Erlotinib

O'smaga qarshi.

Erlotinib HER1/EGFR epidermal o'sish faktori retseptorining hujayra ichidagi fosforlanishini kuchli inhibe qiladi (HER1 = inson epidermal o'sish faktori retseptori 1 turi/EGFR = epidermal o'sish faktori retseptori).

HER1/EGFR ifodasi normal va saraton hujayralari yuzasida kuzatiladi. Doklinik modellarida EGFR fosfotirozinini inhibe qilish o'sma hujayra chiziqlarining o'sishini to'xtatadi va/yoki ularning o'limiga olib keladi.

EGFR mutatsiyalari hujayrada proliferativ va antiapoptotik signal yo'llarining doimiy faollashuviga olib kelishi mumkin. EGFR mutatsiyasini olib yuruvchi o'smalarda EGFR-ga bog'liq signal yo'llarini blokirovka qilishda erlotinibning yuqori samaradorligi, erlotinibning EGFR mutatsiyalangan kinaza domenining ATP bog'lanish joyiga mustahkam bog'lanishi bilan bog'liq. Bu signal reaksiyalari kaskadini blokirovka qiladi, natijada hujayra proliferatsiyasi bostiriladi va hujayra o'limining ichki yo'li ishga tushadi.

Ekspozitsiya

150 mg erlotinibni ichkariga qabul qilgandan so'ng, muvozanat holatida erlotinibning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) medianasi 1,605 ng/ml. Keyingi dozani qabul qilishdan oldin 24 soat o'tgach, erlotinibning plazmadagi minimal konsentratsiyasi (Cmin) medianasi 1,238 ng/ml. Muvozanat konsentratsiyasiga erishilganda dozalararo intervalda faol modda konsentratsiyasi vaqti egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) medianasi 41,3 mkg/soat × ml.

So'rilish

Erlotinib ichkariga qabul qilingandan so'ng yaxshi so'riladi. U uzoq davom etuvchi so'rilish fazasiga ega, plazmadagi maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti (TCmax) o'rtacha 4 soatni tashkil qiladi. Erlotinibning biokiraolishi 59% ni tashkil qiladi, ovqat qabul qilish biokiraolishni oshirishi mumkin.

Qon so'rilgandan so'ng, erlotinib 95% bog'langan holatda bo'ladi, asosan qon plazmasi oqsillari (albumin va alfa1-kislota glikoprotein) bilan. Erkin fraksiya taxminan 5% ni tashkil qiladi.

Taqsimlanish

Ko'rinadigan taqsimlanish hajmi 232 l bo'lib, o'sma to'qimasida taqsimlanadi. Inson o'sma to'qimalari namunalarida erlotinib bilan 150 mg kunlik doza bilan davolashning 9-kunida erlotinibning o'rtacha konsentratsiyasi 1,185 ng/g ni tashkil qiladi, bu muvozanat holatidagi plazmadagi Cmax ning 63% ni tashkil qiladi. O'sma to'qimasidagi asosiy faol metabolitlarning konsentratsiyasi 160 ng/g ni tashkil qiladi, bu muvozanat holatidagi plazmadagi Cmax ning 113% ni tashkil qiladi. Beshimlik HT5 o'sma ksenotransplantati bilan nude geni mutatsiyasiga ega bo'lgan timussiz sichqonlarda ichkariga qabul qilingan 14C-erlotinibning to'qimalarda taqsimlanishini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar (umumiy autoradiografiya yordamida) to'qimalarda tez va intensiv taqsimlanishni ko'rsatdi. To'qimalardagi Cmax erlotinib konsentratsiyasining taxminan 73% ni tashkil qildi, to'qimalardagi TCmax esa 1 soatni tashkil qildi.

Metabolizm

Erlotinib sitoxrom P450 tizimi izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydi, asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida va kamroq darajada CYP1A2 izofermenti ishtirokida. Jigar tashqarisidagi metabolizm CYP3A4 izofermenti ichakda, CYP1A1 izofermenti o'pkada, CYP1B1 izofermenti o'sma to'qimasida erlotinibning metabolik klirensini ta'minlaydi. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, erlotinibning 80–95% CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi. Metabolizm uch yo'l bilan sodir bo'ladi:

1)      O-demetilatsiya bir yoki ikkala yon zanjirning keyinchalik karboksil kislotalarga oksidlanishi bilan;

2)      molekulaning asetilen qismi oksidlanishi va keyinchalik arilkarbon kislotalariga gidrolizlanishi bilan;

3)      fenilasetilen qismi aromatik gidroksilatsiyasi bilan.

Asosiy metabolitlar yon zanjirlarning birining O-demetilatsiyasi natijasida hosil bo'ladi va in vitro doklinik tadqiqotlarda va in vivo o'sma modellarida erlotinib bilan solishtiriladigan faollikka ega. Ular plazmada erlotinib konsentratsiyasining <10% ni tashkil etuvchi konsentratsiyalarda mavjud bo'lib, ularning farmakokinetikasi erlotinibning farmakokinetikasiga o'xshashdir.

Chiqarilish

Metabolitlar va erlotinibning iz miqdorlari asosan ichak orqali (>90%) chiqariladi, buyraklar orqali esa peroral qabul qilingan dozadan oz miqdor chiqariladi.

Klirens

Erlotinib bilan monoterapiyada o'rtacha klirens 4,47 l/soat, o'rtacha yarim chiqarilish davri (T1/2) 36,2 soatni tashkil qiladi. Shunday qilib, muvozanat konsentratsiyasiga 7–8-kunda erishilishi kutiladi. Klirens, yosh, tana vazni, jins va bemorning irqi o'rtasida sezilarli bog'liqlik aniqlanmadi.

Erlotinibning farmakokinetikasi quyidagi ko'rsatkichlarga bog'liq edi: umumiy bilirubin konsentratsiyasi, alfa1-kislota glikoprotein va hozirgi paytda chekish. Umumiy bilirubin va alfa1-kislota glikoprotein konsentratsiyasining oshishi bilan erlotinib klirensining pasayishi, chekuvchilarda esa uning oshishi qayd etildi.

Gemtsitabin bilan bir vaqtda qo'llash erlotinib klirensiga ta'sir qilmagan.

Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika

Bolalar va keksa bemorlarda maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Jigar funksiyasining buzilishi. Erlotinib asosan o't bilan chiqariladi. O'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (7–9 ball Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha) bo'lgan bemorlarda va jigar funksiyasi buzilmagan bemorlarda, shu jumladan jigar yoki jigar metastazlarida birlamchi o'sma o'chog'i bo'lgan bemorlarda erlotinib ekspozitsiyasi bir xil.

Buyrak funksiyasining buzilishi. Erlotinib va uning metabolitlari buyraklar orqali oz miqdorda, bir martalik dozadan kam 9% chiqariladi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Chekish. Chekish erlotinib klirensini oshiradi va uning ekspozitsiyasini pasaytiradi. Chekuvchilarda AUC0–infinity chekmaydiganlar/avval chekuvchilar bilan solishtirganda AUC0–infinity ning 1/3 qismini tashkil qildi. Faol chekuvchilarda kuzatilgan ekspozitsiyaning pasayishi o'pkada CYP1A1 izofermenti va jigarda CYP1A2 izofermentining induktsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Chekuvchi bemorlarda kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bilan minimal muvozanat konsentratsiyasi 0,65 mkg/ml ni tashkil qildi, bu chekmaydiganlar/avval chekuvchilar bilan solishtirganda 2 marta past. Shu bilan birga, erlotinibning ko'rinadigan klirensi 24% ga oshadi. Erlotinib dozasini 150 mg dan 300 mg gacha oshirishda (maksimal bardoshli doza), erlotinib ekspozitsiyasining dozaga bog'liq oshishi kuzatiladi. Chekuvchilarda 300 mg dozada erlotinibning minimal muvozanat konsentratsiyasi 1,22 mkg/ml ni tashkil qildi.

Kattalar uchun:

Mahalliy tarqalgan yoki metastatik kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonining platina asosidagi birinchi qator kimyoterapiyasining 4 kursidan so'ng kasallikning rivojlanishi bo'lmaganida qo'llab-quvvatlovchi terapiya.
Mahalliy tarqalgan yoki metastatik kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bir yoki undan ko'p kimyoterapiya sxemalarining muvaffaqiyatsizligidan so'ng.
Mahalliy tarqalgan operatsiya qilinmaydigan yoki metastatik oshqozon osti bezi saratoni birinchi qator terapiyasi sifatida gemtsitabin bilan kombinatsiyada.

Og'ir jigar funksiyasi buzilishi (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha 10 va undan ko'p ball); og'ir buyrak funksiyasi buzilishi; homiladorlik; laktatsiya davri (emizish); 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar; erlotinibga yuqori sezuvchanlik.

Chekuvchi bemorlarga ehtiyotkorlik bilan preparat buyurilishi kerak; jigar funksiyasi buzilishida; kam uchraydigan irsiy kasalliklari bo'lgan bemorlarda, masalan, glyukoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi; kuchli induktorlar va CYP3A4 izofermenti ingibitorlari bilan bir vaqtda qabul qilishda; hozirgi paytda yoki anamnezda peptik yara yoki divertikulyar kasallikda; antihistamin dori vositalari, GKS, NPV bilan bir vaqtda; taksanlarni o'z ichiga olgan kimyoterapiya oladigan bemorlarda.

Yangi va/yoki o'pka simptomlarining rivojlanishi (nafas qisilishi, yo'tal va isitma) paydo bo'lganda erlotinib qabul qilishni vaqtincha to'xtatish kerak. Agar interstitsial o'pka kasalligi tasdiqlansa, erlotinib bekor qilinishi va zarur davolash o'tkazilishi kerak.

Og'ir yoki o'rtacha diareya paydo bo'lganda loperamid buyurilishi kerak. Ba'zi hollarda erlotinib dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin. Og'ir yoki barqaror diareya, ko'ngil aynishi, anoreksiya yoki qusish bilan suvsizlanish bo'lsa, erlotinib terapiyasi to'xtatilishi va rehidratatsiya o'tkazilishi kerak. Kam hollarda gipokaliemiya va buyrak yetishmovchiligi, shu jumladan o'lim bilan tugaydigan holatlar rivojlanishi mumkin. Ba'zi buyrak yetishmovchiligi holatlari diareya, qusish va/yoki anoreksiya tufayli og'ir suvsizlanish natijasida, boshqalari esa qo'shimcha kimyoterapiya bilan bog'liq edi. Eng og'ir yoki barqaror diareya holatlarida yoki suvsizlanishga olib keladigan holatlarda, ayniqsa xavf guruhidagi bemorlarda (keksa yosh, qo'shimcha terapiya yoki kasalliklar) erlotinib vaqtincha bekor qilinadi va parenteral rehidratatsiya o'tkaziladi. Suvsizlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda qon zardobidagi elektrolitlar, shu jumladan kaliy va buyrak funksiyasini nazorat qilish kerak.

Gepatit, jigar yetishmovchiligi, shu jumladan o'lim bilan tugaydigan holatlar, erlotinib qabul qilish paytida kamdan-kam hollarda yuzaga kelgan. Jigar bilan bog'liq kasalliklari bo'lgan yoki gepatotoksik dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda jigar funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi. Og'ir jigar zararlanishi rivojlanganida erlotinib qabul qilishni to'xtatish kerak.

Erlotinib bilan davolashda me'da-ichak traktining perforatsiyasi rivojlanish xavfi oshadi, ba'zi hollarda o'lim bilan tugaydigan holatlar kuzatilgan. Yuqori xavf guruhiga antihistamin preparatlari, GKS, NPV va/yoki taksanlar asosidagi kimyoterapiya oladigan bemorlar yoki anamnezda peptik yara yoki divertikulyar kasallik bo'lgan bemorlar kiradi. Me'da-ichak traktining perforatsiyasi rivojlanganida erlotinib terapiyasini to'xtatish kerak.

Og'ir bulloz, pufakchalar hosil bo'lishi bilan kechuvchi yoki eksfoliativ teri zararlanishlari rivojlanganida; ko'z og'rig'i kabi o'tkir oftalmologik simptomlar paydo bo'lganda yoki surunkali oftalmologik kasalliklar yomonlashganda, erlotinib bilan davolashni to'xtatish yoki bekor qilish kerak.

Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi, qusish, stomatit, qorin og'rig'i, meteorizm, dispepsiya; tez-tez – me'da-ichak qon ketishlari (shu jumladan o'lim bilan tugaydigan ayrim holatlar), ularning ba'zilari varfarin yoki NPV bilan bir vaqtda qo'llash bilan bog'liq edi; kamdan-kam - me'da-ichak traktining perforatsiyasi, ba'zi hollarda o'lim bilan tugaydigan.
Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez - anoreksiya.
Jigar-biliar tizimi tomonidan: tez-tez - jigar funksiyasi buzilishi (shu jumladan ALT, AST faolligining oshishi, bilirubin konsentratsiyasi); kamdan-kam - jigar yetishmovchiligi (shu jumladan o'lim bilan tugaydigan).
Ko'rish organi tomonidan: juda tez-tez - kon'yunktivit, quruq keratokon'yunktivit; tez-tez - keratit; kamdan-kam – kipriklar o'sishining buzilishi (shu jumladan kirishgan kipriklar, ortiqcha o'sish va kipriklar qalinlashishi); juda kamdan-kam – kornea yaralanishi va perforatsiyasi.
Nafas olish tizimi tomonidan: juda tez-tez - yo'tal, nafas qisilishi; tez-tez - burun qon ketishi; kamdan-kam - interstitsial o'pka kasalliklariga o'xshash simptomlar, shu jumladan o'lim bilan tugaydigan holatlar.
Dermatologik reaksiyalar: juda tez-tez - toshma, teri qurishi, qichishish, alopesiya; tez-tez - paronixiya, teri yoriqlari, odatda jiddiy bo'lmagan, ko'p hollarda toshma va teri qurishi bilan bog'liq; kamdan-kam – gipergigmentatsiya, girsutizm, kipriklar/qoshlar o'zgarishi, tirnoqlarning mo'rtligi va qatlamlanishi, bulloz eksfoliativ va pufakchalar hosil bo'lishi bilan kechuvchi teri zararlanishlari, shu jumladan juda kam hollarda Stivens-Jonson sindromi (toksik epidermal nekroliz) rivojlanishiga shubha qilingan holatlar, ba'zi hollarda o'lim bilan tugaydigan.
Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez – bosh og'rig'i, nevropatiya.
Psixika tomonidan: juda tez-tez - depressiya.
Boshqalar: juda tez-tez - charchoq, og'ir infeksiyalar (neytropeniya bilan yoki neytropenisiz, pnevmoniya, sepsis, flegmona), isitma, titroq, vazn yo'qotish.

Sog'lom ko'ngillilar tomonidan 1000 mg gacha va onkologik kasalliklarga chalingan bemorlar tomonidan haftasiga 1 marta 1600 mg gacha erlotinibni bir martalik qabul qilish yaxshi o'tkazildi. Biroq, sog'lom ko'ngillilar tomonidan kuniga 2 marta 200 mg erlotinibni qayta qabul qilish bir necha kundan keyin yomon o'tkazildi. Tavsiya etilgan dozadan yuqori erlotinib qabul qilinganda og'ir nojo'ya hodisalar, masalan, diareya, teri toshmalari va ehtimol "jigar" transaminazalar faolligining oshishi kuzatilishi mumkin.

Dozani oshirib yuborishdan shubhalanganda davolash to'xtatiladi va simptomatik terapiya o'tkaziladi. Erlotinibga antidot noma'lum.

Erlotinib inson organizmida sitoxrom P450 izofermentlari tomonidan metabolizmga uchraydi, asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida va kamroq darajada CYP1A2 va o'pka izofermenti CYP1A1 ishtirokida. Erlotinibni fermentlar ingibitorlari yoki induktorlari bilan birga qo'llashda, shuningdek, ushbu izofermentlar yordamida metabolizmga uchraydigan preparatlar bilan qo'llashda o'zaro ta'sir bo'lishi mumkin.

CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari erlotinib metabolizmini pasaytiradi va uning plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi. Ketonazol (200 mg ichkariga 2 marta /sutka davomida 5 kun) ta'siri ostida CYP3A4 izofermenti metabolizmining ingibitsiyasi erlotinib AUC ni 86% ga va Cmax ni 69% ga oshiradi.

Tsiprofloksatsin (CYP3A4 va CYP1A2 ingibitori) erlotinib AUC va Cmax ni mos ravishda 39% va 17% ga oshiradi. Erlotinibni CYP3A4 yoki CYP3A4/CYP1A2 ingibitorlari bilan birga qo'llashda ehtiyotkorlik talab etiladi. Toksiklik rivojlanganda erlotinib dozasini kamaytirish kerak.

CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari erlotinib metabolizmini oshiradi va uning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada pasaytiradi. Rifampitsin (600 mg ichkariga 4 marta/sutka davomida 7 kun) bilan bir vaqtda qabul qilinganda CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmning induktsiyasi erlotinib AUC ni (150 mg qabul qilinganda) 69% ga pasaytiradi. Rifampitsin bilan oldindan davolashdan so'ng, shuningdek, rifampitsin va erlotinibni bir vaqtda qabul qilishda erlotinib AUC (450 mg qabul qilinganda) rifampitsin bilan oldindan davolashsiz 150 mg erlotinib AUC ning 57.5% ni tashkil qiladi. Imkon qadar CYP3A4 faolligini induktsiyasiz muqobil davolash usulini ko'rib chiqish kerak.

CYP3A4 ning potentsial induktorlari, masalan, rifampitsin bilan bir vaqtda qabul qilish zarur bo'lsa, erlotinib dozasini xavfsizlik profilini diqqat bilan nazorat qilish ostida 300 mg gacha oshirish kerak. Yaxshi bardoshlilikda 2 hafta o'tgach, preparat dozasini 450 mg gacha oshirish masalasini ko'rib chiqish mumkin, xavfsizlik profilini diqqat bilan nazorat qilishni davom ettirish kerak. Bunday vaziyatlarda yuqori dozalar o'rganilmagan.

Midazolamning peroral qabul qilinganda biokiraolishi 24% ga pasayadi, bu CYP3A4 faolligiga ta'sir bilan bog'liq emas.

Erlotinibning eruvchanligi pH ga bog'liq. pH oshganda erlotinibning eruvchanligi pasayadi. Erlotinib va proton nasosining ingibitori omeprazolni bir vaqtda qabul qilishda erlotinib AUC va Cmax mos ravishda 46% va 61% ga pasayadi. Tmax va T1/2 o'zgarmaydi. Erlotinib va gistamin H2-retseptorlarining blokatori ranitidinni (300 mg) bir vaqtda qabul qilishda erlotinib AUC va Cmax mos ravishda 33% va 54% ga kamayadi.

Erlotinibni kumarin hosilalari, shu jumladan varfarin bilan birga qabul qilgan bemorlarda MNO oshishi va qon ketishlari, ayrim hollarda o'lim bilan tugaydigan holatlar qayd etilgan. Kumarin hosilalarini qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqti yoki MNO ni muntazam nazorat qilish kerak.

Erlotinibni statinlar bilan birga qabul qilish statinlar tomonidan chaqirilgan miopatiyani, shu jumladan kamdan-kam kuzatilgan rabdomiolizni kuchaytirishi mumkin.

Preparatni qo'llashda chekishdan voz kechishni tavsiya etish kerak, chunki chekish CYP1A1 va CYP1A2 fermentlarini induktsiya qilib, erlotinib ekspozitsiyasini 50-60% ga pasaytiradi.

Gemtsitabin erlotinib farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan va aksincha.

Erlotinib plazmadagi platina konsentratsiyasini oshiradi. Erlotinibni karboplatin va paklitaksel bilan bir vaqtda qabul qilish umumiy platinaning AUC ni statistik jihatdan sezilarli, ammo klinik jihatdan sezilarli bo'lmagan 10.6% ga oshiradi. Karboplatin ekspozitsiyasining oshishi boshqa omillar, masalan, buyrak funksiyasining buzilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Karboplatin yoki paklitakselning erlotinib farmakokinetikasiga sezilarli ta'siri aniqlanmagan.

Kapetsitabin erlotinibning plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi. Erlotinibni kapetsitabin bilan birga qo'llash erlotinib monoterapiyasi bilan solishtirganda erlotinib AUC ni statistik jihatdan sezilarli oshiradi va erlotinib Cmax ni biroz oshiradi. Erlotinibning kapetsitabin farmakokinetikasiga sezilarli ta'siri aniqlanmagan.

Erlotinib UDF-glyukuroniltransferaza UGT1A1 ingibitori bo'lganligi sababli, glyukuron kislotasi bilan kon'yugatsiya reaktsiyasi asosiy metabolizm yo'li bo'lgan preparatlar bilan o'zaro ta'sir bo'lishi mumkin. UGT1A1 ekspressiyasi past bo'lgan yoki glyukuronizatsiya reaktsiyasi tezligini pasaytiruvchi genetik buzilishlari bo'lgan bemorlarda (masalan, Jilber sindromi) ehtiyotkorlik bilan erlotinib qo'llash kerak, chunki plazmadagi bilirubin konsentratsiyasi oshishi mumkin.

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 100 mg, 150 mg.

10 tabletka alyuminiy folga va polivinilxlorid plyonkadan tayyorlangan blisterda.
3 blister qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.