Krestor

Gipolipidemik

Gipolipidemik vosita, statinlar guruhidan, GMG-KoA-reduktaza ingibitori. Raqobatli antagonizm printsipi bo'yicha statin molekulasi koenzim A retseptorining ferment birikadigan qismiga bog'lanadi. Statin molekulasining boshqa qismi gidroksimetilglutaratni mevalonatga aylanish jarayonini ingibitsiya qiladi, bu xolesterin molekulasining sintezida oraliq mahsulotdir. GMG-KoA-reduktaza faolligining ingibitsiyasi ketma-ket reaksiyalar seriyasiga olib keladi, natijada hujayra ichidagi xolesterin miqdori kamayadi va LPNP-retseptorlarining faolligi kompensator ravishda oshadi va xolesterin (Xc) LPNP katabolizmi tezlashadi.

Statinlarning gipolipidemik ta'siri umumiy Xc darajasining Xc-LPNP hisobiga pasayishi bilan bog'liq. LPNP darajasining pasayishi doza bog'liq bo'lib, chiziqli emas, balki eksponensial xarakterga ega.

Statinlar lipoprotein va gepatik lipaza faolligiga ta'sir qilmaydi, erkin yog' kislotalarining sintezi va katabolizmiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi, shuning uchun ularning TG darajasiga ta'siri ikkilamchi va Xc-LPNP darajasini pasaytirish bo'yicha asosiy ta'sirlari orqali vositachilik qiladi. Statinlar bilan davolashda TG darajasining o'rtacha pasayishi, ehtimol, LPPP katabolizmida ishtirok etuvchi gepatotsitlar yuzasida remnant (apo E) retseptorlarining ekspressiyasi bilan bog'liq, ularning tarkibida taxminan 30% TG mavjud.

Gipolipidemik ta'sirdan tashqari, statinlar endoteliy disfunktsiyasida (erta aterosklerozning klinik belgisi) ijobiy ta'sir ko'rsatadi, tomir devoriga, ateroma holatiga, qonning reologik xususiyatlarini yaxshilaydi, antioksidant, antiproliferativ xususiyatlarga ega.

Terapevtik ta'sir davolash boshlanganidan 1 hafta o'tgach namoyon bo'ladi va 2 haftalik davolashdan so'ng maksimal mumkin bo'lgan ta'sirning 90% ni tashkil qiladi, bu odatda 4 haftada erishiladi va undan keyin doimiy bo'lib qoladi.

Absorbsiya va taqsimlanish
Rozuvastatinning qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasi ichkariga qabul qilingandan taxminan 5 soat o'tgach erishiladi. Mutlaq biokiraolishligi taxminan 20% ni tashkil qiladi. Rozuvastatin asosan jigar tomonidan metabolizmga uchraydi, bu xolesterin sintezi va Xc-LPNP metabolizmining asosiy joyidir. Rozuvastatinning taqsimlanish hajmi taxminan 134 l ni tashkil qiladi. Rozuvastatinning taxminan 90% qon plazmasi oqsillari, asosan albumin bilan bog'lanadi.

Metabolizm
Cheklangan metabolizmga uchraydi (taxminan 10%). Rozuvastatin sitokrom R450 tizimi fermentlari uchun noan'anaviy substratdir. Rozuvastatin metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy izoferment CYP2C9 hisoblanadi. CYP2C19, CYP3A4 va CYP2D6 izofermentlari metabolizmga kamroq darajada jalb qilingan.
Rozuvastatinning asosiy aniqlangan metabolitlari N-desmetilrozuvastatin va lakton metabolitlaridir. N-desmetilrozuvastatin rozuvastatindan taxminan 50% kamroq faol, lakton metabolitlari farmakologik jihatdan faol emas. Aylanib yuruvchi GMG-KoA-reduktaza ingibitsiyasining farmakologik faolligining 90% dan ortig'i rozuvastatin bilan ta'minlanadi, qolgan qismi uning metabolitlari bilan.

Chiqarilish
Rozuvastatin dozasining taxminan 90% o'zgarmagan holda ichak orqali chiqariladi (shu jumladan, so'rilgan va so'rilmagan rozuvastatin). Qolgan qismi buyraklar orqali chiqariladi. Plazmadagi yarim chiqarilish davri (T1/2) taxminan 19 soatni tashkil qiladi. Preparat dozasining oshishi bilan yarim chiqarilish davri o'zgarmaydi. O'rtacha geometrik plazma klirensi taxminan 50 l/soatni tashkil qiladi (o'zgarish koeffitsienti 21,7%). Boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari kabi, rozuvastatinning "jigar" qabul qilish jarayoniga xolesterin membran transporteri jalb qilingan, bu rozuvastatinning jigar eliminatsiyasida muhim rol o'ynaydi.

Chiziqlilik
Rozuvastatinning tizimli ekspozitsiyasi doza bilan proporsional ravishda oshadi. Farmakokinetik parametrlar kundalik qabul qilishda o'zgarmaydi.

Maxsus bemor populyatsiyalari
Yosh va jins
Jins va yosh rozuvastatin farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.

Etnik guruhlar
Farmakokinetik tadqiqotlar rozuvastatinning AUC (konsentratsiya-vaqt egri ostidagi maydon) va Cmax (qon plazmasidagi maksimal konsentratsiya) ko'rsatkichlarining taxminan ikki baravar oshishini ko'rsatdi, bu monqoloid irqi (yaponlar, xitoylar, filippinlar, vetnamliklar va koreyslar) bemorlarida, evropoidlarga nisbatan; hind bemorlarida AUC va Cmax ko'rsatkichlarining 1,3 baravar oshishi ko'rsatildi. Farmakokinetik tahlil evropoidlar va negroid irqi vakillari o'rtasida farmakokinetikada klinik ahamiyatli farqlarni aniqlamadi.

Buyrak funksiyasi buzilishi
Yengil va o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda rozuvastatin yoki N-desmetilrozuvastatin plazma konsentratsiyasi sezilarli darajada o'zgarmaydi. Og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda (kreatinin klirensi (KK) 30 ml/min dan kam) rozuvastatinning qon plazmasidagi konsentratsiyasi 3 baravar yuqori, N-desmetilrozuvastatin konsentratsiyasi esa 9 baravar yuqori, sog'lom ko'ngillilarga nisbatan. Gemodializdagi bemorlarda rozuvastatinning qon plazmasidagi konsentratsiyasi sog'lom ko'ngillilarga nisbatan taxminan 50% yuqori edi.

Jigar funksiyasi buzilishi
Turli darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda rozuvastatinning yarim chiqarilish davrining oshishi aniqlanmadi, Child-Pugh shkalasi bo'yicha 7 ball va undan kam bo'lgan bemorlarda. Child-Pugh shkalasi bo'yicha 8 va 9 ballga ega bo'lgan ikki bemorda yarim chiqarilish davrining oshishi, kamida, 2 baravar ko'p bo'lgan, kam ballga ega bemorlarga nisbatan. Child-Pugh shkalasi bo'yicha 9 balldan ortiq bo'lgan bemorlarda rozuvastatin qo'llash tajribasi yo'q.

Genetik polimorfizm
GGM-KoA-reduktaza ingibitorlari, jumladan, Krestor® preparati, OATP1B1 (organik anionlar transporti polipeptidi, statinlarning gepatotsitlarga qabul qilinishida ishtirok etuvchi) va BCRP (efflyuks transporteri) bilan bog'lanadi. SLCO1B1 (OATP1B1) C.521CC va ABCG2 (BCRP) C.421AA genotiplarining tashuvchilarida rozuvastatinning ekspozitsiyasi (AUC) 1,6 va 2,4 baravar oshishi kuzatilgan, mos ravishda, SLCO1B1 C.521TT va ABCG2 C.421CC genotiplarining tashuvchilariga nisbatan.

Kattalar uchun:

- birlamchi giperkolesterinemiya (IIa turi, oilaviy geterozigot giperkolesterinemiya jumladan) yoki aralash dislipidemiya (IIb turi) dietaga qo'shimcha sifatida, agar dieta va boshqa dori-darmon bo'lmagan davolash usullari (masalan, jismoniy mashqlar, vaznni kamaytirish) yetarli bo'lmasa
- oilaviy gomozigot giperkolesterinemiya dietaga va boshqa lipidni kamaytiruvchi terapiyaga (masalan, LPNP-aferez) qo'shimcha sifatida, yoki bunday terapiya bemorga mos kelmasa
- aterosklerozning rivojlanishini sekinlashtirish uchun kattalar bemorlarda umumiy xolesterin (OXC) va Xc LPNP darajalarini maqsadli darajalarga tushirish uchun terapiyaning bir qismi sifatida dietaga qo'shimcha sifatida
- aterosklerotik yurak-qon tomir kasalliklari rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan kattalar bemorlarda yurak-qon tomir asoratlarining oldini olish uchun yordamchi terapiya sifatida.

• Faol bosqichdagi jigar kasalliklari, shu jumladan noma'lum kelib chiqishli transaminazlar darajasining doimiy oshishi, shuningdek, transaminazlar darajasining yuqori chegarasidan 3 baravar va undan ko'p oshishi;
• kreatinin klirensi ≤30 ml/min bo'lgan buyrak funksiyalarining aniq buzilishi;
• siklosporin bilan bir vaqtda qo'llash;
• homiladorlik va emizish davrida;
• rozuvastatin yoki Krestorning har qanday boshqa komponentiga immun tizimining yuqori sezuvchanligi;
• preparat yuqori samarali va samarali kontratseptsiya usullarini qo'llamaydigan bemorlarga buyurilmaydi;
• miopatiya;
• 40 mg/kun Krestor dozasini qabul qilish rabdomioliz yoki miopatiya rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga qarshi ko'rsatilgan;
• 18 yoshgacha bo'lgan yosh.

Rabdomioliz rivojlanish xavfi omillari mavjud bo'lganda ehtiyotkorlik bilan qo'llash (buyrak yetishmovchiligi, gipotiroidizm, irsiy mushak kasalliklarining shaxsiy yoki oilaviy anamnezi va boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari yoki fibratlar qo'llanilganda mushak toksikligi anamnezi, surunkali alkogolizm, 65 yoshdan katta bemorlar, jigar kasalliklari anamnezi, sepsis, arterial gipotenziya, keng jarrohlik aralashuvlari, jarohatlar, og'ir metabolik endokrin yoki elektrolit buzilishlari, nazorat qilinmagan epilepsiya, osiyolik kelib chiqishi (xitoylar, yaponlar) shaxslarida).

Agar KFK darajasi sezilarli darajada oshsa (VGN ga nisbatan 5 martadan ko'p) yoki mushak simptomlari keskin ifodalangan va kundalik noqulaylik tug'dirsa (hatto KFK darajasi VGN ga nisbatan 5 martadan kam bo'lsa ham), terapiyani to'xtatish kerak.

Rozuvastatinning 40 mg dozasi qo'llanilganda buyrak funksiyasi ko'rsatkichlarini nazorat qilish tavsiya etiladi.
Ko'p hollarda proteinuriya terapiya jarayonida kamayadi yoki yo'qoladi va buyrak kasalligining o'tkir rivojlanishi yoki mavjud kasallikning rivojlanishini anglatmaydi.

Boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlarini fibr kislotasi hosilalari (gemfibrozilni qo'shgan holda), siklosporin, nikotin kislotasi, azol antifungal preparatlar, proteaza ingibitorlari va makrolid antibiotiklar bilan bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda miozit va miopatiya holatlarining ko'payishi haqida xabar berilgan. Gemfibrozil ba'zi GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan bir vaqtda buyurilganda miopatiya rivojlanish xavfini oshiradi. Shunday qilib, rozuvastatin va gemfibrozilni bir vaqtda buyurish tavsiya etilmaydi. Rozuvastatin va fibratlar yoki niatsin bir vaqtda qo'llanilganda xavf va mumkin bo'lgan foyda nisbatini diqqat bilan baholash kerak.

Terapiyani boshlashdan oldin va terapiya boshlanganidan 3 oy o'tgach jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini aniqlash tavsiya etiladi. Agar qon zardobidagi transaminazlar faolligi VGN ga nisbatan 3 baravar oshsa, rozuvastatin qo'llashni to'xtatish yoki dozasini kamaytirish kerak.
Gipotiroidizm yoki nefrotik sindrom tufayli giperkolesterinemiya bo'lgan bemorlarda rozuvastatin bilan davolashdan oldin asosiy kasalliklarni davolash kerak.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Potensial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanishda bemorlar terapiya davomida bosh aylanishi mumkinligini hisobga olishlari kerak.

Asab tizimi tomonidan: tez-tez - bosh og'rig'i, bosh aylanishi, astenik sindrom; mumkin – xavotir, depressiya, uyqusizlik, nevralgiya, paresteziya.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan:: tez-tez - qabziyat, ko'ngil aynishi, qorin og'rig'i; mumkin – qaytariladigan o'tkinchi doza bog'liq jigar transaminazlar faolligining oshishi, dispepsiya (shu jumladan diareya, meteorizm, qusish), gastrit, gastroenterit.

Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez – faringit; mumkin – rinit, sinusit, bronxial astma, bronxit, yo'tal, dispnoe, pnevmoniya.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: mumkin – stenokardiya, qon bosimining oshishi, yurak urishi, vazodilatatsiya.

Musculoskeletal tizimi tomonidan: tez-tez – mialgiya; mumkin – artralgiyalar, artrit, mushak gipertonusi, bel og'rig'i, patologik suyak sinishi (shikastlanishlarsiz); kamdan-kam – miopatiya, rabdomioliz (buyrak funksiyasi buzilishi bilan bir vaqtda, rozuvastatinning 40 mg dozasi qabul qilinganda); chastotasi noma'lum - miasteniya paydo bo'lishi yoki kuchayishi.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan: kanal proteinuriyasi (10 va 20 mg dozalari uchun kamroq 1% holatlarda, 40 mg doza uchun 3% holatlarda); mumkin – periferik shishlar (qo'llar, oyoqlar, to'piqlar, boldirlar), qorin pastida og'riq, siydik chiqarish tizimi infeksiyalari.

Ko'rish organi tomonidan: chastotasi noma'lum - ko'z miasteniyasi.

Allergik reaktsiyalar: mumkin – teri toshmasi, teri qichishi; kamdan-kam – angionevrotik shish.

Laborator ko'rsatkichlar tomonidan: o'tkinchi doza bog'liq KFK faolligining oshishi (KFK faolligi VGN ga nisbatan 5 martadan ko'p oshganda terapiya vaqtincha to'xtatilishi kerak).

Boshqalar: tez-tez – astenik sindrom; mumkin - tasodifiy jarohat, anemiya, ko'krak qafasidagi og'riq, qandli diabet, ekhimozlar, grippga o'xshash sindrom, periodontal abstsess.

Simptomlar: bir necha kunlik dozalarning bir vaqtda qabul qilinishi rozuvastatinning farmakokinetik parametrlarini o'zgartirmaydi.

Davolash: rozuvastatinning dozasi oshib ketganda maxsus davolash mavjud emas. Dozasi oshib ketganda simptomatik davolash va hayotiy muhim organlar va tizimlar funksiyalarini qo'llab-quvvatlashga qaratilgan chora-tadbirlar o'tkazish tavsiya etiladi. Jigar funksiyasi va KFK darajasini nazorat qilish zarur. Gemodializ samarali bo'lishi ehtimoldan yiroq.

Rozuvastatin va siklosporin bir vaqtda qo'llanganda rozuvastatinning AUC sog'lom ko'ngillilarda kuzatilgan qiymatdan o'rtacha 7 baravar yuqori bo'lgan, siklosporinning plazma konsentratsiyasi esa o'zgarmagan.

Rozuvastatin terapiyasini boshlash yoki preparat dozasini oshirish K vitamini antagonistlarini (masalan, varfarin) bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqti va MNO oshishiga olib kelishi mumkin, rozuvastatinni bekor qilish yoki dozasini kamaytirish esa MNO kamayishiga olib kelishi mumkin (bunday hollarda MNO monitoringi tavsiya etiladi).
Rozuvastatin va gemfibrozil bir vaqtda qo'llanganda rozuvastatinning plazmadagi Cmax va AUC 2 baravar oshadi.

Rozuvastatin va alyuminiy va magniy gidroksidini o'z ichiga olgan antatsidlar bir vaqtda qo'llanganda rozuvastatinning plazma konsentratsiyasi taxminan 50% ga kamayadi. Bu ta'sir rozuvastatin qabul qilingandan 2 soat o'tgach antatsidlar qo'llanganda kamroq ifodalanadi (klinik ahamiyati noma'lum).

Rozuvastatin va eritromitsin bir vaqtda qo'llanganda rozuvastatinning AUC 20% ga va rozuvastatinning Cmax 30% ga kamayadi (ehtimol, eritromitsin qabul qilish natijasida ichak motorikasining kuchayishi natijasida).

Rozuvastatin va peroral kontratseptivlar bir vaqtda qo'llanganda etinilestradiolning AUC va norgestrelning AUC mos ravishda 26% va 34% ga oshadi. Rozuvastatin va gormon o'rnini bosuvchi terapiya bir vaqtda qo'llanganda bunday o'zaro ta'sirni istisno qilib bo'lmaydi.

Gemfibrozil, boshqa fibratlar va nikotin kislotasining gipolipidemik dozalari (≥1 g/kun) boshqa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanganda miopatiya rivojlanish xavfini oshirgan, ehtimol, ular monoterapiya sifatida qo'llanganda ham miopatiya chaqirishi mumkinligi sababli.

Rozuvastatin va itrakonazol (CYP3A4 ingibitori) bir vaqtda qo'llanganda rozuvastatinning AUC 28% ga oshadi (klinik ahamiyatsiz).

10 mg tabletkalar: 7 ta tabletkadan alyuminiy laminat/alyuminiy folga blisterida, poliamid/yumshoq alyuminiy folga/plastifikatsiyalanmagan PVX plyonkadan iborat shakllangan laminatdan tayyorlangan, termolak bilan qoplangan alyuminiy folga bilan yopilgan. 1 ta blister karton qutida.   14 ta tabletkadan alyuminiy laminat/alyuminiy folga blisterida, poliamid/yumshoq alyuminiy folga/plastifikatsiyalanmagan PVX plyonkadan iborat shakllangan laminatdan tayyorlangan, termolak bilan qoplangan alyuminiy folga bilan yopilgan. 2, 7 yoki 9 ta blister karton qutida.   20 mg tabletkalar: 14 ta tabletkadan alyuminiy laminat/alyuminiy folga blisterida, poliamid/yumshoq alyuminiy folga/plastifikatsiyalanmagan PVX plyonkadan iborat shakllangan laminatdan tayyorlangan, termolak bilan qoplangan alyuminiy folga bilan yopilgan. 2 yoki 9 ta blister karton qutida.   40 mg tabletkalar: 7 ta tabletkadan alyuminiy laminat/alyuminiy folga blisterida, poliamid/yumshoq alyuminiy folga/plastifikatsiyalanmagan PVX plyonkadan iborat shakllangan laminatdan tayyorlangan, termolak bilan qoplangan alyuminiy folga bilan yopilgan. 4 ta blister karton qutida.