Нексиум

Езомепразол є S-ізомером омепразолу і знижує секрецію соляної кислоти в шлунку шляхом специфічного інгібування протонної помпи в парієтальних клітинах шлунка. S- і R-ізомер омепразолу мають схожу фармакодинамічну активність.

Механізм дії

Езомепразол є слабкою основою, яка переходить в активну форму в сильно кислій середовищі секреторних канальців парієтальних клітин слизової оболонки шлунка і інгібує протонну помпу - фермент Н+/К+- АТФазу, при цьому відбувається інгібування як базальної, так і стимульованої секреції соляної кислоти.

Вплив на секрецію соляної кислоти в шлунку

Дія езомепразолу розвивається протягом 1 години після перорального прийому 20 мг або 40 мг. При щоденному прийомі препарату протягом 5 днів у дозі 20 мг один раз на добу середня максимальна концентрація соляної кислоти після стимуляції пентагастрином знижується на 90% (при вимірюванні концентрації кислоти через 6-7 годин після прийому препарату на 5-й день терапії). У пацієнтів з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ) і наявністю клінічних симптомів через 5 днів щоденного перорального прийому езомепразолу в дозі 20 мг або 40 мг значення внутрішньошлункового рН вище 4 підтримувалося протягом, в середньому, 13 і 17 годин з 24 годин. На фоні прийому езомепразолу в дозі 20 мг на добу, значення внутрішньошлункового рН вище 4 підтримувалося не менше 8, 12 і 16 годин у 76%, 54% і 24% пацієнтів, відповідно. Для 40 мг езомепразолу це співвідношення становить 97%, 92% і 56%, відповідно.

Виявлена кореляція між концентрацією препарату в плазмі і інгібуванням секреції соляної кислоти (для оцінки концентрації використовували параметр AUC (площа під кривою «концентрація - час»).

Терапевтичний ефект, досяжний в результаті інгібування секреції соляної кислоти. При прийомі Нексиума в дозі 40 мг загоєння рефлюкс-езофагіту настає приблизно у 78% пацієнтів через 4 тижні терапії і у 93% - через 8 тижнів терапії.

Лікування Нексиумом в дозі 20 мг 2 рази на добу в комбінації з відповідними антибіотиками протягом одного тижня призводить до успішної ерадикації Helicobacter pylori приблизно у 90% пацієнтів.

Пацієнтам з неускладненою виразковою хворобою після тижневого ерадикаційного курсу не потрібно подальшої монотерапії препаратами, що знижують секрецію залоз шлунка, для загоєння виразки і усунення симптомів.

Ефективність Нексиума при кровотечі з пептичної виразки була показана в дослідженні пацієнтів з кровотечею з пептичної виразки, підтвердженою ендоскопічно.

Інші ефекти, пов'язані з інгібуванням секреції соляної кислоти. Під час лікування препаратами, що знижують секрецію залоз шлунка, концентрація гастрину в плазмі підвищується в результаті зниження секреції кислоти. Внаслідок зниження секреції соляної кислоти підвищується концентрація хромограніна А (CgA). Підвищення концентрації CgA може впливати на результати обстежень для виявлення нейроендокринних пухлин. Для запобігання цьому впливу терапію інгібіторами протонної помпи необхідно призупинити за 5-14 днів до проведення дослідження концентрації CgA. Якщо за цей час концентрація CgA не повернулася до нормального значення, дослідження слід повторити.

У дітей і дорослих пацієнтів, які тривалий час отримували езомепразол, відзначається збільшення кількості ентерохромафіноподібних клітин, ймовірно, пов'язане з підвищенням концентрації гастрину в плазмі. Клінічної значущості це явище не має.

У пацієнтів, які приймають препарати, що знижують секрецію залоз шлунка, протягом тривалого періоду часу, частіше відзначається утворення залозистих кіст у шлунку. Ці явища обумовлені фізіологічними змінами в результаті вираженого інгібування секреції соляної кислоти. Кісти доброякісні і піддаються зворотному розвитку.

Застосування лікарських препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку, в тому числі, інгібіторів протонної помпи, супроводжується збільшенням вмісту в шлунку мікробної флори, яка в нормі присутня в шлунково-кишковому тракті. Застосування інгібіторів протонної помпи може призводити до незначного збільшення ризику інфекційних захворювань шлунково-кишкового тракту, викликаного бактеріями роду Salmonella spp. і Campylobacter spp. і, у госпіталізованих пацієнтів, ймовірно, Clostridium difficile.

У ході двох проведених порівняльних досліджень з ранітидином Нексиум показав кращу ефективність щодо загоєння виразок шлунка у пацієнтів, які отримували нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). У ході двох досліджень Нексиум показав високу ефективність щодо профілактики виразок шлунка і дванадцятипалої кишки у пацієнтів, які отримували НПЗП (вікова група старше 60 років і/або з пептичною виразкою в анамнезі), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.
Абсорбція і розподіл

Езомепразол нестійкий в кислій середовищі, тому для перорального застосування використовують таблетки, що містять гранули препарату, оболонка яких стійка до дії шлункового соку. В умовах in vivo лише незначна частина езомепразолу перетворюється в R-ізомер. Препарат швидко абсорбується: максимальна концентрація в плазмі досягається через 1 -2 години після прийому. Абсолютна біодоступність езомепразолу після одноразового прийому дози 40 мг становить 64% і зростає до 89% на фоні щоденного прийому один раз на добу. Для дози 20 мг езомепразолу ці показники становлять 50% і 68%, відповідно. Об'єм розподілу при рівноважній концентрації у здорових людей становить приблизно 0,22 л/кг маси тіла. Езомепразол зв'язується з білками плазми на 97%.

Прийом їжі уповільнює і знижує всмоктування езомепразолу в шлунку, однак це не має суттєвого впливу на ефективність інгібування секреції соляної кислоти.

Метаболізм і екскреція

Езомепразол піддається метаболізму за участю системи цитохрому Р450. Основна частина метаболізується за участю специфічного поліморфного ізоферменту СУР2С19, при цьому утворюються гідроксильовані і десметильовані метаболіти езомепразолу. Метаболізм решти частини здійснюється ізоферментом CYP3A4; при цьому утворюється сульфопохідне езомепразолу, яке є основним метаболітом, визначеним у плазмі.

Параметри, наведені нижче, відображають, в основному, характер фармакокінетики у пацієнтів з підвищеною активністю ізоферменту CYP2C19. Загальний кліренс становить приблизно 17 л/год після одноразового прийому препарату і 9 л/год - після багаторазового прийому. Період напіввиведення становить 1,3 години при систематичному прийомі один раз на добу. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зростає при повторному прийомі езомепразолу. Дозозалежне збільшення AUC при повторному прийомі езомепразолу має нелінійний характер, що є наслідком зниження метаболізму при «першому проходженні» через печінку, а також зниженням системного кліренсу, ймовірно, викликаного інгібуванням ізоферменту CYP2C19 езомепразолом і/або його сульфопохідним. При щоденному прийомі один раз на добу езомепразол повністю виводиться з плазми крові в перерві між прийомами і не кумулює.

Основні метаболіти езомепразолу не впливають на секрецію шлункової кислоти. При пероральному застосуванні до 80% дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею, решта кількості виводиться з фекаліями. У сечі виявляється менше 1% незміненого езомепразолу.

Особливості фармакокінетики в деяких групах пацієнтів.

Приблизно у 2,9±1,5% населення знижена активність ізоферменту CYP2C19. У таких пацієнтів метаболізм езомепразолу, в основному, здійснюється в результаті дії CYP3A4. При систематичному прийомі 40 мг езомепразолу одноразово на добу середнє значення AUC на 100% перевищує значення цього параметра у пацієнтів з підвищеною активністю ізоферменту CYP2C19. Середні значення максимальних концентрацій у плазмі у пацієнтів зі зниженою активністю ізоферменту підвищені приблизно на 60%. Зазначені особливості не впливають на дозу і спосіб застосування езомепразолу. У пацієнтів похилого віку (71-80 років) метаболізм езомепразолу не зазнає значних змін.

Після одноразового прийому 40 мг езомепразолу середнє значення AUC у жінок на 30% перевищує таке у чоловіків. При щоденному прийомі препарату один раз на добу відмінностей у фармакокінетиці у чоловіків і жінок не відзначається. Зазначені особливості не впливають на дозу і спосіб застосування езомепразолу. У пацієнтів з легкою і помірною печінковою недостатністю метаболізм езомепразолу може порушуватися. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю швидкість метаболізму знижена, що призводить до збільшення значення AUC для езомепразолу в 2 рази.

Вивчення фармакокінетики у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Оскільки через нирки здійснюється виведення не самого езомепразолу, а його метаболітів, можна вважати, що метаболізм езомепразолу у пацієнтів з нирковою недостатністю не змінюється.

У дітей у віці 12-18 років після повторного прийому 20 мг і 40 мг езомепразолу значення AUC і ТCmax в плазмі крові було схоже зі значеннями AUC і ТCmax у дорослих.

Эзомепразол является 5-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R- изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке
Действие эзомепразола развивается в часа после перорального приема 20 мг или 40 мг. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг один раз в сутки средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% (при измерении концентрации кислоты через 6-7 часов после приема препарата на 5-й день терапии).

У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного перорального приема эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг значение внутрижелудочного pH выше 4 поддерживалось в течение, в среднем, 13 и 17 часов из 24 часов. На фоне приёма эзомепразола в дозе 20 мг в сутки, значение внутрижелудочного pH выше 4 поддерживалось не менее 8, 12 и 16 часов у 76%, 54% и 24% пациентов, соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97%, 92% и 56%, соответственно.
Выявлена корреляция между концентрацией препарата в плазме и ингибированием секреции соляной кислоты (для оценки концентрации использовали параметр AUC (площадь под кривой «концентрация - время»).
Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции соляной кислоты
При приеме препарата Нексиума в дозе 40 мг заживление рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% - через 8 недель терапии.
Лечение препаратом Нексиумом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% пациентов.
Пациентам с неосложненной язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии препаратами, понижающими секрецию желез желудка, для заживления язвы и устранения симптомов.

Эффективность Нексиума при кровотечении из пептической язвы была показана в исследовании пациентов с кровотечением из пептической язвы, подтвержденным эндоскопически.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты
Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонной помпы необходимо приостановить за 5-14 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрация CgA не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить.
У детей и взрослых пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме. Клинической значимости данное явление не имеет.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно- кишечного тракта, вызванного бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp. и, у госпитализированных пациентов, вероятно, Clostridium difficile.

В ходе двух проведенных сравнительных исследований с ранитидином Нексиум показал лучшую эффективность в отношении заживления язв желудка у пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
В ходе двух исследований Нексиум показал высокую эффективность в отношении профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших НПВП (возрастная группа старше 60 лет и/или с пептической язвой в анамнезе), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Абсорбция и распределение
Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для перорального применения используют таблетки, содержащие гранулы препарата, оболочка которых устойчива к действию желудочного сока. В условиях in vivo лишь незначительная часть эзомепразола превращается в R-изомер. Препарат быстро абсорбируется: максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 часа после приема. Абсолютная биодоступность эзомепразола после однократного приема дозы 40 мг составляет 64% и возрастает до 89% на фоне ежедневного приема один раз в сутки. Для дозы 20 мг эзомепразола эти показатели составляют 50% и 68%, соответственно. Объем распределения при равновесной концентрации у здоровых людей составляет приблизительно 0, 22 л/кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы на 97%.
Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола в желудке, однако это не оказывает существенного влияния на эффективность ингибирования секреции соляной кислоты.

Метаболизм и экскреция
Эзомепразол подвергается метаболизму с участием системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента CYP2C19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, являющееся основным метаболитом, определяемым в плазме.
Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19.

Общий клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного приема препарата и 9 л/ч - после многократного приема. Период полувыведения составляет 1,3 часа при систематическом приеме один раз в сутки. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастает при повторном приеме эзомепразола. Дозозависимое увеличение AUC при повторном приеме эзомепразола носит нелинейный характер, что является следствием снижения метаболизма при "первом прохождении" через печень, а также снижением системного клиренса, вероятно, вызванного ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфопроизводным. При ежедневном приеме один раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между приемами и не кумулирует.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочной кислоты. При пероральном применении до 80% дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальное количество выводится с фекалиями. В моче обнаруживается менее 1 % неизмененного эзомепразола.

Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов
Приблизительно у 2,9±1,5% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, осуществляется в результате действия CYP3A4. При систематическом приеме 40 мг эзомепразола однократно в сутки среднее значение AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения максимальных концентраций в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола.

У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола не претерпевает значительных изменений.
После однократного приема 40 мг эзомепразола среднее значение AUC у женщин на 30% превышает таковое у мужчин. При ежедневном приеме препарата один раз в сутки различий в фармакокинетике у мужчин и женщин не отмечается. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола.
У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью скорость метаболизма снижена, что приводит к увеличению значения AUC для эзомепразола в 2 раза.

Изучение фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.
У детей в возрасте 12-18 лет после повторного приема 20 мг и 40 мг эзомепразола значение AUC и время достижения максимальной концентрации (tmax) в плазме крови было сходно со значениями AUC и tmax у взрослых.

Для дорослих:

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба:
- лікування ерозивного рефлюкс-езофагіту;
- тривале підтримуюче лікування після загоєння ерозивного рефлюкс-езофагіту для запобігання рецидиву;
- симптоматичне лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби;
- Виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки
У складі комбінованої терапії:
- лікування виразки дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori;
- профілактика рецидивів пептичної виразки, асоційованої з Helicobacter pylori.
- Тривала кислотоподавляюча терапія у пацієнтів, які перенесли кровотечу з пептичної виразки (після внутрішньовенного застосування препаратів, що знижують секрецію залоз шлунка, для профілактики рецидиву).
Пацієнти, які тривало приймають НПЗП:
- загоєння виразки шлунка, пов'язаної з прийомом НПЗП;
- профілактика виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, пов'язаної з прийомом НПЗП у пацієнтів, які належать до групи ризику.
- Синдром Золлінгера-Еллісона або інші стани, що характеризуються патологічною гіперсекрецією залоз шлунка, в тому числі, ідіопатична гіперсекреція.

- підвищена чутливість до езомепразолу, заміщених бензімідазолів або інших інгредієнтів, що входять до складу препарату;
- спадкова непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбція або сахаразо-ізомальтазна недостатність;
- дитячий вік до 12 років (у зв'язку з відсутністю даних про ефективність і безпеку застосування препарату у цієї групи пацієнтів) і дитячий вік старше 12 років за іншими показаннями, крім гастроезофагеальної рефлюксної хвороби;
- езомепразол не повинен прийматися разом з атазанавіром і нелфінавіром
З обережністю: тяжка ниркова недостатність (досвід застосування обмежений).

При наличии любых тревожных симптомов (например таких как значительная спонтанная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение препаратом Нексиум может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

В редких случаях у пациентов, длительное время принимавших омепразол, при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки тела желудка выявлялся атрофический гастрит.
Пациенты, принимающие препарат в течение длительного периода (особенно более 1 года), должны находиться под регулярным наблюдением врача.

Пациенты, принимающие Нексиум по необходимости, должны быть проинструктированы о необходимости связаться со своим врачом при изменении характера симптомов. Принимая во внимание колебания концентрации эзомепразола в плазме при назначении терапии по необходимости, следует учитывать взаимодействие препарата с другими ЛС. При назначении препарата Нексиум для эрадикации Helicobacter pylori должна учитываться возможность лекарственных взаимодействий для всех компонентов тройной терапии. Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3А4, поэтому при назначении эрадикационной терапии пациентам, получающим другие препараты, метаболизирующиеся с участием CYP3А4 (например цизаприд), необходимо учитывать возможные противопоказания и взаимодействия кларитромицина с этими ЛС.

Таблетки препарата Нексиум содержат сахарозу, поэтому они противопоказаны пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью.
По результатам исследований, отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и эзомепразолом (40 мг/сут, внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 40% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 14%. Поэтому следует избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогрела (см. «Взаимодействие»). Отдельные наблюдательные исследования указывают на то, что терапия ингибиторами протонной помпы может незначительно повышать риск связанных с остеопорозом переломов, однако в других подобных исследованиях повышение риска не отмечено.

В рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях омепразола и эзомепразола, включая два открытых исследования длительной терапии (более 12 лет), не была подтверждена связь переломов на фоне остеопороза с применением ингибиторов протонной помпы. Хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена, пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. В связи с тем, что во время терапии препаратом Нексиум могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

- З боку шкіри і підшкірних тканин Нечасто: дерматит, свербіж, висип, кропив'янка; Рідко: алопеція, фотосенсибілізація; Дуже рідко: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
- З боку скелетно-м'язової і сполучної тканини: Рідко: артралгія, міалгія; Дуже рідко: м'язова слабкість.
- З боку нервової системи: Часто: головний біль; Нечасто: запаморочення, парестезії, сонливість; Рідко: порушення смаку.
- Порушення психіки: Нечасто: безсоння; Рідко: депресія, збудження, замішання; Дуже рідко: галюцинації, агресивна поведінка.
- З боку шлунково-кишкового тракту: Часто: біль у животі, запор, діарея, метеоризм, нудота/блювання; Нечасто: сухість у роті; Рідко: стоматит, кандидоз шлунково-кишкового тракту; Дуже рідко: мікроскопічний коліт (підтверджений гістологічно).
- З боку печінки і жовчовивідних шляхів: Нечасто: підвищення активності «печінкових» ферментів; Рідко: гепатит (з жовтяницею або без); Дуже рідко: печінкова недостатність, енцефалопатія у пацієнтів з захворюваннями печінки.
- З боку статевих органів і молочної залози Дуже рідко: гінекомастія.
- З боку крові і лімфатичної системи: Рідко: лейкопенія, тромбоцитопенія; Дуже рідко: агранулоцитоз, панцитопенія.
- З боку імунної системи: Рідко: реакції гіперчутливості (наприклад, лихоманка, ангіоневротичний набряк, анафілактична реакція/анафілактичний шок).
- З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння Рідко: бронхоспазм.
- З боку нирок і сечовивідних шляхів Дуже рідко: інтерстиціальний нефрит.
- З боку органу зору: Рідко: нечіткість зору.
- З боку обміну речовин і харчування: Нечасто: периферичні набряки; Рідко: гіпонатріємія; Дуже рідко: гіпомагніємія; гіпокальціємія внаслідок тяжкої гіпомагніємії, гіпокаліємія внаслідок гіпомагніємії. Загальні розлади Рідко: нездужання, пітливість.

Симптомы: на настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки. Пероральный прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны ЖКТ. Разовый прием 80 мг Нексиума не вызывал какие-либо отрицательные последствия.

Лечение: симптоматическая и общая поддерживающая терапия. Эзомепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. Антидот эзомепразола неизвестен.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов. Снижение секреции соляной кислоты в желудке на фоне лечения эзомепразолом и другими ингибиторами протонной помпы может привести к снижению или повышению абсорбции препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды. Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение эзомепразолом может приводить к снижению абсорбции кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба и повышению абсорбции таких препаратов, как дигоксин. Совместный прием омепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 2 из 10 пациентов).

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. Поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Совместное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к существенному уменьшению биодоступности атазанавира (AUC, Cmax и Cmin уменьшались приблизительно на 75%). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало воздействие омепразола на биодоступность атазанавира.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке, при применении с некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась. Учитывая сходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства омепразола и эзомепразола, совместное применение эзомепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Соответственно, совместное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме, что в свою очередь может потребовать снижения дозы. Об этом взаимодействии особенно важно помнить при применении препарата Нексиум в режиме «по необходимости».

При совместном приеме 30 мг эзомепразола и диазепама, который является субстратом изофермента CYP2C19, отмечается снижение клиренса диазепама на 45%. Применение эзомепразола в дозе 40 мг приводило к повышению остаточной концентрации фенитоина у пациентов с эпилепсией на 13%. В связи с этим рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.
Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению AUC и Cmax вориконазола (субстрат изофермента CYP2C19) на 15 и 41% соответственно.

Совместный прием варфарина с 40 мг эзомепразола не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения индекса МНО при совместном применении варфарина и эзомепразола. Рекомендуется контролировать МНО в начале и по окончании совместного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина.
По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза — 300 мг и поддерживающая доза — 75 мг/сут) и эзомепразолом (40 мг/сут, внутрь), которое приводит к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 40% и максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 14%.

Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. В проспективном исследовании у пациентов, получавших плацебо или омепразол в дозе 20 мг/сут одновременно с терапией клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК), и при анализе клинических исходов масштабных рандомизированных исследований не было показано повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонной помпы, включая эзомепразол.

Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонной помпы.

При применении клопидогрела совместно с фиксированной комбинацией 20 мг эзомепразола и 81 мг АСК экспозиция активного метаболита клопидогрела снизилась почти на 40% по сравнению с монотерапией клопидогрелом, при этом максимальные уровни ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были одинаковыми, что, вероятно, связано с одновременным приемом АСК в низкой дозе.

Применение омепразола в дозе 40 мг приводило к увеличению Cmax и AUC цилостазола на 18 и 26% соответственно; для одного из активных метаболитов цилостазола увеличение составило 29 и 69% соответственно.

Совместный прием цизаприда с 40 мг эзомепразола приводит к повышению значений фармакокинетических параметров цизаприда у здоровых добровольцев: AUC — на 32% и T1/2 — на 31%, однако Cmax цизаприда в плазме при этом значительно не изменяется. Незначительное удлинение интервала QT, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при добавлении препарата Нексиум не увеличивалось.
При одновременном применении эзомепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов отмечали повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонной помпы. При применении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола.

Нексиум не вызывает клинически значимые изменения фармакокинетики амоксициллина и хинидина.
Исследования по оценке краткосрочного совместного применения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявили клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола. В метаболизме эзомепразола принимают участие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение эзомепразола с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки), который ингибирует изофермент CYP3А4, приводит к увеличению значения AUC эзомепразола в 2 раза.
Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора изоферментов CYP3А4 и CYP2C19, например вориконазола, может приводить к более чем 2-кратному увеличению значения AUC для эзомепразола. Как правило, в таких случаях не требуется коррекция дозы эзомепразола. Коррекция дозы эзомепразола может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Таблетки, вкриті оболонкою світло-рожевого кольору, подовжені, двояковипуклі, з гравіюванням "20 mG" на одній стороні і "А/ЕН" у вигляді дробу - на іншій; на зламі - білого кольору з жовтими вкрапленнями (типу крупа).

1 таб. езомепразолу магнію тригідрат 22.3 мг, що відповідає вмісту езомепразолу 20 мг.
Допоміжні речовини: гліцерил моностеарат 40-55 - 1.7 мг, гіпролоза - 8.1 мг, гіпромелоза - 17 мг, барвник заліза оксид червоний (E172) - 0.06 мг, барвник заліза оксид жовтий (E172) - 0.02 мг, магнію стеарат - 1.2 мг, сополімер метакрилової і етакрилової кислоти (1:1) - 35 мг, целюлоза мікрокристалічна - 273 мг, парафін - 0.2 мг, макрогол - 3 мг, полісорбат 80 - 0.62 мг, кросповідон - 5.7 мг, натрію стеарилфумарат - 0.57 мг, сахароза сферичні гранули (цукор, сферичні гранули) (розмір 0.25-0.355 мм) - 28 мг, титану діоксид (E171) - 2.9 мг, тальк - 14 мг, триетилцитрат - 10 мг.

7 шт. - блістери алюмінієві (2) - пачки картонні з контролем першого відкриття.
7 шт. - блістери алюмінієві (4) - пачки картонні з контролем першого відкриття.

Таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, подовжені, двояковипуклі, з гравіюванням "40 mG" на одній стороні і "А/ЕI" у вигляді дробу - на іншій; на зламі - білого кольору з жовтими вкрапленнями (типу крупа).

1 таб. езомепразолу магнію тригідрат 44.5 мг, що відповідає вмісту езомепразолу 40 мг.
Допоміжні речовини: гліцерил моностеарат 40-55 - 2.3 мг, гіпролоза - 11 мг, гіпромелоза - 26 мг, барвник заліза оксид червоний (E172) - 0.45 мг, магнію стеарат - 1.7 мг, сополімер метакрилової і етакрилової кислот (1:1) - 46 мг, целюлоза мікрокристалічна - 389 мг, парафін - 0.3 мг, макрогол - 4.3 мг, полісорбат 80 - 1.1 мг, кросповідон - 8.1 мг, натрію стеарилфумарат - 0.81 мг, сахароза сферичні гранули (цукор, сферичні гранули) (розмір 0.25-0.355 мм) - 30 мг, титану діоксид (E171) - 3.8 мг, тальк - 20 мг, триетилцитрат - 14 мг.

7 шт. - блістери алюмінієві (2) - пачки картонні з контролем першого відкриття.
7 шт. - блістери алюмінієві (4) - пачки картонні з контролем першого відкриття.