крові як при пероральному, так і при внутрішньовенному застосуванні, а також викликає збільшення AUC зидовудину при пероральному прийомі в більшій мірі, ніж при внутрішньовенному застосуванні. Ці ефекти викликані інгібуванням глюкуронізації зидовудину і зниженням його ниркового кліренсу. При лікуванні метадоном слід контролювати пацієнтів на предмет можливої токсичності зидовудину, коли може знадобитися зменшення дози зидовудину. У пацієнтів, які одночасно приймають ці два препарати, можуть розвинутися типові прояви відміни опіоїдів (головний біль, біль у м'язах, втомлюваність і дратівливість). Антиретровірусні інгібітори протеази можуть гальмувати метаболізм метадону в різній мірі, але найбільш виражена реакція відбувається при прийомі ритонавіру, в той час як взаємодія з абакавіром, як правило, не вимагає корекції дози.
У хворих, які приймають метадон одночасно з препаратами, що погіршують серцеву провідність або електролітний баланс, можуть виникати порушення серцевої діяльності. У такій ситуації доцільний контроль електрокардіограми.
Метадон є слабкою основою. Підкислювачі сечі (хлорид амонію) можуть підвищити нирковий кліренс метадону. У цих випадках слід збільшити дозу метадону.
Фармакодинамічні взаємодії
Опіоїдні антагоністи (налоксон і налтрексон) мають фармакологічну дію, протилежну дії метадону. Ці ліки можуть блокувати дії метадону і викликати синдром відміни. Агоністи/антагоністи (буторфанол, налбуфін, пентазоцин) можуть частково блокувати знеболювання, пригнічення дихання і розлади центральної нервової системи (ЦНС) викликані застосуванням метадону. При одночасному застосуванні можуть виникати і посилюватися неврологічні, респіраторні і гіпотензивні ефекти. Адитивні або антагоністичні ефекти залежать від дози метадону і виникають частіше, коли доза метадону низька або помірна. Ці препарати можуть викликати синдром відміни у пацієнтів, які проходять курс тривалої терапії. Лікарські засоби, які мають пригнічуючу дію на ЦНС інші наркотичні анальгетики, загальні анестетики, фенотіазини, інші транквілізатори, трициклічні антидепресанти та інші засоби, що пригнічують центральну нервову систему, включаючи алкоголь), можуть викликати посилення дихальної недостатності, гіпотензію і глибоку седацію і кому, що може вимагати зменшення дози одного або обох препаратів.
Паралельне використання метадону і ліків проти діареї (дифеноксилат і лоперамід) може викликати сильний запор і підвищити пригнічуючу дію на ЦНС. Опіоїдні анальгетики в поєднанні з антимускариновими ліками можуть стати причиною сильного запору або паралітичної непрохідності кишечника, особливо при тривалому застосуванні.
Октреотид, як синтетичний аналог соматостатину, може зменшити знеболюючий ефект метадону і морфіну, тому при зниженні або повній втраті ефективності контролю над болем необхідно враховувати застосування октреотиду.
Повідомлялося про випадки серотонінового синдрому, потенційно небезпечного для життя стану, при одночасному застосуванні Метадону гідрохлориду з серотонінергічними препаратами. Серотонінергічні препарати включають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС), інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІОЗСіН), трициклічні антидепресанти (ТЦА), триптани, антагоністи 5-НТ3-рецепторів, лікарські засоби, які впливають на серотонінергічну систему нейротрансміттерів (наприклад, миртазапін, тразодон, трамадол) і ліки, які послаблюють метаболізм серотоніну (включаючи інгібітори МАО, як тих, які призначені для лікування психічних розладів, так і інших, таких як лінезолід і внутрішньовенний метиленовий синій).
Обережність повинна бути дотримана при одночасному застосуванні метадону і інгібіторів моноаміноксидази (МАО), а для запобігання тяжких реакцій повинен бути виконаний тест на чутливість протягом кількох годин, при цьому стан хворого має ретельно контролюватися.
Вплив на здатність керувати автомобілем і використання механізмів
Метадон впливає на психомоторні функції. Пацієнт, який застосовує метадон не повинен керувати автомобілем або використовувати механізми протягом останніх 6 місяців після припинення прийому препарату. Відновлення здатності пацієнта керувати автомобілем або іншими механізмами визначається індивідуально лікарем.
Вміст алкоголю (близько 2,3%) повинен бути врахований, особливо якщо застосовуються великі обсяги препарату.
Інгібітори глікопротеїну Р. Метадон є субстратом Р-глікопротеїну, тому всі препарати, що пригнічують активність останнього (хінідин, верапаміл), можуть збільшувати концентрацію метадону в сироватці крові.
Індуктори ізоферменту CYP3A4. Метадон метаболізується ізоензимом CYP3A4. Індуктори цього ізоферменту (барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, невірапін, рифампіцин, ефавіренц, ампренавір, спіронолактон, дексаметазон, звіробій продірявлений і кокаїн) можуть стимулювати печінковий метаболізм, цей ефект може бути більш вираженим, якщо індуктор призначають після початку терапії метадоном. Є повідомлення про розвиток симптомів відміни, пов'язаних з подібною взаємодією, що викликало необхідність збільшення дози метадону.
Ефавіренц стимулює метаболізм метадону за допомогою цитохрому Р4503А4. Через три тижні лікування ефавіренцом середні показники максимальної концентрації метадону і AUC знижувалися на 48% і 57% відповідно. Ряд даних вказує на те, що при додаванні ефавіренца до метадонової терапії у пацієнта може розвинутися синдром відміни, який зазвичай починається через два тижні від початку лікування ефавіренцом і може тривати до 28 днів. З цієї причини може виникнути необхідність корекції дозування метадону.
При припиненні терапії з застосуванням індукторів CYP3A4 дозу метадону необхідно знизити.
Інгібітори ізоферменту CYP3A4.
Оскільки метадон метаболізується ізоензимом CYP3A4, то екскреція метадону зменшується при одночасному призначенні препаратів, що інгібують CYP3A4, таких як блокатори кальцієвих каналів, канабіноїди, кларитроміцин, делавірдин, еритроміцин, телітроміцин, ципрофлоксацин, циметидин, грейпфрутовий сік, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флувоксамін, флуоксетин), протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол), кетоконазол, нефазодон. Так супутнє лікування флувоксаміном показало збільшення співвідношення на 40-100% між концентрацією в плазмі і дозою метадону. Якщо ці препарати застосовуються на тлі підтримуючої терапії метадоном, то можливий ризик передозування.
Метадон знижує AUC і Сmax диданозину і ставудину, зменшуючи біодоступність цих препаратів. Крім того, метадон може уповільнювати всмоктування і посилювати пресистемний метаболізм цих препаратів.
Метадон збільшує концентрацію зидовудину в плазмі крові як при пероральному, так і при внутрішньовенному застосуванні, а також викликає збільшення AUC зидовудину при пероральному прийомі в більшій мірі, ніж при внутрішньовенному застосуванні. Ці ефекти викликані інгібуванням глюкуронізації зидовудину і зниженням його ниркового кліренсу. При лікуванні метадоном слід контролювати пацієнтів на предмет можливої токсичності зидовудину, коли може знадобитися зменшення дози зидовудину. У пацієнтів, які одночасно приймають ці два препарати, можуть розвинутися типові прояви відміни опіоїдів (головний біль, біль у м'язах, втомлюваність і дратівливість). Антиретровірусні інгібітори протеази можуть гальмувати метаболізм метадону в різній мірі, але найбільш виражена реакція відбувається при прийомі ритонавіру, в той час як взаємодія з абакавіром, як правило, не вимагає корекції дози.
У хворих, які приймають метадон одночасно з препаратами, що погіршують серцеву провідність або електролітний баланс, можуть виникати порушення серцевої діяльності. У такій ситуації доцільний контроль електрокардіограми.
Метадон є слабкою основою. Підкислювачі сечі (хлорид амонію) можуть підвищити нирковий кліренс метадону. У цих випадках слід збільшити дозу метадону.
Фармакодинамічні взаємодії
Опіоїдні антагоністи (налоксон і налтрексон) мають фармакологічну дію, протилежну дії метадону. Ці ліки можуть блокувати дії метадону і викликати синдром відміни. Агоністи/антагоністи (буторфанол, налбуфін, пентазоцин) можуть частково блокувати знеболювання, пригнічення дихання і розлади центральної нервової системи (ЦНС) викликані застосуванням метадону. При одночасному застосуванні можуть виникати і посилюватися неврологічні, респіраторні і гіпотензивні ефекти. Адитивні або антагоністичні ефекти залежать від дози метадону і виникають частіше, коли доза метадону низька або помірна. Ці препарати можуть викликати синдром відміни у пацієнтів, які проходять курс тривалої терапії. Лікарські засоби, які мають пригнічуючу дію на ЦНС інші наркотичні анальгетики, загальні анестетики, фенотіазини, інші транквілізатори, трициклічні антидепресанти та інші засоби, що пригнічують центральну нервову систему, включаючи алкоголь), можуть викликати посилення дихальної недостатності, гіпотензію і глибоку седацію і кому, що може вимагати зменшення дози одного або обох препаратів.
Паралельне використання метадону і ліків проти діареї (дифеноксилат і лоперамід) може викликати сильний запор і підвищити пригнічуючу дію на ЦНС. Опіоїдні анальгетики в поєднанні з антимускариновими ліками можуть стати причиною сильного запору або паралітичної непрохідності кишечника, особливо при тривалому застосуванні.
Октреотид, як синтетичний аналог соматостатину, може зменшити знеболюючий ефект метадону і морфіну, тому при зниженні або повній втраті ефективності контролю над болем необхідно враховувати застосування октреотиду.
Повідомлялося про випадки серотонінового синдрому, потенційно небезпечного для життя стану, при одночасному застосуванні Метадону гідрохлориду з серотонінергічними препаратами. Серотонінергічні препарати включають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС), інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІОЗСіН), трициклічні антидепресанти (ТЦА), триптани, антагоністи 5-НТ3-рецепторів, лікарські засоби, які впливають на серотонінергічну систему нейротрансміттерів (наприклад, миртазапін, тразодон, трамадол) і ліки, які послаблюють метаболізм серотоніну (включаючи інгібітори МАО, як тих, які призначені для лікування психічних розладів, так і інших, таких як лінезолід і внутрішньовенний метиленовий синій).
Обережність повинна бути дотримана при одночасному застосуванні метадону і інгібіторів моноаміноксидази (МАО), а для запобігання тяжких реакцій повинен бути виконаний тест на чутливість протягом кількох годин, при цьому стан хворого має ретельно контролюватися.
Вплив на здатність керувати автомобілем і використання механізмів
Метадон впливає на психомоторні функції. Пацієнт, який застосовує метадон не повинен керувати автомобілем або використовувати механізми протягом останніх 6 місяців після припинення прийому препарату. Відновлення здатності пацієнта керувати автомобілем або іншими механізмами визначається індивідуально лікарем.
Вміст алкоголю (близько 2,3%) повинен бути врахований, особливо якщо застосовуються великі обсяги препарату.
Лікарська форма
Розчин для орального застосування 5 мг/мл.
1 мл розчину містить:
активна речовина - метадону гідрохлорид 5.0 мг,
допоміжні речовини: сахароза, гліцерин, лимонної кислоти моногідрат, натрію бензоат, ароматизатор лимонний, вода очищена.
По 1000 мл препарату в пляшку з полівінілхлориду непластичного з гвинтовою горловиною, укупорений навинчуваним поліпропіленовим ковпачком з контрольним кільцем і поліетиленовою прокладкою.
На кожну пляшку наклеюють етикетку з паперу етикеткової або писчої і прикріплюють затверджену інструкцію з медичного застосування на державній та російській мовах. До кожної пляшки додається полістироловий дозатор з градуйованням 1-2-3-4-5-6 мл.
Пляшки поміщають в коробки з картону для споживчої тари або картону гофрованого.
1 мл розчину містить:
активна речовина - метадону гідрохлорид 5.0 мг,
допоміжні речовини: сахароза, гліцерин, лимонної кислоти моногідрат, натрію бензоат, ароматизатор лимонний, вода очищена.
По 1000 мл препарату в пляшку з полівінілхлориду непластичного з гвинтовою горловиною, укупорений навинчуваним поліпропіленовим ковпачком з контрольним кільцем і поліетиленовою прокладкою.
На кожну пляшку наклеюють етикетку з паперу етикеткової або писчої і прикріплюють затверджену інструкцію з медичного застосування на державній та російській мовах. До кожної пляшки додається полістироловий дозатор з градуйованням 1-2-3-4-5-6 мл.
Пляшки поміщають в коробки з картону для споживчої тари або картону гофрованого.
