Dimetilfumarat
Dimethylii fumaras
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Difurat, Fluterio, Eumileo
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Caps. Dimethylii fumaratis 120 mg
D.t.d. № 28
S. Ichkariga, 1 kapsuladan kuniga 2 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar
D.t.d. № 28
S. Ichkariga, 1 kapsuladan kuniga 2 marta, ovqatlanishdan qat'i nazar
Farmakologik xossalar
Neyroprotektiv.
Farmakodinamika
Dimetilfumaratning tarqalgan sklerozdagi terapevtik ta'sir mexanizmi to'liq o'rganilmagan. Doklinik tadqiqotlarda dimetilfumaratning ta'siri asosan eritroid hosilaga o'xshash yadroviy faktor 2 (Nrf2) transkripsiyasini faollashtirish bilan bog'liq ekanligi ko'rsatilgan. Dimetilfumarat Nrf2-ga bog'liq antioksidant genlarni (masalan, NQO1 (NAD(P)H-degidrogenaza, xinon 1)) faollashtirishi aniqlangan.
Immun tizimiga ta'siri
Dimetilfumarat yallig'lanishga qarshi va immunomodulyator ta'sir ko'rsatadi. Shuningdek, dimetilfumarat va uning asosiy metaboliti, monometilfumarat, yallig'lanish reaktsiyasiga javoban immun hujayra faolligini va keyingi yallig'lanishga qarshi sitokinlar chiqarilishini sezilarli darajada kamaytirishi ko'rsatilgan. Psoriazli bemorlarda dimetilfumarat limfotsit fenotipiga ta'sir ko'rsatib, yallig'lanishga qarshi sitokinlar (TH2) ishlab chiqarishni oshiradi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar (TH1, TH17) hosil bo'lishini kamaytiradi. Dimetilfumaratning terapevtik faolligi yallig'lanish va neyrovospal travma modellashtirishda tasdiqlangan. Birinchi yil davomida dimetilfumarat qo'llanishi qon limfotsitlarining umumiy sonini boshlang'ich qiymatdan o'rtacha 30% ga kamayishi va keyinchalik barqarorlashishi bilan kuzatilishi mumkin.
SSSga ta'siri
Dimetilfumaratning 240 yoki 360 mg dozada bir martalik qabul qilinishi QTc intervalining davomiyligini o'zgartirmaydi.
Klinik samaradorlik
Dimetilfumaratning samaradorligi va xavfsizligi ikki yillik randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona platsebo-nazoratli tadqiqotlar (1-tadqiqot, DEFINE, va 2-tadqiqot, CONFIRM) davomida tasdiqlangan, mos ravishda 1234 va 1417 qaytalanuvchi remittent tarqalgan sklerozli (RRRS) bemorlar ishtirok etgan.
Kasallikning progressiv shakllari bo'lgan bemorlar ushbu tadqiqotlarga kiritilmagan.
1-tadqiqotda ishtirok etgan bemorlarning asosiy o'rtacha xususiyatlari quyidagicha edi: yosh — 39 yil; kasallik davomiyligi — 7 yil; kengaytirilgan nogironlik baholash shkalasi (KNBS) bo'yicha ballar yig'indisi — 2. Bundan tashqari, 16% bemorlarda KNBS bo'yicha ballar yig'indisi >3,5 edi; 28% bemorlarda o'tgan yil davomida ≥2 qaytalanuvchi qayd etilgan, va 42% bemorlar tarqalgan skleroz uchun boshqa umumiy qabul qilingan terapiyani olgan. MRT natijalarining qo'shimcha baholanishi bilan 36% bemorlarda gadolinyum (Gd+) to'plovchi kamida bitta shikastlanish qayd etilgan. O'rtacha Gd+-o'choqlar soni 1,4 ni tashkil etdi.
1-tadqiqotda asosiy yakuniy nuqta sifatida 2 yil terapiya davomida kasallikning qaytalanuvchi bemorlar ulushi tanlangan. Ikkinchi darajali yakuniy nuqtalar yangi yoki birinchi marta ko'paygan T2-giperintensiv o'choqlar soni, Gd+-o'choqlar soni, yillik qaytalanuvchi chastotasi va tasdiqlangan barqaror (12 hafta davomida) nogironlikning progressiyasi uchun vaqtni o'z ichiga olgan. 1-tadqiqotda dimetilfumarat barcha asosiy va ikkinchi darajali yakuniy nuqtalar bo'yicha klinik jihatdan aniq va statistik jihatdan ishonchli ta'sir ko'rsatdi. Dimetilfumarat va platsebo qo'llanilgan bemorlar orasida kasallikning qaytalanuvchi ulushi mos ravishda 0,27 va 0,461 ni tashkil etdi (49% xavf kamayishi, p<0,0001). Dimetilfumarat va platsebo guruhidagi bemorlarning yillik qaytalanuvchi chastotasi mos ravishda 0,172 va 0,364 ni tashkil etdi (53% nisbiy kamayish, p<0,0001). Tasdiqlangan progressiv nogironlik bilan bemorlar ulushi mos ravishda 0,164 va 0,271 ni tashkil etdi (38% xavf kamayishi, p=0,005). 2 yillik davolash davomida yangi yoki birinchi marta ko'paygan T2-o'choqlar soni dimetilfumarat qo'llanilgan bemorlarda 3,2 ni, platsebo guruhida esa 16,5 ni tashkil etdi (85% xavf kamayishi, p<0,0001), va Gd+-o'choqlar soni mos ravishda 0,1 va 1,8 ni tashkil etdi (90% nisbiy xavf kamayishi, p<0,0001).
2-tadqiqot dizayni 1-tadqiqot dizaynidan farq qilgan, chunki dimetilfumarat qo'llanilishining samaradorligini baholagan shifokor/tadqiqotchi davolash usulini bilmagan, shuningdek, glatiramer asetat (GA) asosidagi solishtirma LS olgan uchinchi bemorlar guruhi mavjud edi. 2-tadqiqotda bemorlarning o'rtacha boshlang'ich xususiyatlari quyidagicha edi: yosh — 37 yil; kasallik davomiyligi — 6 yil; KNBS bo'yicha ballar yig'indisi — 2,5. Bundan tashqari, 17% bemorlarda KNBS bo'yicha ballar yig'indisi >3,5 edi, 32% bemorlarda o'tgan yil davomida ≥2 qaytalanuvchi qayd etilgan, va 30% bemorlar tarqalgan skleroz uchun boshqa umumiy qabul qilingan terapiyani olgan. 2-tadqiqotda asosiy yakuniy nuqta sifatida 2 yil davomida yillik qaytalanuvchi chastotasi tanlangan. Ikkinchi darajali yakuniy nuqtalar sifatida yangi yoki birinchi marta ko'paygan T2-giperintensiv o'choqlar soni, T1-gipointensiv o'choqlar soni, nisbiy qaytalanuvchi soni va tasdiqlangan barqaror (12 hafta davomida) nogironlikning progressiyasi uchun vaqt tanlangan.
Dimetilfumarat qo'llanilishi 2-tadqiqotda asosiy va ko'pchilik ikkinchi darajali yakuniy nuqtalar bo'yicha klinik jihatdan aniq va statistik jihatdan ishonchli ta'sir ko'rsatdi. Yillik qaytalanuvchi chastotasi dimetilfumarat olgan bemorlar guruhida 0,224, platsebo guruhida 0,401 (44% xavf kamayishi, p<0,0001) va GA olgan bemorlar guruhida 0,286 ni tashkil etdi. Kasallikning qaytalanuvchi bemorlar ulushi dimetilfumarat guruhida 0,291, platsebo guruhida 0,41 (34% nisbiy xavf kamayishi, p<0,0001) va GA guruhida 0,321 ni tashkil etdi. Tasdiqlangan progressiv nogironlik bilan bemorlar ulushi dimetilfumarat guruhida 0,128, platsebo guruhida 0,169 (21% nisbiy xavf kamayishi, p=0,25) va GA guruhida 0,156 ni tashkil etdi. Ikki yillik davolash davomida yangi yoki birinchi marta ko'paygan T2-giperintensiv o'choqlar soni dimetilfumarat olgan guruhda 5,7, platsebo olgan guruhda 19,9 (71% nisbiy kamayish, p<0,0001) va GA olgan guruhda 9,6 ni tashkil etdi, va Gd+-o'choqlar soni mos ravishda 0,5; 2 (74% nisbiy xavf kamayishi, p<0,0001) va 0,7.
Kasallikning yuqori faolligi bo'lgan bemorlarda klinik samaradorlik
Kasallikning yuqori faolligi bo'lgan bemorlar subgruppasida dimetilfumaratning kasallikning qaytalanuvchi sonini kamaytirish bo'yicha barqaror klinik samaradorligi ko'rsatilgan, ammo uch oylik barqaror nogironlikning progressiyasi vaqtiga ta'siri aniq belgilanmagan.
Immun tizimiga ta'siri
Dimetilfumarat yallig'lanishga qarshi va immunomodulyator ta'sir ko'rsatadi. Shuningdek, dimetilfumarat va uning asosiy metaboliti, monometilfumarat, yallig'lanish reaktsiyasiga javoban immun hujayra faolligini va keyingi yallig'lanishga qarshi sitokinlar chiqarilishini sezilarli darajada kamaytirishi ko'rsatilgan. Psoriazli bemorlarda dimetilfumarat limfotsit fenotipiga ta'sir ko'rsatib, yallig'lanishga qarshi sitokinlar (TH2) ishlab chiqarishni oshiradi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar (TH1, TH17) hosil bo'lishini kamaytiradi. Dimetilfumaratning terapevtik faolligi yallig'lanish va neyrovospal travma modellashtirishda tasdiqlangan. Birinchi yil davomida dimetilfumarat qo'llanishi qon limfotsitlarining umumiy sonini boshlang'ich qiymatdan o'rtacha 30% ga kamayishi va keyinchalik barqarorlashishi bilan kuzatilishi mumkin.
SSSga ta'siri
Dimetilfumaratning 240 yoki 360 mg dozada bir martalik qabul qilinishi QTc intervalining davomiyligini o'zgartirmaydi.
Klinik samaradorlik
Dimetilfumaratning samaradorligi va xavfsizligi ikki yillik randomizatsiyalangan ikki tomonlama ko'r-ko'rona platsebo-nazoratli tadqiqotlar (1-tadqiqot, DEFINE, va 2-tadqiqot, CONFIRM) davomida tasdiqlangan, mos ravishda 1234 va 1417 qaytalanuvchi remittent tarqalgan sklerozli (RRRS) bemorlar ishtirok etgan.
Kasallikning progressiv shakllari bo'lgan bemorlar ushbu tadqiqotlarga kiritilmagan.
1-tadqiqotda ishtirok etgan bemorlarning asosiy o'rtacha xususiyatlari quyidagicha edi: yosh — 39 yil; kasallik davomiyligi — 7 yil; kengaytirilgan nogironlik baholash shkalasi (KNBS) bo'yicha ballar yig'indisi — 2. Bundan tashqari, 16% bemorlarda KNBS bo'yicha ballar yig'indisi >3,5 edi; 28% bemorlarda o'tgan yil davomida ≥2 qaytalanuvchi qayd etilgan, va 42% bemorlar tarqalgan skleroz uchun boshqa umumiy qabul qilingan terapiyani olgan. MRT natijalarining qo'shimcha baholanishi bilan 36% bemorlarda gadolinyum (Gd+) to'plovchi kamida bitta shikastlanish qayd etilgan. O'rtacha Gd+-o'choqlar soni 1,4 ni tashkil etdi.
1-tadqiqotda asosiy yakuniy nuqta sifatida 2 yil terapiya davomida kasallikning qaytalanuvchi bemorlar ulushi tanlangan. Ikkinchi darajali yakuniy nuqtalar yangi yoki birinchi marta ko'paygan T2-giperintensiv o'choqlar soni, Gd+-o'choqlar soni, yillik qaytalanuvchi chastotasi va tasdiqlangan barqaror (12 hafta davomida) nogironlikning progressiyasi uchun vaqtni o'z ichiga olgan. 1-tadqiqotda dimetilfumarat barcha asosiy va ikkinchi darajali yakuniy nuqtalar bo'yicha klinik jihatdan aniq va statistik jihatdan ishonchli ta'sir ko'rsatdi. Dimetilfumarat va platsebo qo'llanilgan bemorlar orasida kasallikning qaytalanuvchi ulushi mos ravishda 0,27 va 0,461 ni tashkil etdi (49% xavf kamayishi, p<0,0001). Dimetilfumarat va platsebo guruhidagi bemorlarning yillik qaytalanuvchi chastotasi mos ravishda 0,172 va 0,364 ni tashkil etdi (53% nisbiy kamayish, p<0,0001). Tasdiqlangan progressiv nogironlik bilan bemorlar ulushi mos ravishda 0,164 va 0,271 ni tashkil etdi (38% xavf kamayishi, p=0,005). 2 yillik davolash davomida yangi yoki birinchi marta ko'paygan T2-o'choqlar soni dimetilfumarat qo'llanilgan bemorlarda 3,2 ni, platsebo guruhida esa 16,5 ni tashkil etdi (85% xavf kamayishi, p<0,0001), va Gd+-o'choqlar soni mos ravishda 0,1 va 1,8 ni tashkil etdi (90% nisbiy xavf kamayishi, p<0,0001).
2-tadqiqot dizayni 1-tadqiqot dizaynidan farq qilgan, chunki dimetilfumarat qo'llanilishining samaradorligini baholagan shifokor/tadqiqotchi davolash usulini bilmagan, shuningdek, glatiramer asetat (GA) asosidagi solishtirma LS olgan uchinchi bemorlar guruhi mavjud edi. 2-tadqiqotda bemorlarning o'rtacha boshlang'ich xususiyatlari quyidagicha edi: yosh — 37 yil; kasallik davomiyligi — 6 yil; KNBS bo'yicha ballar yig'indisi — 2,5. Bundan tashqari, 17% bemorlarda KNBS bo'yicha ballar yig'indisi >3,5 edi, 32% bemorlarda o'tgan yil davomida ≥2 qaytalanuvchi qayd etilgan, va 30% bemorlar tarqalgan skleroz uchun boshqa umumiy qabul qilingan terapiyani olgan. 2-tadqiqotda asosiy yakuniy nuqta sifatida 2 yil davomida yillik qaytalanuvchi chastotasi tanlangan. Ikkinchi darajali yakuniy nuqtalar sifatida yangi yoki birinchi marta ko'paygan T2-giperintensiv o'choqlar soni, T1-gipointensiv o'choqlar soni, nisbiy qaytalanuvchi soni va tasdiqlangan barqaror (12 hafta davomida) nogironlikning progressiyasi uchun vaqt tanlangan.
Dimetilfumarat qo'llanilishi 2-tadqiqotda asosiy va ko'pchilik ikkinchi darajali yakuniy nuqtalar bo'yicha klinik jihatdan aniq va statistik jihatdan ishonchli ta'sir ko'rsatdi. Yillik qaytalanuvchi chastotasi dimetilfumarat olgan bemorlar guruhida 0,224, platsebo guruhida 0,401 (44% xavf kamayishi, p<0,0001) va GA olgan bemorlar guruhida 0,286 ni tashkil etdi. Kasallikning qaytalanuvchi bemorlar ulushi dimetilfumarat guruhida 0,291, platsebo guruhida 0,41 (34% nisbiy xavf kamayishi, p<0,0001) va GA guruhida 0,321 ni tashkil etdi. Tasdiqlangan progressiv nogironlik bilan bemorlar ulushi dimetilfumarat guruhida 0,128, platsebo guruhida 0,169 (21% nisbiy xavf kamayishi, p=0,25) va GA guruhida 0,156 ni tashkil etdi. Ikki yillik davolash davomida yangi yoki birinchi marta ko'paygan T2-giperintensiv o'choqlar soni dimetilfumarat olgan guruhda 5,7, platsebo olgan guruhda 19,9 (71% nisbiy kamayish, p<0,0001) va GA olgan guruhda 9,6 ni tashkil etdi, va Gd+-o'choqlar soni mos ravishda 0,5; 2 (74% nisbiy xavf kamayishi, p<0,0001) va 0,7.
Kasallikning yuqori faolligi bo'lgan bemorlarda klinik samaradorlik
Kasallikning yuqori faolligi bo'lgan bemorlar subgruppasida dimetilfumaratning kasallikning qaytalanuvchi sonini kamaytirish bo'yicha barqaror klinik samaradorligi ko'rsatilgan, ammo uch oylik barqaror nogironlikning progressiyasi vaqtiga ta'siri aniq belgilanmagan.
Farmakokinetika
Dimetilfumaratning farmakokinetikasi tarqalgan sklerozli bemorlar va sog'lom ko'ngillilarda o'rganilgan. Dimetilfumarat ichkariga qabul qilingandan so'ng tez presistem gidrolizga uchraydi va asosiy metabolit — monometilfumaratga aylanadi, u ham farmakologik faollikka ega. Dimetilfumarat ichkariga qabul qilingandan so'ng qon plazmasida aniqlanmagani sababli, barcha farmakokinetik parametrlar uning faol metaboliti — monometilfumarat uchun aniqlanadi.
So'rilish
Monometilfumaratning Tmax 2–2,5 soatni tashkil etadi. Dimetilfumarat tadqiqotlarda ichakda eriydigan kapsulalar shaklida qo'llanilganligi sababli, so'rilish oshqozondan evakuatsiyadan so'ng (odatda 1 soatdan kamroq) sodir bo'ladi. Tarqalgan sklerozli bemorlarda dimetilfumarat 240 mg dozada kuniga 2 marta ovqatlanish vaqtida qabul qilinganda, Cmax medianasi 1,72 mg/l ni, umumiy ekspozitsiya (AUC) esa 8,02 mg·soat/l ni tashkil etadi. Umuman olganda, Cmax va AUC qabul qilingan doza diapazonida (120 dan 360 mg gacha) taxminan proporsional ravishda oshadi. Tarqalgan sklerozli bemorlar tomonidan dimetilfumarat 240 mg dozada 4 soatlik interval bilan kuniga uch marta qabul qilinishi monometilfumaratning qonda minimal kumulyatsiyasi bilan kuzatiladi va xavfsizlik profiliga ta'sir qilmaydi (Cmax medianasining oshishi dimetilfumaratning kuniga 2 marta qabul qilinishiga nisbatan 12% ni tashkil etadi — mos ravishda 1,72 va 1,93 mg/l ikki va uch marta qabul qilinganda).
Dimetilfumaratning ovqatlanish vaqtida qabul qilinishi monometilfumaratning qondagi konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Biroq, ovqatlanish vaqtida qabul qilish, qon oqimi yoki oshqozon-ichak trakti (OIT) tomonidan yuzaga kelishi mumkin bo'lgan nojo'ya hodisalar, masalan, qizib ketish yoki OIT buzilishlari rivojlanishi ehtimolini hisobga olgan holda, davolanishni yaxshiroq o'tkazishga yordam berishi mumkin (qarang «Nojo'ya ta'sirlar»).
Ta'sir qilish
Monometilfumaratning ichkariga 240 mg dozada qabul qilingandan so'ng ko'rinadigan Vd 60 dan 90 l gacha o'zgaradi. Monometilfumaratning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi 27–40% diapazonida.
Metabolizm
Insonda dimetilfumaratning metabolizmi asosan OIT, qon va organizm to'qimalarining esterazlari ta'sirida sodir bo'ladi; dimetilfumaratning 0,1% dan kamrog'i siydik bilan o'zgarmagan holda chiqariladi. Keyinchalik dimetilfumaratning metabolizmi sitoxrom P450 tizimi izofermentlari ishtirokisiz trikarboksilat kislotalar sikli ishtirokida davom etadi. 240 mg izotop bilan belgilangan dimetilfumaratning bir martalik qabul qilinishidan so'ng, glyukoza inson qon plazmasida asosiy metabolit sifatida aniqlangan. Qonda aylanayotgan boshqa metabolitlar fumar kislotasi, limon kislotasi va monometilfumaratdir. Fumar kislotasining keyingi metabolizmi trikarboksilat kislotalar sikli ishtirokida sodir bo'ladi, va nafas olish orqali CO2 chiqarilishi asosiy chiqarilish yo'lidir.
Chiqarilish
CO2 nafas olish orqali chiqarilishi dimetilfumaratning asosiy chiqarilish yo'lidir; qabul qilingan dozaning taxminan 60% nafas olish orqali chiqariladi. Buyraklar va ichak orqali chiqarilish ikkilamchi chiqarilish yo'li bo'lib, mos ravishda 15,5 va 0,9% qabul qilingan dozaning.
T1/2 monometilfumarat — qisqa (»1 soat), va 24 soatdan so'ng ko'pchilik bemorlarning qonda monometilfumarat aniqlanmaydi. Dimetilfumaratning terapevtik dozalarida ko'p marta qabul qilinishida di- yoki monometilfumaratning kumulyatsiyasi kuzatilmaydi.
Chiziqlilik
Dimetilfumaratning konsentratsiyasi 120 dan 360 mg gacha bo'lgan doza diapazonida bir martalik va ko'p marta qabul qilinishida taxminan proporsional ravishda oshadi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Vazn. (ANOVA) dispersiya tahlili natijalariga ko'ra, bemorlarning vazni qaytalanuvchi remittent tarqalgan sklerozli (RRRS) bemorlarda ekspozitsiyaning asosiy kovarianti (Cmax va AUC) hisoblanadi. Ammo u klinik tadqiqotlarda baholangan samaradorlik va xavfsizlik parametrlarga ta'sir qilmaydi.
Jins va yosh. Farmakokinetika parametrlarga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Keksalar. 65 yosh va undan katta bemorlarda farmakokinetika tadqiqotlari o'tkazilmagan.
Bola. 18 yoshgacha bo'lgan bemorlarda farmakokinetika tadqiqotlari o'tkazilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi. Dimetilfumaratning buyraklar orqali ikkilamchi chiqarilish yo'li bo'lganligi sababli (qabul qilingan dozaning 16% dan kamrog'i), buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda farmakokinetika parametrlari baholanishi o'tkazilmagan.
Jigar yetishmovchiligi. Dimetilfumarat va monometilfumarat jigar fermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi, ammo sitoxrom P450 tizimi ishtirokisiz, jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda farmakokinetika parametrlari baholanishi o'tkazilmagan.
Doklinik xavfsizlik baholash natijalari
Quyida keltirilgan bo'limlarda tasvirlangan nojo'ya reaktsiyalar klinik tadqiqotlarda qayd etilmagan, ammo hayvonlarda klinik ekspozitsiyaga mos keladigan darajalarda o'tkazilgan tadqiqotlarda qayd etilgan.
Mutagenlik
Dimetilfumarat va monometilfumarat uchun standart in vitro va in vivo testlar seriyasi (Eym test, sutemizuvchilar hujayralarida xromosoma aberratsiyalari testi) natijalari salbiy bo'ldi. Dimetilfumarat uchun kalamushlarda in vivo mikroyadro testi natijasi salbiy bo'ldi.
Kantserogenlik
Dimetilfumaratning kalamushlar va sichqonlarda kantserogenlik tadqiqotlari 2 yilgacha davom etdi. Sichqonlar dimetilfumaratni ichkariga 400 mg/kg/kun dozada, kalamushlar esa 150 mg/kg/kun dozada qabul qildi. Sichqonlarda 75 mg/kg/kun dozada qo'llanilganda buyrak kanallari karsinomasi rivojlanishi holatlari ko'paydi, bu terapevtik ekvivalent ekspozitsiyani (AUC) ta'minlaydi. Kalamushlarda buyrak kanallari karsinomasi rivojlanishi holatlari 100 mg/kg/kun dozada oshdi, bu tavsiya etilgan terapevtik dozadan taxminan 3 marta yuqori. Ushbu ma'lumotlarning inson uchun qo'llanilishi noma'lum.
Sichqonlarda oldingi oshqozon qismi ploskokletkali papilloma va karsinoma paydo bo'lishi chastotasi terapevtik ekvivalent ekspozitsiyada, kalamushlarda esa terapevtikdan kamroq (AUC asosida) oshdi.
Toksikologiya
Dimetilfumaratning suspenziya (dimetilfumarat 0,8% gidroksipropilmetilsellyulozada) shaklida og'iz orqali zond orqali kiritilishi bilan kalamushlar, quyonlar va maymunlarda o'tkazilgan doklinik tadqiqotlar. Itlarda uzoq muddatli tadqiqotlar dimetilfumarat kapsulalarining og'iz orqali qo'llanilishi bilan o'tkazilgan.
Dimetilfumaratning sichqonlar, kalamushlar, itlar va maymunlarga takroriy og'iz orqali kiritilishi buyraklarda o'zgarishlar bilan kuzatilgan. Barcha hayvon turlarida buyrak kanallari epiteliyasining regeneratsiyasi aniqlangan, bu shikastlanish mavjudligini ko'rsatadi. Dimetilfumaratning umr bo'yi qo'llanilishi (ikki yillik tadqiqot) kalamushlarda buyrak kanallari giperplaziyasi kuzatilgan. Itlar va maymunlarda kortikal atrofiya qayd etilgan; maymunlarda nuqta nekroz va interstitsial fibroz 12 oy davomida kuniga 6 marta tavsiya etilgan dozadan yuqori dozada dimetilfumaratni ichkariga qabul qilgan maymunlarda kuzatilgan. Ushbu kuzatishlarning inson uchun ahamiyati noma'lum.
Kalamushlar va itlarda urug' kanallari epiteliyasining degeneratsiyasi qayd etilgan. Ushbu o'zgarishlar kalamushlarda terapevtik dozalarga yaqin, itlarda esa terapevtikdan 6 marta yuqori (AUC asosida) dozalarda aniqlangan. Ushbu natijalarning inson uchun qo'llanilishi noma'lum.
Sichqonlar va kalamushlarning oldingi oshqozon qismida ploskokletkali epiteliyaning giperplaziyasi va giperkeratozi, yallig'lanish, va 3 oydan ortiq davom etgan tadqiqotlarda ploskokletkali papilloma va karsinoma aniqlangan. G'ozlarning oshqozon tuzilishi inson oshqozon tuzilishiga mos kelmaydi.
Reproduktiv toksiklik
Dimetilfumaratning 375 mg/kg/kun gacha bo'lgan dozada (kamida 2 marta terapevtikdan yuqori) erkak kalamushlarda juftlashishdan oldin va juftlashish davrida og'iz orqali qo'llanilishi fertilitetga ta'sir ko'rsatmagan. Dimetilfumaratning urg'ochi kalamushlarda 250 mkg/kg/kun gacha bo'lgan dozada juftlashishdan oldin va juftlashish davrida, homiladorlikning 7-kuniga qadar davom etgan og'iz orqali qo'llanilishi 14 kun davomida estral tsikllar sonining kamayishiga, shuningdek, o'rganilgan eng yuqori dozani olgan guruhda diyestrusning uzayishi bilan hayvonlar sonining oshishiga olib kelgan (terapevtikdan 11 marta yuqori). Ammo, ushbu o'zgarishlar fertilitet va to'liq embrionlar soniga ta'sir ko'rsatmagan.
Dimetilfumarat kalamushlar va quyonlarda platsentar to'siq orqali embrionlar qoni ichiga o'tadi, qon plazmasidagi konsentratsiya nisbati 0,48–0,64 va mos ravishda 0,1 ni tashkil etadi. Kalamushlar va quyonlarda dimetilfumaratning har qanday dozada qo'llanilishi bilan yangi o'smalar aniqlanmagan. Dimetilfumaratning homilador kalamushlarga organogenez davrida 250 mg/kg/kun gacha bo'lgan dozada og'iz orqali kiritilishi urg'ochi hayvonda nojo'ya ta'sirlar (doza terapevtikdan 4 marta yuqori), homila vaznining kamayishi va orqa oyoq falangalarining ossifikatsiyasining kechikishi (doza terapevtikdan 11 marta yuqori) bilan kuzatilgan. Homila vaznining kamayishi va ossifikatsiyaning kechikishi urg'ochi hayvon organizmiga toksik ta'sirning ikkilamchi ko'rinishi sifatida baholangan (tana vaznining kamayishi va ozuqa iste'molining kamayishi).
Dimetilfumaratning homilador quyonlarga organogenez davrida 150 mg/kg/kun gacha bo'lgan dozada og'iz orqali kiritilishi embriofetaldavolanishga ta'sir ko'rsatmagan. Urg'ochi hayvonning tana vazni terapevtikdan 7 marta yuqori dozada qo'llanilganda kamaygan, terapevtikdan 16 marta yuqori dozada qo'llanilganda esa tushishlar soni oshgan.
Dimetilfumaratning homiladorlik va laktatsiya davrida kalamushlarga 250 mg/kg/kun gacha bo'lgan dozada og'iz orqali kiritilishi F1 avlodining tana vaznining kamayishiga olib kelgan. F1 avlodining erkaklarida jinsiy yetilishning kechikishi terapevtikdan 11 marta yuqori dozada kuzatilgan. F1 avlodining fertilitet o'zgarishlari qayd etilmagan. Avlodning tana vaznining kamayishi urg'ochi hayvon organizmiga dimetilfumaratning toksik ta'siriga nisbatan ikkilamchi ta'sir sifatida baholangan.
So'rilish
Monometilfumaratning Tmax 2–2,5 soatni tashkil etadi. Dimetilfumarat tadqiqotlarda ichakda eriydigan kapsulalar shaklida qo'llanilganligi sababli, so'rilish oshqozondan evakuatsiyadan so'ng (odatda 1 soatdan kamroq) sodir bo'ladi. Tarqalgan sklerozli bemorlarda dimetilfumarat 240 mg dozada kuniga 2 marta ovqatlanish vaqtida qabul qilinganda, Cmax medianasi 1,72 mg/l ni, umumiy ekspozitsiya (AUC) esa 8,02 mg·soat/l ni tashkil etadi. Umuman olganda, Cmax va AUC qabul qilingan doza diapazonida (120 dan 360 mg gacha) taxminan proporsional ravishda oshadi. Tarqalgan sklerozli bemorlar tomonidan dimetilfumarat 240 mg dozada 4 soatlik interval bilan kuniga uch marta qabul qilinishi monometilfumaratning qonda minimal kumulyatsiyasi bilan kuzatiladi va xavfsizlik profiliga ta'sir qilmaydi (Cmax medianasining oshishi dimetilfumaratning kuniga 2 marta qabul qilinishiga nisbatan 12% ni tashkil etadi — mos ravishda 1,72 va 1,93 mg/l ikki va uch marta qabul qilinganda).
Dimetilfumaratning ovqatlanish vaqtida qabul qilinishi monometilfumaratning qondagi konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi. Biroq, ovqatlanish vaqtida qabul qilish, qon oqimi yoki oshqozon-ichak trakti (OIT) tomonidan yuzaga kelishi mumkin bo'lgan nojo'ya hodisalar, masalan, qizib ketish yoki OIT buzilishlari rivojlanishi ehtimolini hisobga olgan holda, davolanishni yaxshiroq o'tkazishga yordam berishi mumkin (qarang «Nojo'ya ta'sirlar»).
Ta'sir qilish
Monometilfumaratning ichkariga 240 mg dozada qabul qilingandan so'ng ko'rinadigan Vd 60 dan 90 l gacha o'zgaradi. Monometilfumaratning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi 27–40% diapazonida.
Metabolizm
Insonda dimetilfumaratning metabolizmi asosan OIT, qon va organizm to'qimalarining esterazlari ta'sirida sodir bo'ladi; dimetilfumaratning 0,1% dan kamrog'i siydik bilan o'zgarmagan holda chiqariladi. Keyinchalik dimetilfumaratning metabolizmi sitoxrom P450 tizimi izofermentlari ishtirokisiz trikarboksilat kislotalar sikli ishtirokida davom etadi. 240 mg izotop bilan belgilangan dimetilfumaratning bir martalik qabul qilinishidan so'ng, glyukoza inson qon plazmasida asosiy metabolit sifatida aniqlangan. Qonda aylanayotgan boshqa metabolitlar fumar kislotasi, limon kislotasi va monometilfumaratdir. Fumar kislotasining keyingi metabolizmi trikarboksilat kislotalar sikli ishtirokida sodir bo'ladi, va nafas olish orqali CO2 chiqarilishi asosiy chiqarilish yo'lidir.
Chiqarilish
CO2 nafas olish orqali chiqarilishi dimetilfumaratning asosiy chiqarilish yo'lidir; qabul qilingan dozaning taxminan 60% nafas olish orqali chiqariladi. Buyraklar va ichak orqali chiqarilish ikkilamchi chiqarilish yo'li bo'lib, mos ravishda 15,5 va 0,9% qabul qilingan dozaning.
T1/2 monometilfumarat — qisqa (»1 soat), va 24 soatdan so'ng ko'pchilik bemorlarning qonda monometilfumarat aniqlanmaydi. Dimetilfumaratning terapevtik dozalarida ko'p marta qabul qilinishida di- yoki monometilfumaratning kumulyatsiyasi kuzatilmaydi.
Chiziqlilik
Dimetilfumaratning konsentratsiyasi 120 dan 360 mg gacha bo'lgan doza diapazonida bir martalik va ko'p marta qabul qilinishida taxminan proporsional ravishda oshadi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Vazn. (ANOVA) dispersiya tahlili natijalariga ko'ra, bemorlarning vazni qaytalanuvchi remittent tarqalgan sklerozli (RRRS) bemorlarda ekspozitsiyaning asosiy kovarianti (Cmax va AUC) hisoblanadi. Ammo u klinik tadqiqotlarda baholangan samaradorlik va xavfsizlik parametrlarga ta'sir qilmaydi.
Jins va yosh. Farmakokinetika parametrlarga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Keksalar. 65 yosh va undan katta bemorlarda farmakokinetika tadqiqotlari o'tkazilmagan.
Bola. 18 yoshgacha bo'lgan bemorlarda farmakokinetika tadqiqotlari o'tkazilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi. Dimetilfumaratning buyraklar orqali ikkilamchi chiqarilish yo'li bo'lganligi sababli (qabul qilingan dozaning 16% dan kamrog'i), buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda farmakokinetika parametrlari baholanishi o'tkazilmagan.
Jigar yetishmovchiligi. Dimetilfumarat va monometilfumarat jigar fermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydi, ammo sitoxrom P450 tizimi ishtirokisiz, jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda farmakokinetika parametrlari baholanishi o'tkazilmagan.
Doklinik xavfsizlik baholash natijalari
Quyida keltirilgan bo'limlarda tasvirlangan nojo'ya reaktsiyalar klinik tadqiqotlarda qayd etilmagan, ammo hayvonlarda klinik ekspozitsiyaga mos keladigan darajalarda o'tkazilgan tadqiqotlarda qayd etilgan.
Mutagenlik
Dimetilfumarat va monometilfumarat uchun standart in vitro va in vivo testlar seriyasi (Eym test, sutemizuvchilar hujayralarida xromosoma aberratsiyalari testi) natijalari salbiy bo'ldi. Dimetilfumarat uchun kalamushlarda in vivo mikroyadro testi natijasi salbiy bo'ldi.
Kantserogenlik
Dimetilfumaratning kalamushlar va sichqonlarda kantserogenlik tadqiqotlari 2 yilgacha davom etdi. Sichqonlar dimetilfumaratni ichkariga 400 mg/kg/kun dozada, kalamushlar esa 150 mg/kg/kun dozada qabul qildi. Sichqonlarda 75 mg/kg/kun dozada qo'llanilganda buyrak kanallari karsinomasi rivojlanishi holatlari ko'paydi, bu terapevtik ekvivalent ekspozitsiyani (AUC) ta'minlaydi. Kalamushlarda buyrak kanallari karsinomasi rivojlanishi holatlari 100 mg/kg/kun dozada oshdi, bu tavsiya etilgan terapevtik dozadan taxminan 3 marta yuqori. Ushbu ma'lumotlarning inson uchun qo'llanilishi noma'lum.
Sichqonlarda oldingi oshqozon qismi ploskokletkali papilloma va karsinoma paydo bo'lishi chastotasi terapevtik ekvivalent ekspozitsiyada, kalamushlarda esa terapevtikdan kamroq (AUC asosida) oshdi.
Toksikologiya
Dimetilfumaratning suspenziya (dimetilfumarat 0,8% gidroksipropilmetilsellyulozada) shaklida og'iz orqali zond orqali kiritilishi bilan kalamushlar, quyonlar va maymunlarda o'tkazilgan doklinik tadqiqotlar. Itlarda uzoq muddatli tadqiqotlar dimetilfumarat kapsulalarining og'iz orqali qo'llanilishi bilan o'tkazilgan.
Dimetilfumaratning sichqonlar, kalamushlar, itlar va maymunlarga takroriy og'iz orqali kiritilishi buyraklarda o'zgarishlar bilan kuzatilgan. Barcha hayvon turlarida buyrak kanallari epiteliyasining regeneratsiyasi aniqlangan, bu shikastlanish mavjudligini ko'rsatadi. Dimetilfumaratning umr bo'yi qo'llanilishi (ikki yillik tadqiqot) kalamushlarda buyrak kanallari giperplaziyasi kuzatilgan. Itlar va maymunlarda kortikal atrofiya qayd etilgan; maymunlarda nuqta nekroz va interstitsial fibroz 12 oy davomida kuniga 6 marta tavsiya etilgan dozadan yuqori dozada dimetilfumaratni ichkariga qabul qilgan maymunlarda kuzatilgan. Ushbu kuzatishlarning inson uchun ahamiyati noma'lum.
Kalamushlar va itlarda urug' kanallari epiteliyasining degeneratsiyasi qayd etilgan. Ushbu o'zgarishlar kalamushlarda terapevtik dozalarga yaqin, itlarda esa terapevtikdan 6 marta yuqori (AUC asosida) dozalarda aniqlangan. Ushbu natijalarning inson uchun qo'llanilishi noma'lum.
Sichqonlar va kalamushlarning oldingi oshqozon qismida ploskokletkali epiteliyaning giperplaziyasi va giperkeratozi, yallig'lanish, va 3 oydan ortiq davom etgan tadqiqotlarda ploskokletkali papilloma va karsinoma aniqlangan. G'ozlarning oshqozon tuzilishi inson oshqozon tuzilishiga mos kelmaydi.
Reproduktiv toksiklik
Dimetilfumaratning 375 mg/kg/kun gacha bo'lgan dozada (kamida 2 marta terapevtikdan yuqori) erkak kalamushlarda juftlashishdan oldin va juftlashish davrida og'iz orqali qo'llanilishi fertilitetga ta'sir ko'rsatmagan. Dimetilfumaratning urg'ochi kalamushlarda 250 mkg/kg/kun gacha bo'lgan dozada juftlashishdan oldin va juftlashish davrida, homiladorlikning 7-kuniga qadar davom etgan og'iz orqali qo'llanilishi 14 kun davomida estral tsikllar sonining kamayishiga, shuningdek, o'rganilgan eng yuqori dozani olgan guruhda diyestrusning uzayishi bilan hayvonlar sonining oshishiga olib kelgan (terapevtikdan 11 marta yuqori). Ammo, ushbu o'zgarishlar fertilitet va to'liq embrionlar soniga ta'sir ko'rsatmagan.
Dimetilfumarat kalamushlar va quyonlarda platsentar to'siq orqali embrionlar qoni ichiga o'tadi, qon plazmasidagi konsentratsiya nisbati 0,48–0,64 va mos ravishda 0,1 ni tashkil etadi. Kalamushlar va quyonlarda dimetilfumaratning har qanday dozada qo'llanilishi bilan yangi o'smalar aniqlanmagan. Dimetilfumaratning homilador kalamushlarga organogenez davrida 250 mg/kg/kun gacha bo'lgan dozada og'iz orqali kiritilishi urg'ochi hayvonda nojo'ya ta'sirlar (doza terapevtikdan 4 marta yuqori), homila vaznining kamayishi va orqa oyoq falangalarining ossifikatsiyasining kechikishi (doza terapevtikdan 11 marta yuqori) bilan kuzatilgan. Homila vaznining kamayishi va ossifikatsiyaning kechikishi urg'ochi hayvon organizmiga toksik ta'sirning ikkilamchi ko'rinishi sifatida baholangan (tana vaznining kamayishi va ozuqa iste'molining kamayishi).
Dimetilfumaratning homilador quyonlarga organogenez davrida 150 mg/kg/kun gacha bo'lgan dozada og'iz orqali kiritilishi embriofetaldavolanishga ta'sir ko'rsatmagan. Urg'ochi hayvonning tana vazni terapevtikdan 7 marta yuqori dozada qo'llanilganda kamaygan, terapevtikdan 16 marta yuqori dozada qo'llanilganda esa tushishlar soni oshgan.
Dimetilfumaratning homiladorlik va laktatsiya davrida kalamushlarga 250 mg/kg/kun gacha bo'lgan dozada og'iz orqali kiritilishi F1 avlodining tana vaznining kamayishiga olib kelgan. F1 avlodining erkaklarida jinsiy yetilishning kechikishi terapevtikdan 11 marta yuqori dozada kuzatilgan. F1 avlodining fertilitet o'zgarishlari qayd etilmagan. Avlodning tana vaznining kamayishi urg'ochi hayvon organizmiga dimetilfumaratning toksik ta'siriga nisbatan ikkilamchi ta'sir sifatida baholangan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Ichkariga qabul qilish uchun.
Preparatni qo'llash tarqalgan sklerozni davolashda tajribaga ega shifokor nazorati ostida boshlanishi kerak.
Kapsulalarni butunlay yutish kerak. Kapsulalarni yoki ularning tarkibini maydalash, bo'lish, eritish, so'rish, chaynash kerak emas, chunki kapsulalar ichidagi peletlarning ichakda eriydigan qobig'i OIT shilliq qavatiga ta'sir qilmasligini oldini oladi.
Boshlang'ich doza kuniga 2 marta 120 mg ni tashkil etadi. 7 kundan so'ng dozani tavsiya etilgan qo'llab-quvvatlovchi doza 240 mg kuniga 2 marta oshirish kerak.
OIT tomonidan nojo'ya reaktsiyalar yoki «qizib ketish» epizodlari yuzaga kelganda, preparatning dozasini qisqa muddatli ravishda kuniga 2 marta 120 mg ga kamaytirish mumkin. 1 oy davomida Dimetilfumarat preparatini kuniga 2 marta 240 mg dozada qabul qilishni qayta boshlash tavsiya etiladi. Dimetilfumarat preparatini ovqatlanish vaqtida qabul qilish kerak, bu qon oqimi va OIT tomonidan yuzaga kelishi mumkin bo'lgan reaktsiyalar intensivligini kamaytirishga yordam berishi mumkin.
Doza o'tkazib yuborilganda Dimetilfumarat preparatining ikki barobar dozasi qabul qilinishi taqiqlanadi. Agar keyingi rejalashtirilgan qabul qilishdan 4 soatdan ko'proq vaqt qolgan bo'lsa, o'tkazib yuborilgan doza qabul qilinishi mumkin. Agar keyingi rejalashtirilgan qabul qilishdan 4 soatdan kamroq vaqt qolgan bo'lsa, preparatni rejalashtirilgan vaqtda qabul qilish va o'tkazib yuborilgan dozani qabul qilmaslik kerak.
Alohida bemorlar guruhlari uchun qo'llash xususiyatlari
Keksalar
Dimetilfumaratni o'z ichiga olgan preparatning klinik tadqiqotlarida 55 yosh va undan katta yoshdagi bemorlar soni cheklangan edi. Shuningdek, 65 yosh va undan katta yoshdagi bemorlar soni etarli emas edi, shuning uchun preparatning keksalar va yosh bemorlar tomonidan o'tkazilishi o'rtasidagi farqlar haqida xulosa chiqarish mumkin emas. Faol moddaning ta'sir mexanizmini hisobga olgan holda, nazariy jihatdan, keksalar bemorlarni davolashda preparat dozasini o'zgartirish uchun etarli asoslar yo'q.
Buyrak va/yoki jigar funksiyasi buzilgan bemorlar uchun qo'llash
Dimetilfumaratning buyrak va jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. Klinik-farmakologik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, ushbu bemorlar toifasida preparat dozasini o'zgartirish talab qilinmaydi. Og'ir buyrak va jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarni davolash ehtiyotkorlik bilan o'tkazilishi kerak.
Preparatni qo'llash tarqalgan sklerozni davolashda tajribaga ega shifokor nazorati ostida boshlanishi kerak.
Kapsulalarni butunlay yutish kerak. Kapsulalarni yoki ularning tarkibini maydalash, bo'lish, eritish, so'rish, chaynash kerak emas, chunki kapsulalar ichidagi peletlarning ichakda eriydigan qobig'i OIT shilliq qavatiga ta'sir qilmasligini oldini oladi.
Boshlang'ich doza kuniga 2 marta 120 mg ni tashkil etadi. 7 kundan so'ng dozani tavsiya etilgan qo'llab-quvvatlovchi doza 240 mg kuniga 2 marta oshirish kerak.
OIT tomonidan nojo'ya reaktsiyalar yoki «qizib ketish» epizodlari yuzaga kelganda, preparatning dozasini qisqa muddatli ravishda kuniga 2 marta 120 mg ga kamaytirish mumkin. 1 oy davomida Dimetilfumarat preparatini kuniga 2 marta 240 mg dozada qabul qilishni qayta boshlash tavsiya etiladi. Dimetilfumarat preparatini ovqatlanish vaqtida qabul qilish kerak, bu qon oqimi va OIT tomonidan yuzaga kelishi mumkin bo'lgan reaktsiyalar intensivligini kamaytirishga yordam berishi mumkin.
Doza o'tkazib yuborilganda Dimetilfumarat preparatining ikki barobar dozasi qabul qilinishi taqiqlanadi. Agar keyingi rejalashtirilgan qabul qilishdan 4 soatdan ko'proq vaqt qolgan bo'lsa, o'tkazib yuborilgan doza qabul qilinishi mumkin. Agar keyingi rejalashtirilgan qabul qilishdan 4 soatdan kamroq vaqt qolgan bo'lsa, preparatni rejalashtirilgan vaqtda qabul qilish va o'tkazib yuborilgan dozani qabul qilmaslik kerak.
Alohida bemorlar guruhlari uchun qo'llash xususiyatlari
Keksalar
Dimetilfumaratni o'z ichiga olgan preparatning klinik tadqiqotlarida 55 yosh va undan katta yoshdagi bemorlar soni cheklangan edi. Shuningdek, 65 yosh va undan katta yoshdagi bemorlar soni etarli emas edi, shuning uchun preparatning keksalar va yosh bemorlar tomonidan o'tkazilishi o'rtasidagi farqlar haqida xulosa chiqarish mumkin emas. Faol moddaning ta'sir mexanizmini hisobga olgan holda, nazariy jihatdan, keksalar bemorlarni davolashda preparat dozasini o'zgartirish uchun etarli asoslar yo'q.
Buyrak va/yoki jigar funksiyasi buzilgan bemorlar uchun qo'llash
Dimetilfumaratning buyrak va jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. Klinik-farmakologik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, ushbu bemorlar toifasida preparat dozasini o'zgartirish talab qilinmaydi. Og'ir buyrak va jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarni davolash ehtiyotkorlik bilan o'tkazilishi kerak.
Bolalar uchun:
Bola va o'smirlar
Dimetilfumaratning 10 dan 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. O'tkazilgan tadqiqotlar dimetilfumaratning nojo'ya ta'sirlari, farmakodinamikasi va farmakokinetikasini tasvirlaydi, ammo ushbu ma'lumotlar asosida dozalash rejimi bo'yicha tavsiyalar berish mumkin emas. 10 yoshdan kichik bolalarda dimetilfumarat bilan tarqalgan sklerozni davolash bo'yicha ma'lumotlar yo'q.
Dimetilfumaratning 10 dan 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. O'tkazilgan tadqiqotlar dimetilfumaratning nojo'ya ta'sirlari, farmakodinamikasi va farmakokinetikasini tasvirlaydi, ammo ushbu ma'lumotlar asosida dozalash rejimi bo'yicha tavsiyalar berish mumkin emas. 10 yoshdan kichik bolalarda dimetilfumarat bilan tarqalgan sklerozni davolash bo'yicha ma'lumotlar yo'q.
Ko'rsatmalar
Qaytalanuvchi remittent tarqalgan sklerozli kattalar bemorlarni davolash.
Qarshi ko'rsatmalar
- Faol modda yoki preparatning har qanday yordamchi komponentiga yuqori sezuvchanlik.
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar yoshi (klinik ma'lumotlarning yo'qligi sababli).
Ehtiyotkorlik bilan:
- Qon limfotsitlarining umumiy soni boshlang'ichda past bo'lgan bemorlarda (< 0,5x109/l);
- Og'ir buyrak (kreatinin klirensi < 30 ml/min/1,73 m2) yoki jigar (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinf) funksiyasi buzilgan bemorlarda (klinik ma'lumotlarning yo'qligi);
- OIT kasalliklari kuchaygan bosqichda bo'lgan bemorlarda;
- O'simta va immunosupressiv preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanilayotgan bemorlarda.
Maxsus ko'rsatmalar
Ehtiyotkorlik bilan: qon limfotsitlarining umumiy soni boshlang'ichda past (<0.5×109/l); og'ir buyrak funksiyasi buzilishi (KK <30 ml/min/1.73 m2), chunki klinik ma'lumotlar yo'q; og'ir jigar funksiyasi buzilishi (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinf), chunki klinik ma'lumotlar yo'q; OIT kasalliklari kuchaygan bosqichda; o'simta va immunosupressiv preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanilishi.
Davolashni boshlashdan oldin bemorning kengaytirilgan klinik qon tahlili natijalarini (limfotsitlar sonini hisoblashni o'z ichiga olgan, 6 oydan ko'p bo'lmagan) baholash kerak. Qon tahlilini (limfotsitlar sonini hisoblashni o'z ichiga olgan) qayta baholash 6 oydan so'ng tavsiya etiladi, keyin esa klinik ko'rsatmalarga ko'ra har 6-12 oyda qon tadqiqotini muntazam o'tkazish tavsiya etiladi.
Buyrak funksiyasini (masalan, siydik azoti va kreatinin qon tahlili natijalari, umumiy siydik tahlili) va jigar funksiyasini (masalan, ALT va ACT faolligini aniqlash) davolashdan oldin va davolash boshlanganidan 3 va 6 oy o'tgach, keyin esa klinik ko'rsatmalarga ko'ra har 6-12 oyda nazorat qilish tavsiya etiladi.
Klinik tadqiqotlarda dimetilfumarat qabul qilgan bemorlarning 34% «qizib ketish»ni qayd etgan. Ko'p hollarda «qizib ketish»ning intensivligi yengil yoki o'rtacha og'irlikda baholangan.
Davolashni boshlashdan oldin bemorning kengaytirilgan klinik qon tahlili natijalarini (limfotsitlar sonini hisoblashni o'z ichiga olgan, 6 oydan ko'p bo'lmagan) baholash kerak. Qon tahlilini (limfotsitlar sonini hisoblashni o'z ichiga olgan) qayta baholash 6 oydan so'ng tavsiya etiladi, keyin esa klinik ko'rsatmalarga ko'ra har 6-12 oyda qon tadqiqotini muntazam o'tkazish tavsiya etiladi.
Buyrak funksiyasini (masalan, siydik azoti va kreatinin qon tahlili natijalari, umumiy siydik tahlili) va jigar funksiyasini (masalan, ALT va ACT faolligini aniqlash) davolashdan oldin va davolash boshlanganidan 3 va 6 oy o'tgach, keyin esa klinik ko'rsatmalarga ko'ra har 6-12 oyda nazorat qilish tavsiya etiladi.
Klinik tadqiqotlarda dimetilfumarat qabul qilgan bemorlarning 34% «qizib ketish»ni qayd etgan. Ko'p hollarda «qizib ketish»ning intensivligi yengil yoki o'rtacha og'irlikda baholangan.
Nojo'ya ta'sirlar
- Qon yaratish tizimi tomonidan: leykopeniya, limfopeniya.
- Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: issiqlik hissi, yurak urishining tezlashishi bilan birga.
- Oshqozon-ichak tizimi tomonidan: ko'ngil aynishi, qusish, dispepsiya, yuqori qorin og'rig'i, ACT, ALT faolligining oshishi, gastrit, gastroenterit, diareya, oshqozon-ichak buzilishi.
- Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: qichishish, toshma, eritema.
- Siydik chiqarish tizimi tomonidan: proteinuriya, ketonuriya.
Boshqalar: gipersensitivlik, «qizib ketish», issiqlik hissi, yonish hissi.
Dozaning oshib ketishi
Dimetilfumaratning dozasi oshib ketishi holatlari qayd etilgan. Ushbu holatlarda tasvirlangan simptomlar dimetilfumaratning ma'lum nojo'ya hodisalar profiliga mos kelgan. Hozirgi vaqtda dimetilfumaratning chiqarilishini tezlashtirishga imkon beruvchi terapevtik aralashuvlar noma'lum, shuningdek, ushbu birikma uchun hech qanday antidot noma'lum. Dozani oshirib yuborish holatida klinik ko'rsatmalarga ko'ra simptomatik qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazish tavsiya etiladi.
Dorilarning o'zaro ta'siri
O'simta va immunosupressiv preparatlar — bir vaqtda qo'llanilganda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.
GKS ichkariga qo'llanilishi uchun — qisqa muddatli qo'llanilishi infektsiyalar rivojlanish chastotasining klinik jihatdan ahamiyatli oshishi bilan kuzatilmagan.
Jonli vaksinalar — infektsion kasalliklar xavfining oshishi mumkin. Dimetilfumarat qabul qilayotgan bemorlarda qo'llanilmasligi kerak, faqat vaksinatsiya foydasi xavfidan yuqori bo'lgan hollarda bundan mustasno.
Fumar kislotasi hosilalari (mahalliy va tizimli qo'llanilishi uchun) — bir vaqtda qo'llanilishini oldini olish kerak.
In vitro tadqiqotlarda sitoxrom P450 tizimi izofermentlarining inhibatsiyasi va induktsiyasi potentsial xavfi aniqlanmagan, shuningdek, dimetilfumarat va monometilfumarat (dimetilfumaratning asosiy metaboliti) plazma oqsillari bilan bog'lanishini baholashda.
Interferon beta-1a (ichkariga qo'llanilishi uchun) va glatiramer asetat — dimetilfumaratning farmakokinetik profiliga ta'sir qilmaydi.
Asetilsalitsil kislotasi — uzoq muddatli qo'llanilishi tavsiya etilmaydi, dimetilfumarat bilan bir vaqtda qo'llanilishidan oldin asetilsalitsil kislotasini qo'llashning potentsial xavflarini hisobga olish kerak.
Nefrotoksik ta'sirga ega dori vositalari (masalan, aminoglikozidlar, diuretiklar, NPVS yoki litiy preparatlari) — buyrak va siydik chiqarish yo'llari tomonidan nojo'ya reaktsiyalar xavfining oshishi mumkin (masalan, proteinuriya).
Etanol — mo'tadil miqdorda alkogol iste'mol qilish dimetilfumarat ekspozitsiyasini o'zgartirmaydi va nojo'ya reaktsiyalar chastotasining oshishi bilan kuzatilmaydi. Katta miqdorda suyultirilmagan kuchli alkogolli ichimliklar iste'mol qilish (30% dan ortiq) dimetilfumaratning erish tezligini oshirishi va natijada OIT tomonidan nojo'ya reaktsiyalar chastotasining oshishiga olib kelishi mumkin.
Og'iz orqali kontratseptivlar — o'zaro ta'sir ehtimoli kam, ammo dimetilfumarat bilan bir vaqtda qo'llanilishida gormonal bo'lmagan kontratseptiv vositalarni qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
GKS ichkariga qo'llanilishi uchun — qisqa muddatli qo'llanilishi infektsiyalar rivojlanish chastotasining klinik jihatdan ahamiyatli oshishi bilan kuzatilmagan.
Jonli vaksinalar — infektsion kasalliklar xavfining oshishi mumkin. Dimetilfumarat qabul qilayotgan bemorlarda qo'llanilmasligi kerak, faqat vaksinatsiya foydasi xavfidan yuqori bo'lgan hollarda bundan mustasno.
Fumar kislotasi hosilalari (mahalliy va tizimli qo'llanilishi uchun) — bir vaqtda qo'llanilishini oldini olish kerak.
In vitro tadqiqotlarda sitoxrom P450 tizimi izofermentlarining inhibatsiyasi va induktsiyasi potentsial xavfi aniqlanmagan, shuningdek, dimetilfumarat va monometilfumarat (dimetilfumaratning asosiy metaboliti) plazma oqsillari bilan bog'lanishini baholashda.
Interferon beta-1a (ichkariga qo'llanilishi uchun) va glatiramer asetat — dimetilfumaratning farmakokinetik profiliga ta'sir qilmaydi.
Asetilsalitsil kislotasi — uzoq muddatli qo'llanilishi tavsiya etilmaydi, dimetilfumarat bilan bir vaqtda qo'llanilishidan oldin asetilsalitsil kislotasini qo'llashning potentsial xavflarini hisobga olish kerak.
Nefrotoksik ta'sirga ega dori vositalari (masalan, aminoglikozidlar, diuretiklar, NPVS yoki litiy preparatlari) — buyrak va siydik chiqarish yo'llari tomonidan nojo'ya reaktsiyalar xavfining oshishi mumkin (masalan, proteinuriya).
Etanol — mo'tadil miqdorda alkogol iste'mol qilish dimetilfumarat ekspozitsiyasini o'zgartirmaydi va nojo'ya reaktsiyalar chastotasining oshishi bilan kuzatilmaydi. Katta miqdorda suyultirilmagan kuchli alkogolli ichimliklar iste'mol qilish (30% dan ortiq) dimetilfumaratning erish tezligini oshirishi va natijada OIT tomonidan nojo'ya reaktsiyalar chastotasining oshishiga olib kelishi mumkin.
Og'iz orqali kontratseptivlar — o'zaro ta'sir ehtimoli kam, ammo dimetilfumarat bilan bir vaqtda qo'llanilishida gormonal bo'lmagan kontratseptiv vositalarni qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Chiqarilish shakli
Ichakda eriydigan kapsulalar 120 mg va 240 mg.
7, 10 yoki 14 kapsuladan polivinilxlorid plyonkadan yoki polivinilxlorid/polivinilidenxlorid plyonkadan va bosilgan laklangan alyuminiy folgadan tayyorlangan konturli hujayrali qadoqqa joylashtiriladi.
1, 2, 3, 4, 5, 8 yoki 10 konturli hujayrali qadoqlar tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalar bilan birga karton qadoqqa (quti) joylashtiriladi.
7, 10 yoki 14 kapsuladan polivinilxlorid plyonkadan yoki polivinilxlorid/polivinilidenxlorid plyonkadan va bosilgan laklangan alyuminiy folgadan tayyorlangan konturli hujayrali qadoqqa joylashtiriladi.
1, 2, 3, 4, 5, 8 yoki 10 konturli hujayrali qadoqlar tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalar bilan birga karton qadoqqa (quti) joylashtiriladi.
