Cetuximab
Cetuximab
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Erbitux
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Sol. Cetuximabi 5 mg/ml - 20 ml
D.S. Infuzion, haftada 1 marta 1 flakon
D.S. Infuzion, haftada 1 marta 1 flakon
Farmakologik xossalar
O'simta qarshi
Farmakodinamika
O'simta qarshi vosita. Epidermal o'sish faktori retseptoriga (EGFR) qarshi yo'naltirilgan ximerik monoklonal antitel IgG1 hisoblanadi.
EGFR signal yo'llari hujayra omon qolishini nazorat qilish, hujayra siklini tartibga solish, angiogenez, hujayra migratsiyasi va hujayra invaziyasi/metastaz jarayonlariga jalb qilingan.
Cetuximab EGFR bilan endogen ligandlarga xos bo'lganidan taxminan 5-10 marta yuqori affinitet bilan bog'lanadi. Endogen ligandlarning EGFR bilan bog'lanishini bloklaydi, bu retseptorlarning funksiyalarini ingibitsiya qilishga olib keladi. Keyinchalik, EGFR ichki qabul qilinishini induktsiya qiladi, bu retseptorning salbiy regulyatsiyasiga olib kelishi mumkin. Cetuximab, shuningdek, EGFR ifodalovchi o'simta hujayralariga nisbatan sitotoksik immun effektor hujayralarni sezgirlashtiradi. In vitro va in vivo tadqiqotlarda cetuximab EGFR ifodalovchi inson o'simta hujayralarining proliferatsiyasini ingibitsiya qiladi va apoptozni induktsiya qiladi. In vitro cetuximab o'simta hujayralarida angiogen omillar ishlab chiqarilishini ingibitsiya qiladi va endotelial hujayralarning migratsiyasini bloklaydi. In vivo cetuximab o'simta hujayralarida angiogen omillar ishlab chiqarilishini ingibitsiya qiladi va o'simta angiogenezi va metastaz faoliyatini pasaytiradi.
HER oilasiga mansub boshqa retseptorlar bilan bog'lanmaydi.
Protoonkogen KRAS (Kirsten kalamush sarkoma virus onkogeni homolog) EGFR uchun pastga yo'naltirilgan markaziy signal konvertori hisoblanadi. O'simtalarda KRAS EGFR aktivatsiyasi proliferatsiya, proangiogen omillar ishlab chiqarilishini kuchaytiradi.
KRAS onkogen mutatsiyasi, uning konstitutsiyaviy faolligiga olib keladigan, saraton kasalligida eng ko'p uchraydigan onkogen mutatsiyalardan biridir. Mutatsiya natijasida (kodon 12 va 13) KRAS oqsili aktiv holatda bo'lib, EGFR signalidan qat'i nazar, proliferatsiya signalini yadroga uzatadi.
Metastatik kolorektal saratonda KRAS mutatsiyasi 30-50% hollarda uchraydi. Insonda anti-ximerik antitel (AXACh) paydo bo'lishi ximerik antitel sinfiga ta'sir natijasidir. AXACh ishlab chiqarish mexanizmi bo'yicha zamonaviy ma'lumotlar cheklangan. Umuman olganda, o'rganilgan bemorlarning 3.4% da o'lchangan AXACh titrlari aniqlanadi, o'xshash ko'rsatkichlar bilan tadqiqotlarda 0% dan 9.6% gacha bo'lgan chastotalar bilan. AXACh paydo bo'lishi cetuximabning gipersezuvchanlik reaktsiyalari yoki boshqa nojo'ya ta'sirlar rivojlanishi bilan bog'liq emas.
EGFR signal yo'llari hujayra omon qolishini nazorat qilish, hujayra siklini tartibga solish, angiogenez, hujayra migratsiyasi va hujayra invaziyasi/metastaz jarayonlariga jalb qilingan.
Cetuximab EGFR bilan endogen ligandlarga xos bo'lganidan taxminan 5-10 marta yuqori affinitet bilan bog'lanadi. Endogen ligandlarning EGFR bilan bog'lanishini bloklaydi, bu retseptorlarning funksiyalarini ingibitsiya qilishga olib keladi. Keyinchalik, EGFR ichki qabul qilinishini induktsiya qiladi, bu retseptorning salbiy regulyatsiyasiga olib kelishi mumkin. Cetuximab, shuningdek, EGFR ifodalovchi o'simta hujayralariga nisbatan sitotoksik immun effektor hujayralarni sezgirlashtiradi. In vitro va in vivo tadqiqotlarda cetuximab EGFR ifodalovchi inson o'simta hujayralarining proliferatsiyasini ingibitsiya qiladi va apoptozni induktsiya qiladi. In vitro cetuximab o'simta hujayralarida angiogen omillar ishlab chiqarilishini ingibitsiya qiladi va endotelial hujayralarning migratsiyasini bloklaydi. In vivo cetuximab o'simta hujayralarida angiogen omillar ishlab chiqarilishini ingibitsiya qiladi va o'simta angiogenezi va metastaz faoliyatini pasaytiradi.
HER oilasiga mansub boshqa retseptorlar bilan bog'lanmaydi.
Protoonkogen KRAS (Kirsten kalamush sarkoma virus onkogeni homolog) EGFR uchun pastga yo'naltirilgan markaziy signal konvertori hisoblanadi. O'simtalarda KRAS EGFR aktivatsiyasi proliferatsiya, proangiogen omillar ishlab chiqarilishini kuchaytiradi.
KRAS onkogen mutatsiyasi, uning konstitutsiyaviy faolligiga olib keladigan, saraton kasalligida eng ko'p uchraydigan onkogen mutatsiyalardan biridir. Mutatsiya natijasida (kodon 12 va 13) KRAS oqsili aktiv holatda bo'lib, EGFR signalidan qat'i nazar, proliferatsiya signalini yadroga uzatadi.
Metastatik kolorektal saratonda KRAS mutatsiyasi 30-50% hollarda uchraydi. Insonda anti-ximerik antitel (AXACh) paydo bo'lishi ximerik antitel sinfiga ta'sir natijasidir. AXACh ishlab chiqarish mexanizmi bo'yicha zamonaviy ma'lumotlar cheklangan. Umuman olganda, o'rganilgan bemorlarning 3.4% da o'lchangan AXACh titrlari aniqlanadi, o'xshash ko'rsatkichlar bilan tadqiqotlarda 0% dan 9.6% gacha bo'lgan chastotalar bilan. AXACh paydo bo'lishi cetuximabning gipersezuvchanlik reaktsiyalari yoki boshqa nojo'ya ta'sirlar rivojlanishi bilan bog'liq emas.
Farmakokinetika
Vena ichiga infuziya qilingandan so'ng yarim chiqarilish davri taxminan 70-100 soatni tashkil etadi.
Antitelning past molekulyar peptidlar va aminokislotalarga biodegradatsiyasini o'z ichiga olgan bir necha yo'llar bilan metabolizmga uchraydi. Buyraklar orqali chiqariladi.
Antitelning past molekulyar peptidlar va aminokislotalarga biodegradatsiyasini o'z ichiga olgan bir necha yo'llar bilan metabolizmga uchraydi. Buyraklar orqali chiqariladi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Vena ichiga, infuziya shaklida ≤10 mg/min tezlikda. Infuziyadan oldin antihistamin preparatlar bilan premedikatsiya o'tkazish kerak. Barcha ko'rsatmalar bo'yicha preparat haftada 1 marta tana yuzasi 400 mg/m2 boshlang'ich dozada (birinchi infuziya) 120 daqiqalik infuziya shaklida, keyin 250 mg/m2 tana yuzasi dozada 60 daqiqalik infuziya shaklida kiritiladi.
Dozani tuzatish bo'yicha tavsiyalar.
3-darajali toksiklikdagi teri reaktsiyalari rivojlanishi bo'yicha National Cancer Institute (NCI-CTC) tasnifiga ko'ra cetuximab qo'llanilishini to'xtatish kerak. Terapiyani faqat reaktsiya 2-darajaga tushganda qayta boshlash mumkin.
Agar og'ir teri reaktsiyalari birinchi marta yuzaga kelsa, davolashni doza darajasini o'zgartirmasdan qayta boshlash mumkin.
Ikkinchi yoki uchinchi marta og'ir teri reaktsiyalari rivojlanishida cetuximab qo'llanilishini yana to'xtatish kerak. Terapiyani reaktsiya 2-darajaga tushganda pastroq doza darajasida (reaktsiya ikkinchi marta yuzaga kelganda tana yuzasi 200 mg/m2 va uchinchi marta 150 mg/m2) qayta boshlash mumkin.
Agar og'ir teri reaktsiyalari to'rtinchi marta rivojlansa yoki preparat bekor qilingandan so'ng 2-darajaga tushmasa, cetuximab bilan davolashni to'xtatish kerak.
Dozani tuzatish bo'yicha tavsiyalar.
3-darajali toksiklikdagi teri reaktsiyalari rivojlanishi bo'yicha National Cancer Institute (NCI-CTC) tasnifiga ko'ra cetuximab qo'llanilishini to'xtatish kerak. Terapiyani faqat reaktsiya 2-darajaga tushganda qayta boshlash mumkin.
Agar og'ir teri reaktsiyalari birinchi marta yuzaga kelsa, davolashni doza darajasini o'zgartirmasdan qayta boshlash mumkin.
Ikkinchi yoki uchinchi marta og'ir teri reaktsiyalari rivojlanishida cetuximab qo'llanilishini yana to'xtatish kerak. Terapiyani reaktsiya 2-darajaga tushganda pastroq doza darajasida (reaktsiya ikkinchi marta yuzaga kelganda tana yuzasi 200 mg/m2 va uchinchi marta 150 mg/m2) qayta boshlash mumkin.
Agar og'ir teri reaktsiyalari to'rtinchi marta rivojlansa yoki preparat bekor qilingandan so'ng 2-darajaga tushmasa, cetuximab bilan davolashni to'xtatish kerak.
Ko'rsatmalar
Metastatik kolorektal saraton standart kimyoterapiya bilan kombinatsiyada yoki irinotekan yoki oksaliplatinni o'z ichiga olgan oldingi kimyoterapiya samarasiz bo'lganida monoterapiya shaklida, shuningdek, irinotekanga nisbatan intoleransda; mahalliy tarqalgan bosh va bo'yinning yassi hujayrali saratoni radioterapiya bilan kombinatsiyada; platina asosidagi preparatlar bilan oldingi kimyoterapiya samarasiz bo'lganida qaytalanuvchi yoki metastatik bosh va bo'yin yassi hujayrali saratoni.
Qarshi ko'rsatmalar
Interstitsial pnevmonit, individual intolerans, 18 yoshgacha bo'lgan bolalar.
Diqqat bilan:
Trombositopeniya, qon ivishining buzilishi, o'tkir infeksion kasalliklar, suyak iligi gematopoezining bostirilishi, anamnezda yurak-o'pka kasalliklari.
Diqqat bilan:
Trombositopeniya, qon ivishining buzilishi, o'tkir infeksion kasalliklar, suyak iligi gematopoezining bostirilishi, anamnezda yurak-o'pka kasalliklari.
Maxsus ko'rsatmalar
Jigar va/yoki buyrak funksiyalari buzilgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak (hozirgi vaqtda bilirubin ko'rsatkichlari 1.5 martadan, transaminazalar 5 martadan va zardob kreatinini VGN dan 1.5 martadan oshganida cetuximab qo'llanilishi bo'yicha ma'lumotlar yo'q), suyak iligi gematopoezining bostirilishi, anamnezda yurak-o'pka kasalliklari, shuningdek, keksa yoshdagi bemorlarda.
Cetuximab qo'llanilishi suyak iligi gematopoezining bostirilishi bo'lgan bemorlarda, ya'ni gemoglobin darajasi < 9 g/dl, leykotsitlar miqdori < 3000/mkl, absolyut neytrofillar soni <1500/mkl va trombotsitlar soni < 100 000/mkl bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan.
Cetuximab bilan davolashdan oldin va davolash jarayonida zardob elektrolitlari konsentratsiyalarini nazorat qilish va elektrolit buzilishlarini tuzatish kerak, chunki qaytariluvchi gipokaliemiya (diareya natijasida), gipomagnezemiya, gipokaltsemiya rivojlanishi mumkin.
Cetuximab kiritilganda infuzion reaktsiyalar odatda birinchi infuziya fonida yoki preparat kiritilishi tugaganidan keyin 1 soat ichida rivojlanadi, ammo ular bir necha soat o'tgach, shuningdek, qayta kiritilganda ham yuzaga kelishi mumkin.
Agar bemorda yengil yoki o'rtacha shakldagi infuzion reaktsiya aniqlansa, infuziya tezligini kamaytirish kerak. Keyingi infuziyalarda ham cetuximabni kamaytirilgan tezlikda kiritish kerak.
Infuzion reaktsiyalarning kuchli simptomlari rivojlanishi cetuximab bilan davolashni zudlik bilan va butunlay to'xtatishni talab qiladi va shoshilinch tibbiy yordam ko'rsatishni talab qilishi mumkin.
Interstitsial o'pka buzilishlarining ayrim holatlari tasvirlangan, ular cetuximab qo'llanilishi bilan sababiy bog'liqlik aniqlanmagan. Agar terapiya fonida interstitsial o'pka buzilishlari rivojlansa, davolashni to'xtatish va mos terapiya tayinlash kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Diqqatni jamlash qobiliyatiga va reaktsiya tezligiga ta'sir qiluvchi simptomlar paydo bo'lganda, davolash davrida avtomobil boshqarishdan va yuqori diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi potensial xavfli faoliyatlardan voz kechish tavsiya etiladi.
Cetuximab qo'llanilishi suyak iligi gematopoezining bostirilishi bo'lgan bemorlarda, ya'ni gemoglobin darajasi < 9 g/dl, leykotsitlar miqdori < 3000/mkl, absolyut neytrofillar soni <1500/mkl va trombotsitlar soni < 100 000/mkl bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan.
Cetuximab bilan davolashdan oldin va davolash jarayonida zardob elektrolitlari konsentratsiyalarini nazorat qilish va elektrolit buzilishlarini tuzatish kerak, chunki qaytariluvchi gipokaliemiya (diareya natijasida), gipomagnezemiya, gipokaltsemiya rivojlanishi mumkin.
Cetuximab kiritilganda infuzion reaktsiyalar odatda birinchi infuziya fonida yoki preparat kiritilishi tugaganidan keyin 1 soat ichida rivojlanadi, ammo ular bir necha soat o'tgach, shuningdek, qayta kiritilganda ham yuzaga kelishi mumkin.
Agar bemorda yengil yoki o'rtacha shakldagi infuzion reaktsiya aniqlansa, infuziya tezligini kamaytirish kerak. Keyingi infuziyalarda ham cetuximabni kamaytirilgan tezlikda kiritish kerak.
Infuzion reaktsiyalarning kuchli simptomlari rivojlanishi cetuximab bilan davolashni zudlik bilan va butunlay to'xtatishni talab qiladi va shoshilinch tibbiy yordam ko'rsatishni talab qilishi mumkin.
Interstitsial o'pka buzilishlarining ayrim holatlari tasvirlangan, ular cetuximab qo'llanilishi bilan sababiy bog'liqlik aniqlanmagan. Agar terapiya fonida interstitsial o'pka buzilishlari rivojlansa, davolashni to'xtatish va mos terapiya tayinlash kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Diqqatni jamlash qobiliyatiga va reaktsiya tezligiga ta'sir qiluvchi simptomlar paydo bo'lganda, davolash davrida avtomobil boshqarishdan va yuqori diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi potensial xavfli faoliyatlardan voz kechish tavsiya etiladi.
Nojo'ya ta'sirlar
Asab tizimi tomonidan: tez-tez - bosh og'rig'i.
Ko'rish organi tomonidan: tez-tez – kon'yunktivit; ba'zan - blefarit, keratit.
Nafas olish tizimi tomonidan: ba'zan – o'pka emboliyasi.
Hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi, qusish; juda tez-tez – jigar fermentlari (AST, ALT, ALP) faolligining oshishi.
Dermatologik reaktsiyalar: juda tez-tez – aknega o'xshash toshma va/yoki teri qichishi, teri quruqligi, qobiq hosil bo'lishi, gipertixoz, tirnoq o'zgarishlari (masalan, paronixiya). 15% hollarda dermatologik reaktsiyalar kuchli xarakterga ega, ayrim hollarda teri nekrozi rivojlanadi. Ko'pchilik teri reaktsiyalari davolashning dastlabki 3 haftasida rivojlanadi va odatda preparat bekor qilingandan so'ng (dozani tuzatish bo'yicha tavsiyalarni bajarganda) oqibatsiz o'tib ketadi. Teri qoplamining yaxlitligi buzilishi ayrim hollarda superinfeksiyalar rivojlanishiga olib kelishi mumkin, bu esa teri osti yog' hujayra to'qimalarining yallig'lanishi, erysipelas yoki stafilokokk epidermal nekroliz (Layell sindromi) yoki sepsisni keltirib chiqarishi mumkin.
Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez - gipomagnezemiya; juda tez-tez - gipokaltsemiya, vazn yo'qotish bilan anoreksiya.
Qon ivish tizimi tomonidan: ba'zan - chuqur venalar trombozi.
Infuzion reaktsiyalar: juda tez-tez – yengil yoki o'rtacha ifodalangan infuzion reaktsiyalar (isitma, titroq, ko'ngil aynishi, qusish, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, nafas qisilishi); tez-tez - kuchli infuzion reaktsiyalar (odatda birinchi infuziyaning birinchi soati davomida yoki birinchi yoki keyingi infuziyalardan bir necha soat o'tgach rivojlanadi), nafas yo'llarining obstruksiyasini (bronxospazm), qon bosimining pasayishi yoki oshishi, hushdan ketish yoki shokni o'z ichiga oladi. Kam hollarda stenokardiya, miokard infarkti yoki yurak to'xtashi qayd etiladi. Ushbu reaktsiyalar rivojlanishining asosiy mexanizmi aniqlanmagan. Ba'zilari anafilaktoid/anafilaktik tabiatga ega bo'lishi mumkin.
Boshqalar: mukozitlar, ular burun qonashiga olib kelishi mumkin.
Ko'rish organi tomonidan: tez-tez – kon'yunktivit; ba'zan - blefarit, keratit.
Nafas olish tizimi tomonidan: ba'zan – o'pka emboliyasi.
Hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi, qusish; juda tez-tez – jigar fermentlari (AST, ALT, ALP) faolligining oshishi.
Dermatologik reaktsiyalar: juda tez-tez – aknega o'xshash toshma va/yoki teri qichishi, teri quruqligi, qobiq hosil bo'lishi, gipertixoz, tirnoq o'zgarishlari (masalan, paronixiya). 15% hollarda dermatologik reaktsiyalar kuchli xarakterga ega, ayrim hollarda teri nekrozi rivojlanadi. Ko'pchilik teri reaktsiyalari davolashning dastlabki 3 haftasida rivojlanadi va odatda preparat bekor qilingandan so'ng (dozani tuzatish bo'yicha tavsiyalarni bajarganda) oqibatsiz o'tib ketadi. Teri qoplamining yaxlitligi buzilishi ayrim hollarda superinfeksiyalar rivojlanishiga olib kelishi mumkin, bu esa teri osti yog' hujayra to'qimalarining yallig'lanishi, erysipelas yoki stafilokokk epidermal nekroliz (Layell sindromi) yoki sepsisni keltirib chiqarishi mumkin.
Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez - gipomagnezemiya; juda tez-tez - gipokaltsemiya, vazn yo'qotish bilan anoreksiya.
Qon ivish tizimi tomonidan: ba'zan - chuqur venalar trombozi.
Infuzion reaktsiyalar: juda tez-tez – yengil yoki o'rtacha ifodalangan infuzion reaktsiyalar (isitma, titroq, ko'ngil aynishi, qusish, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, nafas qisilishi); tez-tez - kuchli infuzion reaktsiyalar (odatda birinchi infuziyaning birinchi soati davomida yoki birinchi yoki keyingi infuziyalardan bir necha soat o'tgach rivojlanadi), nafas yo'llarining obstruksiyasini (bronxospazm), qon bosimining pasayishi yoki oshishi, hushdan ketish yoki shokni o'z ichiga oladi. Kam hollarda stenokardiya, miokard infarkti yoki yurak to'xtashi qayd etiladi. Ushbu reaktsiyalar rivojlanishining asosiy mexanizmi aniqlanmagan. Ba'zilari anafilaktoid/anafilaktik tabiatga ega bo'lishi mumkin.
Boshqalar: mukozitlar, ular burun qonashiga olib kelishi mumkin.
Dozaning oshib ketishi
Dozani oshirib yuborish holatlari tasvirlanmagan.
Hozirgi vaqtda tana yuzasi 500 mg/m2 dan oshadigan bir martalik dozalarni qo'llash tajribasi yo'q.
Hozirgi vaqtda tana yuzasi 500 mg/m2 dan oshadigan bir martalik dozalarni qo'llash tajribasi yo'q.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Cetuximabni ftoruratsil infuziyasi bilan kombinatsiyada qo'llash, faqat ftoruratsil qo'llanishiga nisbatan, miokard ishemiyasi va koronar arteriyalar trombozi (miokard infarktigacha) hamda kaft-tovon sindromi chastotasini oshirishi mumkin.
Chiqarilish shakli
Infuziya uchun eritma, 5 mg/ml.
20 ml yoki 100 ml rangsiz shisha flakonlarda, rezina tiqin bilan, alyuminiy halqa bilan qoplangan va plastik qopqoq bilan yopilgan.
1 flakon qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutiga, birinchi ochilish nazorati bilan.
20 ml yoki 100 ml rangsiz shisha flakonlarda, rezina tiqin bilan, alyuminiy halqa bilan qoplangan va plastik qopqoq bilan yopilgan.
1 flakon qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutiga, birinchi ochilish nazorati bilan.
