Розуліп Плюс
Rosulip Plus
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Зенон, Роксера Плюс, Супроза Плюс
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Rosulip Plus" 20 mg + 10 mg
D.t.d. № 30 in caps.
S. Внутрішньо, по 1 капсулі 1 раз на добу, в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі.
D.t.d. № 30 in caps.
S. Внутрішньо, по 1 капсулі 1 раз на добу, в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі.
Фармакологічні властивості
Гіполіпідемічний.
Фармакодинаміка
Комбінований гіполіпідемічний засіб (інгібітор ГМГ-КоА-редуктази + інгібітор абсорбції холестерину).
Розувастатин
Розувастатин є гіполіпідемічним засобом з групи статинів. Селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що перетворює ГМГ-КоА в мевалонат, попередника холестерину.
Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ, інгібування синтезу ЛПОНЩ, зменшуючи загальну концентрацію ЛПНЩ і ЛПОНЩ. Знижує концентрації ХС-ЛПНЩ, ХС-не-ЛПВЩ, ХС-ЛПОНЩ, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНЩ, Апо-B, знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, ОХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-не-ЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, Апо-B/аполіпопротеїну AI (АпоA1), підвищує концентрації ХС-ЛПВЩ і АпоA1. Терапевтичний ефект з'являється протягом 1 тижня після початку терапії, через 2 тижні досягає 90% від максимального, до 4 тижня досягає максимуму і після цього залишається постійним.
Езетиміб
Езетиміб інгібує всмоктування холестерину в кишечнику і ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимібу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів і рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є транспортний білок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), відповідальний за всмоктування в кишечнику холестерину і фітостеролів.
Езетиміб локалізується в щітковій каймі клітин тонкого кишечника і перешкоджає всмоктуванню холестерину, приводячи до зниження надходження холестерину з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються його запаси в печінці і посилюється всмоктування з крові, в той час як статини інгібують синтез холестерину в печінці. Ці різні механізми доповнюють один одного, приводячи до зниження його концентрації в плазмі крові.
Розувастатин
Розувастатин є гіполіпідемічним засобом з групи статинів. Селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що перетворює ГМГ-КоА в мевалонат, попередника холестерину.
Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ, інгібування синтезу ЛПОНЩ, зменшуючи загальну концентрацію ЛПНЩ і ЛПОНЩ. Знижує концентрації ХС-ЛПНЩ, ХС-не-ЛПВЩ, ХС-ЛПОНЩ, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНЩ, Апо-B, знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, ОХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-не-ЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, Апо-B/аполіпопротеїну AI (АпоA1), підвищує концентрації ХС-ЛПВЩ і АпоA1. Терапевтичний ефект з'являється протягом 1 тижня після початку терапії, через 2 тижні досягає 90% від максимального, до 4 тижня досягає максимуму і після цього залишається постійним.
Езетиміб
Езетиміб інгібує всмоктування холестерину в кишечнику і ефективний при прийомі внутрішньо. Механізм дії езетимібу відрізняється від механізму дії інших класів гіполіпідемічних засобів (наприклад, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), секвестрантів жовчних кислот, фібратів і рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є транспортний білок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), відповідальний за всмоктування в кишечнику холестерину і фітостеролів.
Езетиміб локалізується в щітковій каймі клітин тонкого кишечника і перешкоджає всмоктуванню холестерину, приводячи до зниження надходження холестерину з кишечника в печінку, за рахунок чого знижуються його запаси в печінці і посилюється всмоктування з крові, в той час як статини інгібують синтез холестерину в печінці. Ці різні механізми доповнюють один одного, приводячи до зниження його концентрації в плазмі крові.
Фармакокінетика
Розувастатин
Сmax розувастатину досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність розувастатину становить приблизно 20%.
Розувастатин інтенсивно захоплюється клітинами печінки, яка є основним місцем синтезу холестерину і кліренсу ХС-ЛПНЩ. Vd розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Розувастатин біотрансформується в печінці в невеликій мірі (близько 10%), оскільки є непрофільним субстратом для ізоферментів системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 і CYP2D6 залучені в метаболізм в меншій мірі.
Основними метаболітами розувастатину є N-дисметилрозувастатин і лактонові метаболіти. N-дисметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, дія лактонових метаболітів клінічно не значима. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами.
Близько 90% дози розувастатину виводиться в незміненому вигляді через кишечник, решта частина – нирками. Т1/2 становить приблизно 19 годин, не змінюється при збільшенні дози препарату. Середнє значення геометричного плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в процес печінкового захоплення препарату залучений специфічний мембранний поліпептид – переносник ОАТР-С, що виконує важливу роль в його печінковій елімінації.
Езетиміб
Після прийому внутрішньо езетиміб швидко абсорбується і інтенсивно кон'югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Сmax досягається протягом 1-2 годин для езетиміб-глюкуроніду і через 4-12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу не можна визначити, оскільки речовина практично нерозчинна у воді. Прийом їжі (з високим вмістом жирів або без такого) не впливав на біодоступність езетимібу при застосуванні його у вигляді таблеток. Езетиміб можна приймати з їжею або натщесерце.
Езетиміб і езетиміб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99.7% і 88-92% відповідно.
Метаболізм езетимібу відбувається головним чином у тонкому кишечнику і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Езетиміб мінімально піддається окислювальному метаболізму (реакція I фази). Концентрації езетимібу і езетиміб-глюкуроніду (основні похідні езетимібу, визначені в плазмі крові) становлять 10-20% і 80-90% відповідно від загальної концентрації езетимібу в плазмі крові. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з організму в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Т1/2 для езетимібу і езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Сmax розувастатину досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність розувастатину становить приблизно 20%.
Розувастатин інтенсивно захоплюється клітинами печінки, яка є основним місцем синтезу холестерину і кліренсу ХС-ЛПНЩ. Vd розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Розувастатин біотрансформується в печінці в невеликій мірі (близько 10%), оскільки є непрофільним субстратом для ізоферментів системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 і CYP2D6 залучені в метаболізм в меншій мірі.
Основними метаболітами розувастатину є N-дисметилрозувастатин і лактонові метаболіти. N-дисметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, дія лактонових метаболітів клінічно не значима. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта – його метаболітами.
Близько 90% дози розувастатину виводиться в незміненому вигляді через кишечник, решта частина – нирками. Т1/2 становить приблизно 19 годин, не змінюється при збільшенні дози препарату. Середнє значення геометричного плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в процес печінкового захоплення препарату залучений специфічний мембранний поліпептид – переносник ОАТР-С, що виконує важливу роль в його печінковій елімінації.
Езетиміб
Після прийому внутрішньо езетиміб швидко абсорбується і інтенсивно кон'югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Сmax досягається протягом 1-2 годин для езетиміб-глюкуроніду і через 4-12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу не можна визначити, оскільки речовина практично нерозчинна у воді. Прийом їжі (з високим вмістом жирів або без такого) не впливав на біодоступність езетимібу при застосуванні його у вигляді таблеток. Езетиміб можна приймати з їжею або натщесерце.
Езетиміб і езетиміб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми крові на 99.7% і 88-92% відповідно.
Метаболізм езетимібу відбувається головним чином у тонкому кишечнику і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Езетиміб мінімально піддається окислювальному метаболізму (реакція I фази). Концентрації езетимібу і езетиміб-глюкуроніду (основні похідні езетимібу, визначені в плазмі крові) становлять 10-20% і 80-90% відповідно від загальної концентрації езетимібу в плазмі крові. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з організму в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Т1/2 для езетимібу і езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат застосовують строго за призначенням лікаря!
Розуліп можна приймати в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. До початку і протягом всього курсу терапії Розуліпом пацієнт повинен дотримуватися стандартної дієти з низьким вмістом холестерину.
Гіперхолестеринемія
Рекомендована початкова доза препарату для пацієнтів, які отримували терапію іншим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, а також для осіб, які раніше не приймали статини, становить 5 мг або 10 мг один раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися рівнем вмісту холестерину і враховувати можливий ризик серцево-судинних ускладнень. У разі необхідності, доза може бути збільшена після 4 тижнів прийому препарату. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, підвищення дози до максимальної 40 мг може розглядатися тільки у пацієнтів з важкою гіперхолестеринемією і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо при спадковій гіперхолестеринемії), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при прийомі дози 20 мг. Рекомендується спостереження за станом пацієнта, які отримують препарат у дозі 40 мг. А також, починати терапію препаратом Розуліп у дозі 40 мг рекомендується під контролем лікаря.
Профілактика серцево-судинних явищ
У дослідженні щодо зменшення ризику розвитку серцево-судинних захворювань препарат застосовувався у дозі 20 мг/день
Пацієнти похилого віку
Не потрібно корекції дози. Рекомендована початкова доза препарату для пацієнтів старше 70 років становить 5 мг.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну
Розуліп можна приймати в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. До початку і протягом всього курсу терапії Розуліпом пацієнт повинен дотримуватися стандартної дієти з низьким вмістом холестерину.
Гіперхолестеринемія
Рекомендована початкова доза препарату для пацієнтів, які отримували терапію іншим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, а також для осіб, які раніше не приймали статини, становить 5 мг або 10 мг один раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися рівнем вмісту холестерину і враховувати можливий ризик серцево-судинних ускладнень. У разі необхідності, доза може бути збільшена після 4 тижнів прийому препарату. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, підвищення дози до максимальної 40 мг може розглядатися тільки у пацієнтів з важкою гіперхолестеринемією і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо при спадковій гіперхолестеринемії), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при прийомі дози 20 мг. Рекомендується спостереження за станом пацієнта, які отримують препарат у дозі 40 мг. А також, починати терапію препаратом Розуліп у дозі 40 мг рекомендується під контролем лікаря.
Профілактика серцево-судинних явищ
У дослідженні щодо зменшення ризику розвитку серцево-судинних захворювань препарат застосовувався у дозі 20 мг/день
Пацієнти похилого віку
Не потрібно корекції дози. Рекомендована початкова доза препарату для пацієнтів старше 70 років становить 5 мг.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну
Для дітей:
Застосування у дітей та підлітків повинно проводитися тільки під контролем спеціаліста.
Діти та підлітки від 6 до 17 років (стадія розвитку за Таннером ˂II – V).
У дітей та підлітків з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією рекомендована початкова доза становить 5 мг на день.
У дітей віком 6-9 років з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією рекомендований діапазон доз становить 5-10 мг на добу внутрішньо. Безпека та ефективність доз, що перевищують 10 мг на добу в цій групі, не вивчали.
Діти та підлітки від 10 до 17 років з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією рекомендований діапазон доз – 5-20 мг один раз на день. Безпека та ефективність доз, що перевищують 20 мг на добу в цій групі, не вивчали.
Згідно з рекомендаціями застосування в педіатрії, збільшення дози повинно проводитися в залежності від індивідуальної відповіді і переносимості пацієнтів. До початку лікування розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижуючу дієту, яку слід дотримуватися і під час лікування.
Дітям віком від 6 до 17 років з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу. Рекомендована початкова доза становить 5-10 мг, в залежності від віку, маси тіла і попереднього прийому розувастатину. До початку лікування розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижуючу дієту, яку слід дотримуватися і під час лікування.
У дітей та підлітків досвід застосування доз, відмінних від 20 мг, обмежений.
Досвід застосування розувастатину у дітей з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією обмежується застосуванням у невеликої кількості дітей віком 8-17 років.
Таблетки 40 мг не повинні застосовуватися для лікування пацієнтів дитячого та підліткового віку.
Досвід застосування препарату у дітей віком до 6 років обмежений. Тому лікування розувастатином дітей віком до 6 років не рекомендується.
Діти та підлітки від 6 до 17 років (стадія розвитку за Таннером ˂II – V).
У дітей та підлітків з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією рекомендована початкова доза становить 5 мг на день.
У дітей віком 6-9 років з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією рекомендований діапазон доз становить 5-10 мг на добу внутрішньо. Безпека та ефективність доз, що перевищують 10 мг на добу в цій групі, не вивчали.
Діти та підлітки від 10 до 17 років з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією рекомендований діапазон доз – 5-20 мг один раз на день. Безпека та ефективність доз, що перевищують 20 мг на добу в цій групі, не вивчали.
Згідно з рекомендаціями застосування в педіатрії, збільшення дози повинно проводитися в залежності від індивідуальної відповіді і переносимості пацієнтів. До початку лікування розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижуючу дієту, яку слід дотримуватися і під час лікування.
Дітям віком від 6 до 17 років з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу. Рекомендована початкова доза становить 5-10 мг, в залежності від віку, маси тіла і попереднього прийому розувастатину. До початку лікування розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижуючу дієту, яку слід дотримуватися і під час лікування.
У дітей та підлітків досвід застосування доз, відмінних від 20 мг, обмежений.
Досвід застосування розувастатину у дітей з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією обмежується застосуванням у невеликої кількості дітей віком 8-17 років.
Таблетки 40 мг не повинні застосовуватися для лікування пацієнтів дитячого та підліткового віку.
Досвід застосування препарату у дітей віком до 6 років обмежений. Тому лікування розувастатином дітей віком до 6 років не рекомендується.
Показання
- первинна гіперхолестеринемія у дорослих, підлітків і дітей віком 6 років і старше (тип II а: включаючи і гетерозиготну спадкову гіперхолестеринемію) або змішана дисліпідемія (тип IIb) як доповнення до дієти, у випадках, коли корекція харчування та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) недостатньо ефективні
- лікування гомозиготної спадкової гіперхолестеринемії у дорослих, підлітків і дітей віком 6 років і старше, як доповнення до дієти та інших методів лікування, спрямованих на зниження рівня ліпідів у крові (наприклад, ЛПНЩ-аферез), а також у випадках, коли ці методи недостатньо ефективні
- профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, з високою ймовірністю схильності до першого серцево-судинного явища, як доповнення до корекції інших факторів ризику
- лікування гомозиготної спадкової гіперхолестеринемії у дорослих, підлітків і дітей віком 6 років і старше, як доповнення до дієти та інших методів лікування, спрямованих на зниження рівня ліпідів у крові (наприклад, ЛПНЩ-аферез), а також у випадках, коли ці методи недостатньо ефективні
- профілактика серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, з високою ймовірністю схильності до першого серцево-судинного явища, як доповнення до корекції інших факторів ризику
Протипоказання
- гіперчутливість до розувастатину, езетимібу або будь-якого з компонентів/допоміжних речовин у складі препарату;
- захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ і будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (>3×ВГН);
- помірна і важка ступінь печінкової недостатності (7–9 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю);
- одночасний прийом циклоспорину;
- важкі порушення функції нирок (Cl креатиніну
Особливі вказівки
Слід негайно звернутися до лікаря при несподіваній появі м'язових болів, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням і лихоманкою. При виникненні цих станів необхідно визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно підвищена (більше ніж в 5 разів вище ВГН), або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені і викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК збільшена менше ніж в 5 разів у порівнянні з ВГН). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення розувастатину або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за станом пацієнта.
Препарат не повинен застосовуватися у пацієнтів при гострих, небезпечних станах, що свідчать про розвиток міопатії або схильності до розвитку ниркової недостатності, вторинної по відношенню до рабдоміолізу (сепсис, артеріальна гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, важкі метаболічні, ендокринні та електролітні порушення або неконтрольовані судоми).
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії і через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність «печінкових» трансаміназ у плазмі крові перевищує ВГН в 3 рази і більше.
У пацієнтів, які отримували високі дози розувастатину (в основному 40 мг/добу), повідомлялося про розвиток канальцевої протеїнурії, яка в більшості випадків була перехідною. Розвиток протеїнурії не свідчило про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають комбінацію розувастатин+езетиміб у дозуванні 40 мг+10 мг, рекомендується регулярно контролювати показники функції нирок під час лікування.
При застосуванні статинів можливе підвищення концентрації глюкози в крові. У деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету такі зміни можуть призводити до його маніфестації, що є показанням для призначення гіпоглікемічної терапії. Однак зниження ризику судинних захворювань на фоні прийому статинів перевищує ризик розвитку цукрового діабету, тому цей фактор не повинен служити підставою для скасування лікування статинами. За пацієнтами групи ризику (концентрація глюкози в крові натщесерце 5.6-6.9 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, гіпертригліцеридемія, артеріальна гіпертензія в анамнезі) слід встановити лікарське спостереження і регулярно проводити контроль біохімічних параметрів.
При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень, яке може проявлятися у вигляді задишки, непродуктивного кашлю і погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла і лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень необхідно припинити терапію комбінацією розувастатин+езетиміб.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
У зв'язку з ймовірністю появи запаморочення при прийомі комбінації розувастатин+езетиміб необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами.
Препарат не повинен застосовуватися у пацієнтів при гострих, небезпечних станах, що свідчать про розвиток міопатії або схильності до розвитку ниркової недостатності, вторинної по відношенню до рабдоміолізу (сепсис, артеріальна гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, важкі метаболічні, ендокринні та електролітні порушення або неконтрольовані судоми).
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії і через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність «печінкових» трансаміназ у плазмі крові перевищує ВГН в 3 рази і більше.
У пацієнтів, які отримували високі дози розувастатину (в основному 40 мг/добу), повідомлялося про розвиток канальцевої протеїнурії, яка в більшості випадків була перехідною. Розвиток протеїнурії не свідчило про гостре захворювання нирок або прогресування захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають комбінацію розувастатин+езетиміб у дозуванні 40 мг+10 мг, рекомендується регулярно контролювати показники функції нирок під час лікування.
При застосуванні статинів можливе підвищення концентрації глюкози в крові. У деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету такі зміни можуть призводити до його маніфестації, що є показанням для призначення гіпоглікемічної терапії. Однак зниження ризику судинних захворювань на фоні прийому статинів перевищує ризик розвитку цукрового діабету, тому цей фактор не повинен служити підставою для скасування лікування статинами. За пацієнтами групи ризику (концентрація глюкози в крові натщесерце 5.6-6.9 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, гіпертригліцеридемія, артеріальна гіпертензія в анамнезі) слід встановити лікарське спостереження і регулярно проводити контроль біохімічних параметрів.
При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень, яке може проявлятися у вигляді задишки, непродуктивного кашлю і погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження маси тіла і лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень необхідно припинити терапію комбінацією розувастатин+езетиміб.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
У зв'язку з ймовірністю появи запаморочення при прийомі комбінації розувастатин+езетиміб необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами.
Побічні ефекти
З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.
З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет.
З боку обміну речовин і харчування: нечасто – зниження апетиту.
З боку психіки: частота невідома – депресія.
З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; нечасто – парестезія; дуже рідко – полінейропатія, погіршення пам'яті; частота невідома – периферична нейропатія, порушення сну (включаючи безсоння і кошмарні сновидіння).
З боку судин: частота невідома – «припливи» крові до шкірних покривів, артеріальна гіпертензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння: нечасто – кашель.
З боку ШКТ: часто – запор, нудота, біль у животі, діарея, здуття живота; нечасто – диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, нудота, сухість у роті, гастрит; рідко – панкреатит.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів: рідко – підвищення активності «печінкових» трансаміназ; дуже рідко – жовтяниця, гепатит; частота невідома – жовчнокам'яна хвороба, холецистит.
З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто – шкірний свербіж, шкірний висип, кропив'янка; частота невідома – синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.
З боку скелетно-м'язової і сполучної тканини: часто – міалгія; нечасто – біль у суглобах, м'язові спазми, біль у шиї, біль у спині, м'язова слабкість, біль у кінцівках; рідко – міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз; дуже рідко – біль у суглобах; частота невідома – імуноопосередкована некротизуюча міопатія, ураження сухожиль, іноді ускладнені розривом, м'язовий біль, міопатія, рабдоміоліз.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: дуже рідко – гематурія.
З боку статевих органів і молочної залози: дуже рідко – гінекомастія.
Системні реакції: часто – астенія, підвищена втомлюваність.
Вплив на результати лабораторних і інструментальних досліджень: часто – підвищення активності АЛТ і/або ACT; нечасто – підвищення активності АЛТ і/або ACT, дозозалежне підвищення концентрації КФК в плазмі крові, підвищення активності ГГТ; відхилення від норми показників функції печінки.
Передозування
В літературі немає даних про передозування розувастатину.
Специфічна терапія у випадку передозування розувастатину відсутня.
У клінічних дослідженнях прийом езетимібу в дозі 50 мг/добу 15 здоровими учасниками протягом до 14 днів або в дозі 40 мг/добу 18 пацієнтами з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів зазвичай переносився добре. У тварин не відзначали токсичності після одноразового перорального прийому езетимібу (5000 мг/кг у щурів і мишей і 3000 мг/кг у собак).
Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимібу: вони зазвичай не були асоційовані з розвитком небажаних явищ. Повідомлені небажані явища не були серйозними.
У випадку передозування слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Слід моніторити функцію печінки і активність КФК. Користь гемодіалізу малоймовірна.
Специфічна терапія у випадку передозування розувастатину відсутня.
У клінічних дослідженнях прийом езетимібу в дозі 50 мг/добу 15 здоровими учасниками протягом до 14 днів або в дозі 40 мг/добу 18 пацієнтами з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів зазвичай переносився добре. У тварин не відзначали токсичності після одноразового перорального прийому езетимібу (5000 мг/кг у щурів і мишей і 3000 мг/кг у собак).
Повідомлялося про кілька випадків передозування езетимібу: вони зазвичай не були асоційовані з розвитком небажаних явищ. Повідомлені небажані явища не були серйозними.
У випадку передозування слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Слід моніторити функцію печінки і активність КФК. Користь гемодіалізу малоймовірна.
Лікарняна взаємодія
Протипоказані комбінації
Одночасне застосування комбінації розувастатин + езетиміб з циклоспорином протипоказано.
Нерекомендовані комбінації
Фібрати та інші гіполіпідемічні препарати
Пацієнти, які отримують фенофібрат і езетиміб, повинні бути поінформовані про можливий ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби і захворювань жовчного міхура. При підозрі на жовчнокам'яну хворобу необхідно провести дослідження жовчного міхура і скасувати прийом препарату.
Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу з езетимібом помірно підвищувало концентрацію сумарного езетимібу (приблизно в 1.5 і 1.7 рази відповідно).
Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати і ліпідознижуючі дози нікотинової кислоти (більше 1 г на добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо, у зв'язку з тим, що ці агенти можуть самостійно викликати міопатію при застосуванні в якості монотерапії. Одночасне застосування препарату в дозуванні 40 мг + 10 мг з фібратами протипоказано.
Інгібітори протеази ВІЛ
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування з інгібіторами протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції розувастатину. У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування 10 мг розувастатину і комбінованого препарату на основі двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до збільшення значень AUC і Сmax розувастатину приблизно в 3 і 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину і комбінацій деяких інгібіторів протеази ВІЛ може бути розглянуто після ретельної оцінки корекції дози на підставі очікуваного збільшення концентрації розувастатину в плазмі крові.
Інгібітори білка-переносника
Розувастатин є субстратом для певних білків-переносників, включаючи транспортер печінкового переносу ОАТР1В1 і ефлюксний транспортер BCRP. Одночасне застосування розувастатину з іншими лікарськими препаратами, які є інгібіторами цих білків-переносників може призводити до підвищення плазмових концентрацій розувастатину і підвищення ризику міопатії.
Фузидова кислота
Ризик розвитку міопатії, включаючи розвиток рабдоміолізу може бути підвищений при одночасному застосуванні з фузидовою кислотою. При необхідності систематичного застосування фузидової кислоти, розувастатин повинен бути виключений з терапії.
Інші взаємодії
Ізоферменти системи цитохрому Р450
Результати досліджень in vivo і in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є непрофільним субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів системи цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4) і кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 і CYP3A4).
У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Не спостерігалося яких-небудь клінічно значущих взаємодій між езетимібом і іншими лікарськими препаратами на рівні метаболізму за участю ізоферментів CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 і CYP3A4 або N-ацетилтрансферазою.
Антациди
Одночасне застосування антацидів знижувало швидкість абсорбції езетимібу, але не впливало на біодоступність езетимібу. Таке зниження швидкості абсорбції не розглядається як клінічно значуще.
Одночасне застосування розувастатину і суспензії антацидів, що містить магнію і алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабше, якщо антациди застосовуються через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення подібної взаємодії не вивчалося.
Колестирамін
Одночасне застосування колестирамина зменшувало середній показник AUC сумарного езетимібу (езетиміб + езетиміба глюкуронід) приблизно на 55%. Ефект зниження концентрації ХС-ЛПНЩ при додаванні езетимібу до колестирамина може бути зменшений цією взаємодією.
Антикоагулянти, антагоністи вітаміну К
Супутнє застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не впливало значимо на біодоступність варфарину і протромбіновий час у дослідженні за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак є постреєстраційні повідомлення про підвищення МНО у пацієнтів, які приймали езетиміб одночасно з варфарином або флуіндіоном. При додаванні езетимібу до терапії варфарином (або іншим кумариновим антикоагулянтом) або флуіндіоном слід здійснювати моніторинг МНО.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, початок лікування розувастатином або підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно отримують лікування антагоністами вітаміну К (наприклад, варфарином або іншим кумариновим антикоагулянтом), може призводити до підвищення МНО. Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призводити до зниження МНО. У таких випадках рекомендується проводити регулярний контроль МНО.
Еритроміцин
Одночасне застосування розувастатину і еритроміцину призводить до зниження AUC(0-t) розувастатину на 20% і Сmax розувастатину на 30%. Ця взаємодія може бути викликана посиленням перистальтики кишечника, пов'язаного з застосуванням еритроміцину.
Пероральні контрацептиви/ЗГТ
Одночасне застосування розувастатину і пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу і AUC норгестрела на 26% і 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації повинно враховуватися при підборі дози пероральних контрацептивів.
Фармакокінетичні дані по одночасному застосуванню розувастатину і 3ГТ відсутні, отже, не можна виключити аналогічний ефект і при застосуванні даного поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень і добре переносилася пацієнтками.
Одночасне застосування комбінації розувастатин + езетиміб з циклоспорином протипоказано.
Нерекомендовані комбінації
Фібрати та інші гіполіпідемічні препарати
Пацієнти, які отримують фенофібрат і езетиміб, повинні бути поінформовані про можливий ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби і захворювань жовчного міхура. При підозрі на жовчнокам'яну хворобу необхідно провести дослідження жовчного міхура і скасувати прийом препарату.
Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу з езетимібом помірно підвищувало концентрацію сумарного езетимібу (приблизно в 1.5 і 1.7 рази відповідно).
Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати і ліпідознижуючі дози нікотинової кислоти (більше 1 г на добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо, у зв'язку з тим, що ці агенти можуть самостійно викликати міопатію при застосуванні в якості монотерапії. Одночасне застосування препарату в дозуванні 40 мг + 10 мг з фібратами протипоказано.
Інгібітори протеази ВІЛ
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування з інгібіторами протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції розувастатину. У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування 10 мг розувастатину і комбінованого препарату на основі двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до збільшення значень AUC і Сmax розувастатину приблизно в 3 і 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину і комбінацій деяких інгібіторів протеази ВІЛ може бути розглянуто після ретельної оцінки корекції дози на підставі очікуваного збільшення концентрації розувастатину в плазмі крові.
Інгібітори білка-переносника
Розувастатин є субстратом для певних білків-переносників, включаючи транспортер печінкового переносу ОАТР1В1 і ефлюксний транспортер BCRP. Одночасне застосування розувастатину з іншими лікарськими препаратами, які є інгібіторами цих білків-переносників може призводити до підвищення плазмових концентрацій розувастатину і підвищення ризику міопатії.
Фузидова кислота
Ризик розвитку міопатії, включаючи розвиток рабдоміолізу може бути підвищений при одночасному застосуванні з фузидовою кислотою. При необхідності систематичного застосування фузидової кислоти, розувастатин повинен бути виключений з терапії.
Інші взаємодії
Ізоферменти системи цитохрому Р450
Результати досліджень in vivo і in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є непрофільним субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатину з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів системи цитохрому Р450. Не відзначено клінічно значущої взаємодії розувастатину з флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4) і кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 і CYP3A4).
У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Не спостерігалося яких-небудь клінічно значущих взаємодій між езетимібом і іншими лікарськими препаратами на рівні метаболізму за участю ізоферментів CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 і CYP3A4 або N-ацетилтрансферазою.
Антациди
Одночасне застосування антацидів знижувало швидкість абсорбції езетимібу, але не впливало на біодоступність езетимібу. Таке зниження швидкості абсорбції не розглядається як клінічно значуще.
Одночасне застосування розувастатину і суспензії антацидів, що містить магнію і алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабше, якщо антациди застосовуються через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення подібної взаємодії не вивчалося.
Колестирамін
Одночасне застосування колестирамина зменшувало середній показник AUC сумарного езетимібу (езетиміб + езетиміба глюкуронід) приблизно на 55%. Ефект зниження концентрації ХС-ЛПНЩ при додаванні езетимібу до колестирамина може бути зменшений цією взаємодією.
Антикоагулянти, антагоністи вітаміну К
Супутнє застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не впливало значимо на біодоступність варфарину і протромбіновий час у дослідженні за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак є постреєстраційні повідомлення про підвищення МНО у пацієнтів, які приймали езетиміб одночасно з варфарином або флуіндіоном. При додаванні езетимібу до терапії варфарином (або іншим кумариновим антикоагулянтом) або флуіндіоном слід здійснювати моніторинг МНО.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, початок лікування розувастатином або підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно отримують лікування антагоністами вітаміну К (наприклад, варфарином або іншим кумариновим антикоагулянтом), може призводити до підвищення МНО. Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призводити до зниження МНО. У таких випадках рекомендується проводити регулярний контроль МНО.
Еритроміцин
Одночасне застосування розувастатину і еритроміцину призводить до зниження AUC(0-t) розувастатину на 20% і Сmax розувастатину на 30%. Ця взаємодія може бути викликана посиленням перистальтики кишечника, пов'язаного з застосуванням еритроміцину.
Пероральні контрацептиви/ЗГТ
Одночасне застосування розувастатину і пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу і AUC норгестрела на 26% і 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації повинно враховуватися при підборі дози пероральних контрацептивів.
Фармакокінетичні дані по одночасному застосуванню розувастатину і 3ГТ відсутні, отже, не можна виключити аналогічний ефект і при застосуванні даного поєднання. Однак подібна комбінація широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень і добре переносилася пацієнтками.
Лікарська форма
Капсули, 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг і 20 мг+10 мг.
По 10 капсул у блістері з комбінованої плівки "cold" (ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал. фольга.
3, 6 або 9 блістерів у картонній пачці разом з інструкцією по медичному застосуванню.
По 10 капсул у блістері з комбінованої плівки "cold" (ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал. фольга.
3, 6 або 9 блістерів у картонній пачці разом з інструкцією по медичному застосуванню.
