Kotelik
Cotellic
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Kobimetinib
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Tab. «Cotellic» 0,02 № 63
D. S. Og'iz orqali, kuniga 1 marta 3 tabletkadan, ovqatlanishdan qat'i nazar.
D. S. Og'iz orqali, kuniga 1 marta 3 tabletkadan, ovqatlanishdan qat'i nazar.
Farmakologik xossalar
O'smaga qarshi.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Mitogen-aktivlanadigan protein kinaza MARK (Mitogen-Activated Protein Kinase)/ekstratsellyulyar signal-regulyatsiya qiluvchi kinaza ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) yo'li hujayra proliferatsiyasini, hujayra siklini, hujayra yashovchanligini, angiogenez va hujayra migratsiyasini tartibga soluvchi asosiy signal uzatish yo'lidir.
Kotelik preparati - MEK1/2 (MAPK/ERK Kinase) kinazalarining yuqori selektiv allosterik ingibitori bo'lib, og'iz orqali qabul qilinadi. Biokimyoviy va sitologik tadqiqotlarda kobimetinib yuqori ingibirlanish qobiliyatini, shuningdek, keng spektrli o'smalar uchun in vivo ksenotransplantat modellarida, jumladan BRAF va KRAS mutatsiyalarini olib yuruvchi o'smalarda faoliyat ko'rsatdi. Biokimyoviy va struktural tadqiqotlarda kobimetinibning MEK bilan o'zaro ta'siri ko'rsatildi, MEK fosforlanish shakliga o'tishda kuzatiladigan dinamik konformatsion o'zgarishlarga kam sezgirlik bilan. Natijada, kobimetinib MEK fosforlanishida bog'lanish qobiliyatini va ingibirlanish faoliyatini saqlaydi. Kobimetinib yuqori MEK fosforlanish darajalari bilan o'sma hujayra liniyalari va o'smalarga nisbatan eng yuqori faoliyatni ko'rsatdi, bu BRAF mutatsiyalari bilan o'smalarda tez-tez kuzatiladi.
Doklinik tadqiqotlarda kobimetinib bilan ishlov berilgan MARK-disregulyatsiyalangan o'sma hujayralari va o'smalarda ERK1/2 kinazalarining fosforlanishi kuzatiladi, MEK1/2 ning yagona ma'lum substratlari.
MARK yo'li orqali signal uzatish ERK1/2 kinazalarining faoliyatiga bog'liq, ular sitoplazma va yadrodagi oqsil nishonlarini fosforlaydi, o'z navbatida hujayra siklining rivojlanishini, hujayra proliferatsiyasini, yashovchanligini va hujayra migratsiyasini induktsiya qiladi. Shunday qilib, kobimetinib MEK1/2 ni ingibirlanish orqali MARK yo'li orqali induktsiya qilingan promitogen va onkogen faoliyatga qarshi kurashadi.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qabul qilishda (uning nishoni o'zgartirilgan BRAF oqsili) yomon sifatli o'smaning o'sishi yanada sekinlashadi yoki butunlay to'xtaydi.
Vemuafenib va Kotelik preparati kombinatsiyasi BRAF va MEK ga bir vaqtning o'zida ta'sir qilish orqali MEK1/2 orqali MARK yo'lining qayta faollashishini ingibirlaydi, bu esa signal uzatishning yanada kuchliroq bostirilishiga, ko'proq o'sma hujayralarining apoptoziga va doklinik modellarida vemuafenib monoterapiyasiga nisbatan o'sma javoblarining kuchayishiga olib keladi.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Kantsirogenlik. Kobimetinibning kantsirogenligi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Mutagenlik. Standart genotoksiklik tadqiqotlari salbiy natijalar berdi.
QT intervalining uzayishi. In vitro sharoitida kobimetinib hERG-ion kanalining o'rtacha darajada ingibirlanishini keltirib chiqaradi (hERG-kanalini ingibirlanish uchun zarur bo'lgan konsentratsiya (IC50) = 0.5 mkm [266 ng/ml]), bu 60 mg doza qo'llanganda plazmadagi Cmax dan taxminan 18 marta ko'p (bog'lanmagan preparatning Cmax = 14 ng/ml [0.03 mkm]).
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda QT intervalining uzayishiga qo'shimcha klinik ta'sir kuzatilmagan.
Umumiy toksiklikni baholash. Sichqonlar va itlarda toksiklik tadqiqotlarida suyak iligi, me'da-ichak trakti, teri, timus, buyrak usti bezlari, jigar, taloq, limfa tugunlari, buyraklar, yurak, tuxumdonlar va qinlarda klinik samarali darajadan past plazma ekspozitsiyasida qaytariladigan degenerativ o'zgarishlar aniqlangan.
Doklinik tadqiqotlar inson uchun maxsus xavflarni aniqlamadi (xavfsizlik va genotoksiklik bo'yicha standart farmakologik tadqiqotlar natijalariga asoslanib).
Mitogen-aktivlanadigan protein kinaza MARK (Mitogen-Activated Protein Kinase)/ekstratsellyulyar signal-regulyatsiya qiluvchi kinaza ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) yo'li hujayra proliferatsiyasini, hujayra siklini, hujayra yashovchanligini, angiogenez va hujayra migratsiyasini tartibga soluvchi asosiy signal uzatish yo'lidir.
Kotelik preparati - MEK1/2 (MAPK/ERK Kinase) kinazalarining yuqori selektiv allosterik ingibitori bo'lib, og'iz orqali qabul qilinadi. Biokimyoviy va sitologik tadqiqotlarda kobimetinib yuqori ingibirlanish qobiliyatini, shuningdek, keng spektrli o'smalar uchun in vivo ksenotransplantat modellarida, jumladan BRAF va KRAS mutatsiyalarini olib yuruvchi o'smalarda faoliyat ko'rsatdi. Biokimyoviy va struktural tadqiqotlarda kobimetinibning MEK bilan o'zaro ta'siri ko'rsatildi, MEK fosforlanish shakliga o'tishda kuzatiladigan dinamik konformatsion o'zgarishlarga kam sezgirlik bilan. Natijada, kobimetinib MEK fosforlanishida bog'lanish qobiliyatini va ingibirlanish faoliyatini saqlaydi. Kobimetinib yuqori MEK fosforlanish darajalari bilan o'sma hujayra liniyalari va o'smalarga nisbatan eng yuqori faoliyatni ko'rsatdi, bu BRAF mutatsiyalari bilan o'smalarda tez-tez kuzatiladi.
Doklinik tadqiqotlarda kobimetinib bilan ishlov berilgan MARK-disregulyatsiyalangan o'sma hujayralari va o'smalarda ERK1/2 kinazalarining fosforlanishi kuzatiladi, MEK1/2 ning yagona ma'lum substratlari.
MARK yo'li orqali signal uzatish ERK1/2 kinazalarining faoliyatiga bog'liq, ular sitoplazma va yadrodagi oqsil nishonlarini fosforlaydi, o'z navbatida hujayra siklining rivojlanishini, hujayra proliferatsiyasini, yashovchanligini va hujayra migratsiyasini induktsiya qiladi. Shunday qilib, kobimetinib MEK1/2 ni ingibirlanish orqali MARK yo'li orqali induktsiya qilingan promitogen va onkogen faoliyatga qarshi kurashadi.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qabul qilishda (uning nishoni o'zgartirilgan BRAF oqsili) yomon sifatli o'smaning o'sishi yanada sekinlashadi yoki butunlay to'xtaydi.
Vemuafenib va Kotelik preparati kombinatsiyasi BRAF va MEK ga bir vaqtning o'zida ta'sir qilish orqali MEK1/2 orqali MARK yo'lining qayta faollashishini ingibirlaydi, bu esa signal uzatishning yanada kuchliroq bostirilishiga, ko'proq o'sma hujayralarining apoptoziga va doklinik modellarida vemuafenib monoterapiyasiga nisbatan o'sma javoblarining kuchayishiga olib keladi.
Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Kantsirogenlik. Kobimetinibning kantsirogenligi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Mutagenlik. Standart genotoksiklik tadqiqotlari salbiy natijalar berdi.
QT intervalining uzayishi. In vitro sharoitida kobimetinib hERG-ion kanalining o'rtacha darajada ingibirlanishini keltirib chiqaradi (hERG-kanalini ingibirlanish uchun zarur bo'lgan konsentratsiya (IC50) = 0.5 mkm [266 ng/ml]), bu 60 mg doza qo'llanganda plazmadagi Cmax dan taxminan 18 marta ko'p (bog'lanmagan preparatning Cmax = 14 ng/ml [0.03 mkm]).
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda QT intervalining uzayishiga qo'shimcha klinik ta'sir kuzatilmagan.
Umumiy toksiklikni baholash. Sichqonlar va itlarda toksiklik tadqiqotlarida suyak iligi, me'da-ichak trakti, teri, timus, buyrak usti bezlari, jigar, taloq, limfa tugunlari, buyraklar, yurak, tuxumdonlar va qinlarda klinik samarali darajadan past plazma ekspozitsiyasida qaytariladigan degenerativ o'zgarishlar aniqlangan.
Doklinik tadqiqotlar inson uchun maxsus xavflarni aniqlamadi (xavfsizlik va genotoksiklik bo'yicha standart farmakologik tadqiqotlar natijalariga asoslanib).
Farmakokinetika
So'rilish
Kobimetinib 60 mg dozasida onkologik kasalliklarga chalingan bemorlarda o'rtacha so'rilish tezligi plazmadagi maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti medianasi (Tmax) 2.4 soatni tashkil etadi. Muvozanat holatidagi o'rtacha Cmax va AUC0-24 ko'rsatkichlari mos ravishda 273 ng/ml va 4340 ng×soat/ml ni tashkil etadi. Muvozanat holatidagi yig'ilish koeffitsienti o'rtacha qiymati taxminan 2.4 ni tashkil etadi.
Kobimetinibning farmakokinetikasi taxminan 3.5 mg dan 100 mg gacha doza diapazonida chiziqli hisoblanadi.
Sog'lom shaxslarda kobimetinibning mutlaq biokiraolishi 45.9% ni tashkil etadi. Sog'lom shaxslarda kobimetinib intensiv metabolizmga uchraydi va ichak orqali chiqariladi. So'rilish darajasi taxminan 88% ni tashkil etadi, bu yuqori so'rilish darajasi va presistem metabolizmni ko'rsatadi.
Kobimetinibning farmakokinetikasi oziq-ovqat bilan (shu jumladan yuqori yog'li tarkib bilan) qabul qilinganda sog'lom shaxslarda och qabul qilingandagi bilan solishtirganda o'zgarmaydi. Oziq-ovqat kobimetinibning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagani uchun, preparatni ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Taqsimlanish
In vitro sharoitida kobimetinibning plazma oqsillari bilan bog'lanishi 94.8% ni tashkil etadi. Bunda inson eritrotsitlari bilan ustun bog'lanish kuzatilmaydi (qon-plazma nisbati 0.93).
Sog'lom shaxslarda 2 mg (i/v) dozasida kobimetinib qabul qilinganda Vd 1050 l ni tashkil etadi. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, onkologik bemorlarda ko'rinadigan Vd 806 l ni tashkil etadi.
Metabolizm
Kobimetinib va uning metabolitlari nisbati sog'lom shaxslarda massa balansi tadqiqotida o'rganilgan.
O'rtacha, dozaning 94% 17 kun ichida tiklanadi. Kobimetinib intensiv metabolizmga uchraydi va ichak orqali chiqariladi; bunda hech qanday metabolit ustunlik qilmaydi.
Kobimetinibning asosiy metabolizm yo'llari CYP3A izofermenti yordamida oksidlanish va UGT2B7 izofermenti yordamida glyukuronlanishdir. Kobimetinib plazma qonida aniqlanadigan asosiy modda hisoblanadi. Plazma qonidagi oksidlangan metabolitlar ulushi umumiy aylanayotgan radioaktivlikning 10% dan oshmaydi, bunda inson uchun maxsus metabolitlar aniqlanmagan.
Kobimetinibning o'zgarmagan preparat ulushi najas va siydikda mos ravishda 6.6% va 1.6% ni tashkil etadi, bu kobimetinibning asosan metabolizmga uchrayotganini va buyraklar orqali oz miqdorda chiqarilishini ko'rsatadi. In vitro ma'lumotlar kobimetinibning OAT1, OAT3 yoki OST2 ingibitori emasligini ko'rsatadi.
Chiqarilish
Kobimetinibning 2 mg dozasida i/v yuborilgandan so'ng o'rtacha klirens 10.7 l/soatni tashkil etadi. Kobimetinibning 60 mg dozasidan so'ng onkologik bemorlarda o'rtacha ko'rinadigan klirens 13.8 l/soatni tashkil etadi.
Kobimetinibning o'rtacha T1/2 43.6 soatni tashkil etadi (23.1 dan 69.6 soatgacha diapazon).
Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika
Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, jins, irq, etnik kelib chiqish, ECOG bo'yicha dastlabki baholash, shuningdek, buyrak funksiyasining yengil va o'rtacha buzilishi kobimetinibning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi.
Kobimetinibning klirensi va Vd uchun statistik jihatdan ahamiyatli kovariantlar mos ravishda yosh va tana vazni hisoblanadi. Biroq, sezgirlik tahlili natijalariga ko'ra, bu kovariantlarning hech biri muvozanat holatidagi ekspozitsiyaga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Jins. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, jins kobimetinibning ekspozitsiyasiga ta'sir qilmaydi.
Keksalar. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, yosh kobimetinibning ekspozitsiyasiga ta'sir qilmaydi.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Doklinik tadqiqotlar va massa balansi tadqiqotlari ma'lumotlariga ko'ra, kobimetinib asosan metabolizmga uchraydi va buyraklar orqali minimal chiqariladi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda kobimetinibning farmakokinetikasini o'rganish bo'yicha maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, buyrak funksiyasi yengil va o'rtacha buzilgan bemorlarda, shuningdek, buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlarda (KK ≥90 ml/min) KK kobimetinibning ekspozitsiyasiga ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, buyrak funksiyasi yengil va o'rtacha buzilgan bemorlarda kobimetinibning ekspozitsiyasiga ta'sir qilmaydi. Buyrak funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda doza tuzatish zarurligini aniqlash uchun yetarli ma'lumotlar mavjud emas.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Kobimetinibning farmakokinetikasi jigar funksiyasi yengil buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi), jigar funksiyasi o'rtacha buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B sinfi), jigar funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinfi) va sog'lom shaxslarda baholangan. Jigar funksiyasi yengil yoki o'rtacha buzilgan bemorlarda sog'lom shaxslar bilan solishtirganda kobimetinibning bir martalik dozasidan keyin tizimli ekspozitsiya o'xshash edi. Jigar funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda kobimetinibning pastroq ekspozitsiyalari kuzatilgan (sog'lom shaxslar bilan solishtirganda AUC0-∞ ning o'rtacha geometrik nisbati 0.69 ni tashkil etadi). Bu hodisa klinik ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Shunday qilib, jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga Kotelik preparatini qo'llashda doza tuzatish tavsiya etilmaydi.
Kobimetinib 60 mg dozasida onkologik kasalliklarga chalingan bemorlarda o'rtacha so'rilish tezligi plazmadagi maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti medianasi (Tmax) 2.4 soatni tashkil etadi. Muvozanat holatidagi o'rtacha Cmax va AUC0-24 ko'rsatkichlari mos ravishda 273 ng/ml va 4340 ng×soat/ml ni tashkil etadi. Muvozanat holatidagi yig'ilish koeffitsienti o'rtacha qiymati taxminan 2.4 ni tashkil etadi.
Kobimetinibning farmakokinetikasi taxminan 3.5 mg dan 100 mg gacha doza diapazonida chiziqli hisoblanadi.
Sog'lom shaxslarda kobimetinibning mutlaq biokiraolishi 45.9% ni tashkil etadi. Sog'lom shaxslarda kobimetinib intensiv metabolizmga uchraydi va ichak orqali chiqariladi. So'rilish darajasi taxminan 88% ni tashkil etadi, bu yuqori so'rilish darajasi va presistem metabolizmni ko'rsatadi.
Kobimetinibning farmakokinetikasi oziq-ovqat bilan (shu jumladan yuqori yog'li tarkib bilan) qabul qilinganda sog'lom shaxslarda och qabul qilingandagi bilan solishtirganda o'zgarmaydi. Oziq-ovqat kobimetinibning farmakokinetikasiga ta'sir qilmagani uchun, preparatni ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.
Taqsimlanish
In vitro sharoitida kobimetinibning plazma oqsillari bilan bog'lanishi 94.8% ni tashkil etadi. Bunda inson eritrotsitlari bilan ustun bog'lanish kuzatilmaydi (qon-plazma nisbati 0.93).
Sog'lom shaxslarda 2 mg (i/v) dozasida kobimetinib qabul qilinganda Vd 1050 l ni tashkil etadi. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, onkologik bemorlarda ko'rinadigan Vd 806 l ni tashkil etadi.
Metabolizm
Kobimetinib va uning metabolitlari nisbati sog'lom shaxslarda massa balansi tadqiqotida o'rganilgan.
O'rtacha, dozaning 94% 17 kun ichida tiklanadi. Kobimetinib intensiv metabolizmga uchraydi va ichak orqali chiqariladi; bunda hech qanday metabolit ustunlik qilmaydi.
Kobimetinibning asosiy metabolizm yo'llari CYP3A izofermenti yordamida oksidlanish va UGT2B7 izofermenti yordamida glyukuronlanishdir. Kobimetinib plazma qonida aniqlanadigan asosiy modda hisoblanadi. Plazma qonidagi oksidlangan metabolitlar ulushi umumiy aylanayotgan radioaktivlikning 10% dan oshmaydi, bunda inson uchun maxsus metabolitlar aniqlanmagan.
Kobimetinibning o'zgarmagan preparat ulushi najas va siydikda mos ravishda 6.6% va 1.6% ni tashkil etadi, bu kobimetinibning asosan metabolizmga uchrayotganini va buyraklar orqali oz miqdorda chiqarilishini ko'rsatadi. In vitro ma'lumotlar kobimetinibning OAT1, OAT3 yoki OST2 ingibitori emasligini ko'rsatadi.
Chiqarilish
Kobimetinibning 2 mg dozasida i/v yuborilgandan so'ng o'rtacha klirens 10.7 l/soatni tashkil etadi. Kobimetinibning 60 mg dozasidan so'ng onkologik bemorlarda o'rtacha ko'rinadigan klirens 13.8 l/soatni tashkil etadi.
Kobimetinibning o'rtacha T1/2 43.6 soatni tashkil etadi (23.1 dan 69.6 soatgacha diapazon).
Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika
Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, jins, irq, etnik kelib chiqish, ECOG bo'yicha dastlabki baholash, shuningdek, buyrak funksiyasining yengil va o'rtacha buzilishi kobimetinibning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi.
Kobimetinibning klirensi va Vd uchun statistik jihatdan ahamiyatli kovariantlar mos ravishda yosh va tana vazni hisoblanadi. Biroq, sezgirlik tahlili natijalariga ko'ra, bu kovariantlarning hech biri muvozanat holatidagi ekspozitsiyaga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Jins. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, jins kobimetinibning ekspozitsiyasiga ta'sir qilmaydi.
Keksalar. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, yosh kobimetinibning ekspozitsiyasiga ta'sir qilmaydi.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Doklinik tadqiqotlar va massa balansi tadqiqotlari ma'lumotlariga ko'ra, kobimetinib asosan metabolizmga uchraydi va buyraklar orqali minimal chiqariladi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda kobimetinibning farmakokinetikasini o'rganish bo'yicha maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, buyrak funksiyasi yengil va o'rtacha buzilgan bemorlarda, shuningdek, buyrak funksiyasi normal bo'lgan bemorlarda (KK ≥90 ml/min) KK kobimetinibning ekspozitsiyasiga ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlariga ko'ra, buyrak funksiyasi yengil va o'rtacha buzilgan bemorlarda kobimetinibning ekspozitsiyasiga ta'sir qilmaydi. Buyrak funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda doza tuzatish zarurligini aniqlash uchun yetarli ma'lumotlar mavjud emas.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Kobimetinibning farmakokinetikasi jigar funksiyasi yengil buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi), jigar funksiyasi o'rtacha buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B sinfi), jigar funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinfi) va sog'lom shaxslarda baholangan. Jigar funksiyasi yengil yoki o'rtacha buzilgan bemorlarda sog'lom shaxslar bilan solishtirganda kobimetinibning bir martalik dozasidan keyin tizimli ekspozitsiya o'xshash edi. Jigar funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda kobimetinibning pastroq ekspozitsiyalari kuzatilgan (sog'lom shaxslar bilan solishtirganda AUC0-∞ ning o'rtacha geometrik nisbati 0.69 ni tashkil etadi). Bu hodisa klinik ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Shunday qilib, jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga Kotelik preparatini qo'llashda doza tuzatish tavsiya etilmaydi.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Kotelik preparati faqat vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llaniladi.
Kotelik preparati bilan davolashni onkologik kasalliklarga chalingan bemorlarni davolash tajribasiga ega shifokor boshlashi va nazorat qilishi kerak.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashdan oldin BRAF V600 mutatsiyasini aniqlash uchun validatsiyalangan test o'tkazilishi kerak.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashda vemuafenibning tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarni ham o'rganish kerak.
Preparat og'iz orqali qabul qilinadi. Har bir doza (20 mg dan 3 tab. bir qabul uchun) ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilinishi mumkin. Tabletkalarni butunlay yutib, suv bilan ichish kerak.
Kotelik preparatining tavsiya etilgan dozasini 60 mg (20 mg dan 3 tab.) 1 marta/sutkada tashkil etadi.
Kotelik preparatini 28 kunlik sikllarda qabul qilish kerak. Preparatning har bir dozasini 20 mg dan 3 tab. (60 mg) tashkil etadi va uni 21 kun davomida (1 dan 21 kungacha davolash davri) 1 marta/sutkada qabul qilish kerak, so'ngra Kotelik® preparati bilan davolashda 7 kunlik tanaffus (22 dan 28 kungacha davolash tanaffusi) amalga oshiriladi.
Davolash davomiyligi
Davolash bemor uchun foyda saqlanib qolguncha yoki chidab bo'lmas toksiklik rivojlanmaguncha davom ettirilishi kerak.
Qabul qilishni kechiktirish yoki o'tkazib yuborilgan dozalari
Agar keyingi doza qabul qilishgacha 12 soat yoki undan ko'p vaqt qolgan bo'lsa, Kotelik preparatini qabul qilish kerak, shunda 1 marta/sutkada qabul qilish sxemasi saqlanadi. Agar keyingi doza qabul qilishgacha 12 soatdan kam vaqt qolgan bo'lsa, davolashni ertasi kuni belgilangan sxema bo'yicha davom ettirish kerak.
Qusish
Kotelik preparatini qabul qilgandan keyin qusish yuzaga kelgan taqdirda, shu kuni qo'shimcha doza qabul qilinmasligi kerak, davolashni ertasi kuni belgilangan sxema bo'yicha davom ettirish kerak.
Dozani o'zgartirish
Kotelik preparatining dozasini o'zgartirish davolovchi shifokor tomonidan bemorning xavfsizligi va preparatni o'zlashtirishi baholanishiga asoslanishi kerak.
Agar doza o'tkazib yuborilishi toksiklikning paydo bo'lishi bilan bog'liq bo'lsa, o'tkazib yuborilgan dozalarni to'ldirish kerak emas.
Preparatning dozasini kamaytirgandan so'ng, kelajakda doza yana oshirilmasligi kerak. Kotelik preparatining dozasini o'zgartirish vemuafenib dozasini o'zgartirishga bog'liq emas. Bir yoki ikkala preparatning dozasini kamaytirish qarori klinik baholashga asoslanishi kerak.
Kotelik preparati bilan davolashni onkologik kasalliklarga chalingan bemorlarni davolash tajribasiga ega shifokor boshlashi va nazorat qilishi kerak.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashdan oldin BRAF V600 mutatsiyasini aniqlash uchun validatsiyalangan test o'tkazilishi kerak.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashda vemuafenibning tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarni ham o'rganish kerak.
Preparat og'iz orqali qabul qilinadi. Har bir doza (20 mg dan 3 tab. bir qabul uchun) ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilinishi mumkin. Tabletkalarni butunlay yutib, suv bilan ichish kerak.
Kotelik preparatining tavsiya etilgan dozasini 60 mg (20 mg dan 3 tab.) 1 marta/sutkada tashkil etadi.
Kotelik preparatini 28 kunlik sikllarda qabul qilish kerak. Preparatning har bir dozasini 20 mg dan 3 tab. (60 mg) tashkil etadi va uni 21 kun davomida (1 dan 21 kungacha davolash davri) 1 marta/sutkada qabul qilish kerak, so'ngra Kotelik® preparati bilan davolashda 7 kunlik tanaffus (22 dan 28 kungacha davolash tanaffusi) amalga oshiriladi.
Davolash davomiyligi
Davolash bemor uchun foyda saqlanib qolguncha yoki chidab bo'lmas toksiklik rivojlanmaguncha davom ettirilishi kerak.
Qabul qilishni kechiktirish yoki o'tkazib yuborilgan dozalari
Agar keyingi doza qabul qilishgacha 12 soat yoki undan ko'p vaqt qolgan bo'lsa, Kotelik preparatini qabul qilish kerak, shunda 1 marta/sutkada qabul qilish sxemasi saqlanadi. Agar keyingi doza qabul qilishgacha 12 soatdan kam vaqt qolgan bo'lsa, davolashni ertasi kuni belgilangan sxema bo'yicha davom ettirish kerak.
Qusish
Kotelik preparatini qabul qilgandan keyin qusish yuzaga kelgan taqdirda, shu kuni qo'shimcha doza qabul qilinmasligi kerak, davolashni ertasi kuni belgilangan sxema bo'yicha davom ettirish kerak.
Dozani o'zgartirish
Kotelik preparatining dozasini o'zgartirish davolovchi shifokor tomonidan bemorning xavfsizligi va preparatni o'zlashtirishi baholanishiga asoslanishi kerak.
Agar doza o'tkazib yuborilishi toksiklikning paydo bo'lishi bilan bog'liq bo'lsa, o'tkazib yuborilgan dozalarni to'ldirish kerak emas.
Preparatning dozasini kamaytirgandan so'ng, kelajakda doza yana oshirilmasligi kerak. Kotelik preparatining dozasini o'zgartirish vemuafenib dozasini o'zgartirishga bog'liq emas. Bir yoki ikkala preparatning dozasini kamaytirish qarori klinik baholashga asoslanishi kerak.
Ko'rsatmalar
BRAF V600 mutatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan operatsiya qilinmaydigan yoki metastatik melanoma bo'lgan kattalar bemorlarda vemuafenib bilan kombinatsiyada.
Qarshi ko'rsatmalar
- Kobimetinibga va preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik.
- Homiladorlik va emizish davri.
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (qo'llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).
- CYP3A izofermentining kuchli va o'rtacha induktorlari va CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida qabul qilish.
- Buyrak funksiyasining og'ir buzilishi.
Ehtiyotkorlik bilan:
CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida qabul qilish.
Laktoza yetishmovchiligi, laktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi.
Jigar funksiyasining buzilishi.
- Homiladorlik va emizish davri.
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (qo'llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).
- CYP3A izofermentining kuchli va o'rtacha induktorlari va CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida qabul qilish.
- Buyrak funksiyasining og'ir buzilishi.
Ehtiyotkorlik bilan:
CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida qabul qilish.
Laktoza yetishmovchiligi, laktoza intoleransi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi.
Jigar funksiyasining buzilishi.
Maxsus ko'rsatmalar
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashda vemuafenibning tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarni ham diqqat bilan o'rganish kerak.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada BRAF ingibitori qo'llanganda kasallikning rivojlanishi bo'lgan bemorlarda
BRAF ingibitorini ilgari qo'llagan bemorlarda kasallikning rivojlanishi bo'lgan bemorlarda Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llash bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. Ushbu ma'lumotlarga ko'ra, bunday bemorlarda kombinatsiyaning samaradorligi past bo'ladi. Shunday qilib, BRAF ingibitorini ilgari qo'llagan bemorlar guruhida kombinatsiyani qo'llashdan oldin muqobil davolash usullarini ko'rib chiqish kerak. BRAF ingibitori qo'llanganda kasallikning rivojlanishidan keyin davolash ketma-ketligi aniqlanmagan.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada miya metastazlari bo'lgan bemorlarda
BRAF V600 mutatsiyasi mavjud bo'lgan metastatik melanoma bilan miya metastazlari bo'lgan bemorlarda Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada davolashning xavfsizligi va samaradorligini baholash o'tkazilmagan. Kobimetinibning intrakranial faoliyati hozircha noma'lum.
Qon ketishi
Kotelik preparatini qo'llashda qon ketishlari, jumladan katta (tanqidiy soha yoki organda simptomlar bilan birga) kuzatilishi mumkin.
Bemor har qanday g'ayritabiiy qon ketishi yoki quyidagi simptomlardan birortasi paydo bo'lganda darhol shifokorga xabar berishi kerak: bosh og'rig'i, bosh aylanishi, zaiflik, najasda qon yoki qora najas va qon bilan qusish.
Qon ketish xavfini oshiruvchi qo'shimcha omillarga ega bemorlarni, masalan, miya metastazlari va/yoki qon ketish xavfini oshiruvchi dorilarni bir vaqtning o'zida qo'llayotgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish kerak (jumladan, antitrombotik va antikoagulyant vositalar).
Seröz retinopatiya
MEK ingibitorlarini, jumladan Kotelikni qabul qilgan bemorlarda seröz retinopatiya (retina qatlamlari ichida suyuqlik to'planishi) holatlari kuzatilgan. Ko'pchilik hodisalar xorioretinopatiya yoki retina ajralishini o'z ichiga olgan.
Seröz retinopatiyaning birinchi paydo bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 1 oy (0-9 oy diapazon) ni tashkil etadi. Klinik tadqiqotlarda kuzatilgan ko'pchilik hodisalar davolashni to'xtatish yoki doza kamaytirishdan so'ng hal bo'lgan yoki ularning og'irligi 1 darajali simptomatik bo'lmagan darajaga kamaygan.
Har bir tashrifda bemorlarda yangi simptomlar yoki ko'rish buzilishining kuchayishini baholash kerak. Ko'rish buzilishlari birinchi marta paydo bo'lgan yoki kuchaygan bemorlarga oftalmologik tekshiruvdan o'tish tavsiya etiladi. Seröz retinopatiya aniqlangan taqdirda, Kotelik® preparati bilan davolashni ko'rish simptomlarining og'irligi ≤1 darajaga kamayguncha to'xtatish kerak. Seröz retinopatiyaga ega bemorlarni boshqarish davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatishni o'z ichiga oladi.
Chap qorincha disfunktsiyasi
Kotelikni qabul qilgan bemorlarda boshlang'ich ko'rsatkichga nisbatan chap qorincha chiqarish fraksiyasining (FVLJ) pasayishi kuzatilgan. Hodisalarning birinchi paydo bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 4 oy (1-13 oy) ni tashkil etadi.
FVLJ ni boshlang'ich qiymatlarni aniqlash uchun davolashni boshlashdan oldin, so'ngra davolashning birinchi oyi va davolash to'xtatilgunga qadar har 3 oyda yoki klinik ko'rsatmalarga ko'ra baholash kerak. FVLJ ning boshlang'ich darajaga nisbatan pasayishi bo'lgan bemorlarni boshqarish davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatishni o'z ichiga oladi.
Kotelik® preparati bilan davolashni pastroq dozada qayta boshlagan barcha bemorlarda FVLJ ni imkon qadar 2 hafta, 4 hafta, 10 hafta va 16 hafta ichida, so'ngra klinik ko'rsatmalarga ko'ra o'lchash kerak. Muassasaning pastki normal chegarasidan yoki 50% dan past bo'lgan boshlang'ich FVLJ qiymatiga ega bemorlar o'rganilmagan.
Jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining og'ishlari
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashda, shuningdek, vemuafenib monoterapiyasida (vemuafenibning tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarni ko'ring), jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining og'ishlari kuzatilishi mumkin. Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining, ayniqsa, ALT, AST, SHF og'ishlari kuzatilgan. Jigar funksiyasi ko'rsatkichlarining og'ishlarini kombinatsiyalangan davolashni boshlashdan oldin, davolash davomida har oyda yoki tez-tezroq (klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lsa) laborator tadqiqotlar natijalari bo'yicha baholash kerak.
Jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining 3 darajali og'ishlari bo'lgan bemorlarni boshqarish vemuafenib dozasini to'xtatish yoki kamaytirishni o'z ichiga oladi. Jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining 4 darajali og'ishlari bo'lgan bemorlarni boshqarish Kotelik va vemuafenib preparatlari bilan davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatishni o'z ichiga oladi.
Rabdomioliz va KFK faolligining oshishi
Kotelik preparatini qabul qilgan bemorlarda rabdomioliz holatlari kuzatilgan. Agar rabdomioliz aniqlansa, Kotelik preparati bilan davolashni to'xtatish va uning simptomlarini va KFK faolligini kuzatish kerak. Rabdomiolizning og'irligiga qarab, doza kamaytirish yoki davolashni to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Klinik tadqiqotlarda Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda KFK faolligining 3 va 4 darajali, jumladan, boshlang'ich darajaga nisbatan simptomatik bo'lmagan oshishi kuzatilgan. KFK faolligining 3 yoki 4 darajali oshishining birinchi paydo bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 16 kun (11 kun–10 oy); to'liq hal bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 16 kun (2 kun–15 oy) ni tashkil etgan.
Kreatinin va KFK zardob ko'rsatkichlarini boshlang'ich qiymatlarni aniqlash uchun davolashni boshlashdan oldin, so'ngra davolash davomida har oyda yoki klinik ko'rsatmalarga ko'ra o'lchash kerak. Agar KFK zardob faolligi boshlang'ich darajaga nisbatan oshgan bo'lsa, rabdomioliz yoki ushbu laborator ko'rsatkichning oshishiga sabab bo'lgan boshqa sabablar mavjudligini baholash kerak. Simptomlarning og'irligiga yoki KFK ning oshish darajasiga qarab, davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Diareya
Kotelik preparati bilan davolangan bemorlarda og'ir diareya va ≥3 darajali diareya holatlari kuzatilgan. Diareya bo'lgan bemorlarni boshqarish diareyaga qarshi vositalarni qo'llash va qo'llab-quvvatlovchi terapiyani o'z ichiga oladi. Qo'llab-quvvatlovchi terapiyaga qaramay yuzaga kelgan ≥3 darajali diareya holatida, Kotelik va vemuafenib preparatlari bilan davolashni to'xtatish kerak, to'xtatish ≤1 darajali og'irlikka kamayguncha davom etadi. Agar ≥3 darajali diareya qayta boshlansa, Kotelik va vemuafenib preparatlari dozasini kamaytirish kerak.
CYP3A izofermenti ingibitorlari bilan o'zaro ta'sir
Kotelik preparatini CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida qo'llashdan saqlanish kerak. Kobimetinibni CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish kerak. Agar CYP3A izofermentining kuchli yoki o'rtacha ingibitori bilan bir vaqtning o'zida qo'llashdan qochib bo'lmasa, bemorlarning xavfsizligini diqqat bilan kuzatish, shuningdek, kerak bo'lganda doza kamaytirish kerak, tavsiyalar 1-jadvalda keltirilgan.
QT intervalining uzayishi
Agar davolash davomida QTc intervalining davomiyligi 500 msek dan oshsa, vemuafenibning tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarga murojaat qilish kerak.
Boshqa preparatlar va Kotelik preparati
Bemor Kotelik preparatini qo'llashni boshlashdan oldin har qanday boshqa preparatlarni qabul qilayotganini davolovchi shifokorga xabar qilishi kerak, chunki u ba'zi preparatlarning ta'siriga ta'sir qilishi mumkin.
Yordamchi moddalar
Kotelik preparati laktoza saqlaydi. Galaktozani kamdan-kam irsiy intoleransiyasi, tug'ma laktoza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi bo'lgan bemorlar foyda xavfdan ustun bo'lgan holatlarni individual muhokama qilish uchun davolovchi shifokor bilan maslahatlashishlari kerak.
Kotelik preparati 1 tabletkada 1 mmol dan kam natriy (23 mg) saqlaydi, ya'ni deyarli natriy saqlamaydi deb hisoblash mumkin.
Foydalanilmagan yoki muddati o'tgan preparatni yo'q qilish mahalliy talablar bo'yicha amalga oshirilishi kerak.
Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Kotelik preparatining transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Klinik tadqiqotlar davomida Kotelik preparatini qabul qilgan bemorlarda ko'rish buzilishlari qayd etilgan. Ko'rish organi tomonidan buzilishlar bo'lgan bemorlar transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashdan oldin shifokor bilan maslahatlashishlari kerak.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada BRAF ingibitori qo'llanganda kasallikning rivojlanishi bo'lgan bemorlarda
BRAF ingibitorini ilgari qo'llagan bemorlarda kasallikning rivojlanishi bo'lgan bemorlarda Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llash bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. Ushbu ma'lumotlarga ko'ra, bunday bemorlarda kombinatsiyaning samaradorligi past bo'ladi. Shunday qilib, BRAF ingibitorini ilgari qo'llagan bemorlar guruhida kombinatsiyani qo'llashdan oldin muqobil davolash usullarini ko'rib chiqish kerak. BRAF ingibitori qo'llanganda kasallikning rivojlanishidan keyin davolash ketma-ketligi aniqlanmagan.
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada miya metastazlari bo'lgan bemorlarda
BRAF V600 mutatsiyasi mavjud bo'lgan metastatik melanoma bilan miya metastazlari bo'lgan bemorlarda Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada davolashning xavfsizligi va samaradorligini baholash o'tkazilmagan. Kobimetinibning intrakranial faoliyati hozircha noma'lum.
Qon ketishi
Kotelik preparatini qo'llashda qon ketishlari, jumladan katta (tanqidiy soha yoki organda simptomlar bilan birga) kuzatilishi mumkin.
Bemor har qanday g'ayritabiiy qon ketishi yoki quyidagi simptomlardan birortasi paydo bo'lganda darhol shifokorga xabar berishi kerak: bosh og'rig'i, bosh aylanishi, zaiflik, najasda qon yoki qora najas va qon bilan qusish.
Qon ketish xavfini oshiruvchi qo'shimcha omillarga ega bemorlarni, masalan, miya metastazlari va/yoki qon ketish xavfini oshiruvchi dorilarni bir vaqtning o'zida qo'llayotgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish kerak (jumladan, antitrombotik va antikoagulyant vositalar).
Seröz retinopatiya
MEK ingibitorlarini, jumladan Kotelikni qabul qilgan bemorlarda seröz retinopatiya (retina qatlamlari ichida suyuqlik to'planishi) holatlari kuzatilgan. Ko'pchilik hodisalar xorioretinopatiya yoki retina ajralishini o'z ichiga olgan.
Seröz retinopatiyaning birinchi paydo bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 1 oy (0-9 oy diapazon) ni tashkil etadi. Klinik tadqiqotlarda kuzatilgan ko'pchilik hodisalar davolashni to'xtatish yoki doza kamaytirishdan so'ng hal bo'lgan yoki ularning og'irligi 1 darajali simptomatik bo'lmagan darajaga kamaygan.
Har bir tashrifda bemorlarda yangi simptomlar yoki ko'rish buzilishining kuchayishini baholash kerak. Ko'rish buzilishlari birinchi marta paydo bo'lgan yoki kuchaygan bemorlarga oftalmologik tekshiruvdan o'tish tavsiya etiladi. Seröz retinopatiya aniqlangan taqdirda, Kotelik® preparati bilan davolashni ko'rish simptomlarining og'irligi ≤1 darajaga kamayguncha to'xtatish kerak. Seröz retinopatiyaga ega bemorlarni boshqarish davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatishni o'z ichiga oladi.
Chap qorincha disfunktsiyasi
Kotelikni qabul qilgan bemorlarda boshlang'ich ko'rsatkichga nisbatan chap qorincha chiqarish fraksiyasining (FVLJ) pasayishi kuzatilgan. Hodisalarning birinchi paydo bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 4 oy (1-13 oy) ni tashkil etadi.
FVLJ ni boshlang'ich qiymatlarni aniqlash uchun davolashni boshlashdan oldin, so'ngra davolashning birinchi oyi va davolash to'xtatilgunga qadar har 3 oyda yoki klinik ko'rsatmalarga ko'ra baholash kerak. FVLJ ning boshlang'ich darajaga nisbatan pasayishi bo'lgan bemorlarni boshqarish davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatishni o'z ichiga oladi.
Kotelik® preparati bilan davolashni pastroq dozada qayta boshlagan barcha bemorlarda FVLJ ni imkon qadar 2 hafta, 4 hafta, 10 hafta va 16 hafta ichida, so'ngra klinik ko'rsatmalarga ko'ra o'lchash kerak. Muassasaning pastki normal chegarasidan yoki 50% dan past bo'lgan boshlang'ich FVLJ qiymatiga ega bemorlar o'rganilmagan.
Jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining og'ishlari
Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashda, shuningdek, vemuafenib monoterapiyasida (vemuafenibning tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarni ko'ring), jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining og'ishlari kuzatilishi mumkin. Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining, ayniqsa, ALT, AST, SHF og'ishlari kuzatilgan. Jigar funksiyasi ko'rsatkichlarining og'ishlarini kombinatsiyalangan davolashni boshlashdan oldin, davolash davomida har oyda yoki tez-tezroq (klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lsa) laborator tadqiqotlar natijalari bo'yicha baholash kerak.
Jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining 3 darajali og'ishlari bo'lgan bemorlarni boshqarish vemuafenib dozasini to'xtatish yoki kamaytirishni o'z ichiga oladi. Jigar funksiyasi laborator ko'rsatkichlarining 4 darajali og'ishlari bo'lgan bemorlarni boshqarish Kotelik va vemuafenib preparatlari bilan davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatishni o'z ichiga oladi.
Rabdomioliz va KFK faolligining oshishi
Kotelik preparatini qabul qilgan bemorlarda rabdomioliz holatlari kuzatilgan. Agar rabdomioliz aniqlansa, Kotelik preparati bilan davolashni to'xtatish va uning simptomlarini va KFK faolligini kuzatish kerak. Rabdomiolizning og'irligiga qarab, doza kamaytirish yoki davolashni to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Klinik tadqiqotlarda Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qabul qilgan bemorlarda KFK faolligining 3 va 4 darajali, jumladan, boshlang'ich darajaga nisbatan simptomatik bo'lmagan oshishi kuzatilgan. KFK faolligining 3 yoki 4 darajali oshishining birinchi paydo bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 16 kun (11 kun–10 oy); to'liq hal bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 16 kun (2 kun–15 oy) ni tashkil etgan.
Kreatinin va KFK zardob ko'rsatkichlarini boshlang'ich qiymatlarni aniqlash uchun davolashni boshlashdan oldin, so'ngra davolash davomida har oyda yoki klinik ko'rsatmalarga ko'ra o'lchash kerak. Agar KFK zardob faolligi boshlang'ich darajaga nisbatan oshgan bo'lsa, rabdomioliz yoki ushbu laborator ko'rsatkichning oshishiga sabab bo'lgan boshqa sabablar mavjudligini baholash kerak. Simptomlarning og'irligiga yoki KFK ning oshish darajasiga qarab, davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Diareya
Kotelik preparati bilan davolangan bemorlarda og'ir diareya va ≥3 darajali diareya holatlari kuzatilgan. Diareya bo'lgan bemorlarni boshqarish diareyaga qarshi vositalarni qo'llash va qo'llab-quvvatlovchi terapiyani o'z ichiga oladi. Qo'llab-quvvatlovchi terapiyaga qaramay yuzaga kelgan ≥3 darajali diareya holatida, Kotelik va vemuafenib preparatlari bilan davolashni to'xtatish kerak, to'xtatish ≤1 darajali og'irlikka kamayguncha davom etadi. Agar ≥3 darajali diareya qayta boshlansa, Kotelik va vemuafenib preparatlari dozasini kamaytirish kerak.
CYP3A izofermenti ingibitorlari bilan o'zaro ta'sir
Kotelik preparatini CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida qo'llashdan saqlanish kerak. Kobimetinibni CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish kerak. Agar CYP3A izofermentining kuchli yoki o'rtacha ingibitori bilan bir vaqtning o'zida qo'llashdan qochib bo'lmasa, bemorlarning xavfsizligini diqqat bilan kuzatish, shuningdek, kerak bo'lganda doza kamaytirish kerak, tavsiyalar 1-jadvalda keltirilgan.
QT intervalining uzayishi
Agar davolash davomida QTc intervalining davomiyligi 500 msek dan oshsa, vemuafenibning tibbiy qo'llanilishi bo'yicha ko'rsatmalarga murojaat qilish kerak.
Boshqa preparatlar va Kotelik preparati
Bemor Kotelik preparatini qo'llashni boshlashdan oldin har qanday boshqa preparatlarni qabul qilayotganini davolovchi shifokorga xabar qilishi kerak, chunki u ba'zi preparatlarning ta'siriga ta'sir qilishi mumkin.
Yordamchi moddalar
Kotelik preparati laktoza saqlaydi. Galaktozani kamdan-kam irsiy intoleransiyasi, tug'ma laktoza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi bo'lgan bemorlar foyda xavfdan ustun bo'lgan holatlarni individual muhokama qilish uchun davolovchi shifokor bilan maslahatlashishlari kerak.
Kotelik preparati 1 tabletkada 1 mmol dan kam natriy (23 mg) saqlaydi, ya'ni deyarli natriy saqlamaydi deb hisoblash mumkin.
Foydalanilmagan yoki muddati o'tgan preparatni yo'q qilish mahalliy talablar bo'yicha amalga oshirilishi kerak.
Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Kotelik preparatining transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Klinik tadqiqotlar davomida Kotelik preparatini qabul qilgan bemorlarda ko'rish buzilishlari qayd etilgan. Ko'rish organi tomonidan buzilishlar bo'lgan bemorlar transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashdan oldin shifokor bilan maslahatlashishlari kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Klinik tadqiqotlar
BRAF V600 mutatsiyasi bilan kechayotgan kechki bosqichdagi melanomali bemorlarda Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashda birinchi ≥3-darajali nojo'ya hodisalarning paydo bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 0,6 oy ni tashkil etdi.
Nojo'ya reaktsiyalar chastotasi tasvirlash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥10%); tez-tez (≥1% va
BRAF V600 mutatsiyasi bilan kechayotgan kechki bosqichdagi melanomali bemorlarda Kotelik preparatini vemuafenib bilan kombinatsiyada qo'llashda birinchi ≥3-darajali nojo'ya hodisalarning paydo bo'lishiga qadar o'rtacha vaqt 0,6 oy ni tashkil etdi.
Nojo'ya reaktsiyalar chastotasi tasvirlash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥10%); tez-tez (≥1% va
Dozaning oshib ketishi
Klinik tadqiqotlarda dozani oshirib yuborish holatlari kuzatilmagan.
Davolash: dozani oshirib yuborish taxmin qilingan taqdirda, Kotelik preparati bilan davolashni to'xtatish va qo'llab-quvvatlovchi terapiyani boshlash kerak. Kotelik preparatini dozani oshirib yuborish holatlarida qo'llash mumkin bo'lgan maxsus antidot mavjud emas.
Davolash: dozani oshirib yuborish taxmin qilingan taqdirda, Kotelik preparati bilan davolashni to'xtatish va qo'llab-quvvatlovchi terapiyani boshlash kerak. Kotelik preparatini dozani oshirib yuborish holatlarida qo'llash mumkin bo'lgan maxsus antidot mavjud emas.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Kobimetinibga ta'sir qiluvchi birga qo'llaniladigan dori vositalari
CYP3A izofermenti ingibitorlari
Kobimetinib CYP3A izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi. Sog'lom shaxslarda CYP3A izofermentining kuchli ingibitori (itrakonazol) mavjudligida kobimetinibning AUC taxminan 7 marta oshadi. Bemorlar uchun o'zaro ta'sirning kattaligi pastroq bo'lishi mumkin.
CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari
Kobimetinib bilan davolashda CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlarini, jumladan ritonavir, kobitsistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, telitromitsin, pozakonazol, nefazodon va greyfurt sharbatini bir vaqtning o'zida qo'llashdan saqlanish kerak. Agar CYP3A izofermentining kuchli ingibitori bilan bir vaqtning o'zida qo'llashdan qochib bo'lmasa, bemorlarning xavfsizligini diqqat bilan kuzatish kerak. CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlarini qisqa muddatli (≤7 kun) qo'llashda kobimetinib bilan davolashni bunday ingibitorni qo'llash davrida to'xtatish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitorlari
Kobimetinibni CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitorlari, jumladan amiodaron, eritromitsin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinib bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish kerak. Kobimetinibni CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitori bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda bemorlarning xavfsizligini diqqat bilan kuzatish kerak.
CYP3A izofermentining zaif ingibitorlari
Kobimetinibni CYP3A izofermentining zaif ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida doza tuzatmasdan qo'llash mumkin.
CYP3A izofermenti induktorlari
Kobimetinibni CYP3A izofermentining kuchli induktori bilan bir vaqtning o'zida qo'llash klinik tadqiqotda baholanmagan, ammo kobimetinibning ekspozitsiyasining pasayishi ehtimoli mavjud. Shunday qilib, CYP3A izofermentining o'rtacha va kuchli induktorlarini (masalan, karbamazepin, rifampitsin, fenitoin va zveroboy) bir vaqtning o'zida qo'llashdan saqlanish kerak. CYP3A izofermentining induksiyasi yo'q yoki minimal bo'lgan preparatlarni qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak. Ekspozitsiya sezilarli darajada kamayishi mumkinligi sababli, CYP3A izofermentining o'rtacha va kuchli induktorlari bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda samaradorlik pasayishi mumkin.
P-glikoprotein ingibitorlari
Kobimetinib P-glikoprotein substrati hisoblanadi. P-glikoprotein ingibitorlari, masalan, siklosporin va verapamil bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda kobimetinibning plazmadagi konsentratsiyasining oshishi ehtimoli mavjud.
Kobimetinibning birga qo'llaniladigan dori vositalariga ta'siri
CYP3A va CYP2D6 izofermentlari substratlari
Onkologik kasallikka chalingan bemorlarda o'tkazilgan dori vositalari o'zaro ta'siri klinik tadqiqoti kobimetinib mavjudligida midazolam (CYP3A ning sezgir substrati) va dekstrometorfan (CYP2D6 ning sezgir substrati) plazmadagi konsentratsiyalari o'zgarmasligini ko'rsatdi.
CYP1A2 izofermenti substratlari
Kobimetinib in vitro sharoitida CYP1A2 izofermentining potentsial induktori hisoblanadi, shuning uchun ushbu ferment substratlarining, masalan, teofillin ekspozitsiyasining pasayishi ehtimoli mavjud. Ushbu hodisaning klinik ahamiyatini baholash uchun dori vositalari o'zaro ta'siri klinik tadqiqotlari o'tkazilmagan.
BCRP (breast cancer resistance protein - ko'krak saratoni qarshilik oqsili) substratlari
Kobimetinib in vitro sharoitida BCRP ning o'rtacha ingibitori hisoblanadi. Ushbu hodisani baholash uchun dori vositalari o'zaro ta'siri klinik tadqiqotlari o'tkazilmagan. Ichak BCRP ning ingibitsiyasining klinik ahamiyati chiqarib tashlanishi mumkin emas.
Boshqa o'smaga qarshi preparatlar
Vemuafenib
Operatsiya qilinmaydigan yoki metastatik melanomali bemorlarda Kotelik preparati va vemuafenib o'rtasida klinik ahamiyatli dori vositalari o'zaro ta'siri kuzatilmagan, shuning uchun doza tuzatish tavsiya etilmaydi.
Kobimetinibning dori vositalari transport tizimlariga ta'siri
In vitro tadqiqotlarda kobimetinib OATP1B1, OATP1B3 va OST1 transport oqsillarining substrati emasligi, bu transport oqsillarining zaif ingibitori ekanligi ko'rsatilgan. Ushbu ma'lumotlarning klinik ahamiyati aniqlanmagan.
CYP3A izofermenti ingibitorlari
Kobimetinib CYP3A izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi. Sog'lom shaxslarda CYP3A izofermentining kuchli ingibitori (itrakonazol) mavjudligida kobimetinibning AUC taxminan 7 marta oshadi. Bemorlar uchun o'zaro ta'sirning kattaligi pastroq bo'lishi mumkin.
CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlari
Kobimetinib bilan davolashda CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlarini, jumladan ritonavir, kobitsistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromitsin, telitromitsin, pozakonazol, nefazodon va greyfurt sharbatini bir vaqtning o'zida qo'llashdan saqlanish kerak. Agar CYP3A izofermentining kuchli ingibitori bilan bir vaqtning o'zida qo'llashdan qochib bo'lmasa, bemorlarning xavfsizligini diqqat bilan kuzatish kerak. CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlarini qisqa muddatli (≤7 kun) qo'llashda kobimetinib bilan davolashni bunday ingibitorni qo'llash davrida to'xtatish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitorlari
Kobimetinibni CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitorlari, jumladan amiodaron, eritromitsin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir, imatinib bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish kerak. Kobimetinibni CYP3A izofermentining o'rtacha ingibitori bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda bemorlarning xavfsizligini diqqat bilan kuzatish kerak.
CYP3A izofermentining zaif ingibitorlari
Kobimetinibni CYP3A izofermentining zaif ingibitorlari bilan bir vaqtning o'zida doza tuzatmasdan qo'llash mumkin.
CYP3A izofermenti induktorlari
Kobimetinibni CYP3A izofermentining kuchli induktori bilan bir vaqtning o'zida qo'llash klinik tadqiqotda baholanmagan, ammo kobimetinibning ekspozitsiyasining pasayishi ehtimoli mavjud. Shunday qilib, CYP3A izofermentining o'rtacha va kuchli induktorlarini (masalan, karbamazepin, rifampitsin, fenitoin va zveroboy) bir vaqtning o'zida qo'llashdan saqlanish kerak. CYP3A izofermentining induksiyasi yo'q yoki minimal bo'lgan preparatlarni qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak. Ekspozitsiya sezilarli darajada kamayishi mumkinligi sababli, CYP3A izofermentining o'rtacha va kuchli induktorlari bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda samaradorlik pasayishi mumkin.
P-glikoprotein ingibitorlari
Kobimetinib P-glikoprotein substrati hisoblanadi. P-glikoprotein ingibitorlari, masalan, siklosporin va verapamil bilan bir vaqtning o'zida qo'llashda kobimetinibning plazmadagi konsentratsiyasining oshishi ehtimoli mavjud.
Kobimetinibning birga qo'llaniladigan dori vositalariga ta'siri
CYP3A va CYP2D6 izofermentlari substratlari
Onkologik kasallikka chalingan bemorlarda o'tkazilgan dori vositalari o'zaro ta'siri klinik tadqiqoti kobimetinib mavjudligida midazolam (CYP3A ning sezgir substrati) va dekstrometorfan (CYP2D6 ning sezgir substrati) plazmadagi konsentratsiyalari o'zgarmasligini ko'rsatdi.
CYP1A2 izofermenti substratlari
Kobimetinib in vitro sharoitida CYP1A2 izofermentining potentsial induktori hisoblanadi, shuning uchun ushbu ferment substratlarining, masalan, teofillin ekspozitsiyasining pasayishi ehtimoli mavjud. Ushbu hodisaning klinik ahamiyatini baholash uchun dori vositalari o'zaro ta'siri klinik tadqiqotlari o'tkazilmagan.
BCRP (breast cancer resistance protein - ko'krak saratoni qarshilik oqsili) substratlari
Kobimetinib in vitro sharoitida BCRP ning o'rtacha ingibitori hisoblanadi. Ushbu hodisani baholash uchun dori vositalari o'zaro ta'siri klinik tadqiqotlari o'tkazilmagan. Ichak BCRP ning ingibitsiyasining klinik ahamiyati chiqarib tashlanishi mumkin emas.
Boshqa o'smaga qarshi preparatlar
Vemuafenib
Operatsiya qilinmaydigan yoki metastatik melanomali bemorlarda Kotelik preparati va vemuafenib o'rtasida klinik ahamiyatli dori vositalari o'zaro ta'siri kuzatilmagan, shuning uchun doza tuzatish tavsiya etilmaydi.
Kobimetinibning dori vositalari transport tizimlariga ta'siri
In vitro tadqiqotlarda kobimetinib OATP1B1, OATP1B3 va OST1 transport oqsillarining substrati emasligi, bu transport oqsillarining zaif ingibitori ekanligi ko'rsatilgan. Ushbu ma'lumotlarning klinik ahamiyati aniqlanmagan.
Chiqarilish shakli
Plenka qoplamali tabletkalar, 20 mg.
21 tab. dupleks (PVX/PVDX) va alyuminiy folga blisterida.
3 bl. karton qutiga joylashtiriladi. Birinchi ochilishni nazorat qilish maqsadida qadoqqa himoya golografik stiker qo'yiladi.
21 tab. dupleks (PVX/PVDX) va alyuminiy folga blisterida.
3 bl. karton qutiga joylashtiriladi. Birinchi ochilishni nazorat qilish maqsadida qadoqqa himoya golografik stiker qo'yiladi.
