Nexavar

O'smaga qarshi.

O'smaga qarshi vosita. Sorafenib ko'p kinazli ingibitor hisoblanadi. In vitro sharoitida o'sma hujayralarining proliferatsiyasini kamaytiradi.

Sorafenib ko'plab hujayra ichidagi kinazlarni (s-CRAF, BRAF va mutant BRAF) va hujayra yuzasida joylashgan kinazlarni (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 va PDGFR-β) bostirishi ko'rsatilgan. Ushbu kinazlarning ba'zilari o'sma hujayralarining signal tizimlarida, angiogenez va apoptoz jarayonlarida ishtirok etishi taxmin qilinadi. Sorafenib odamda gepatotsellyulyar rak va buyrak hujayrali rakda o'sma o'sishini bostiradi.

Ichga qabul qilingandan so'ng sorafenibning plazmadagi Cmax taxminan 3 soatda erishiladi. O'rtacha nisbiy biokiraolishligi 38-49% ni tashkil qiladi. O'rtacha yog' miqdoriga ega ovqat bilan qabul qilinganda sorafenibning biokiraolishligi och qabul qilingandagi biokiraolishligiga taxminan teng. Yuqori yog' miqdoriga ega ovqat bilan qabul qilinganda biokiraolishligi och qabul qilingandagi holatga nisbatan taxminan 29% kamayadi. 400 mg 2 marta/sutkadan ortiq dozada ichga qabul qilinganda o'rtacha Cmax va AUC nisbatli ravishda oshmaydi.

7 kun davomida takroriy dozalarda sorafenib qabul qilinganda bir martalik dozaga nisbatan 2.5-7 marta ko'proq to'planish kuzatiladi.

Sorafenibning plazmadagi Css 7 kun ichida erishiladi, Cmax va Cmin nisbati 2 dan kam.

Asosan jigar orqali CYP3A4 izofermenti tomonidan oksidlanish va UGT1A9 tomonidan glukuronidlanish yo'li bilan metabolizmga uchraydi.

Sorafenib kon'yugatlari ichakda bakterial glukuronidaza faolligi tufayli parchalanadi, bu esa kon'yugatsiz faol moddani qayta so'rilishiga imkon beradi. Neomitsin bilan bir vaqtda qo'llash bu jarayonga ta'sir qiladi, sorafenibning o'rtacha biokiraolishligini 54% gacha kamaytiradi.

Muvozanat holatiga erishilganda sorafenib taxminan 70-85% ni tashkil qiladi. Sorafenibning 8 metaboliti aniqlangan, ulardan 5 tasi plazmada topilgan. Plazmada asosiy aylanib yuruvchi sorafenib metaboliti - piridin N-oksid, in vitro sorafenibning faolligiga o'xshash faollikka ega va taxminan 9-16% ni tashkil qiladi.

14 kun davomida 100 mg dozasida ichga qabul qilingandan so'ng, kiritilgan dozaning 96% chiqariladi, 77% axlat bilan, 19% - siydik bilan glukuronidlar shaklida chiqariladi. O'zgarmagan sorafenibning 51% axlatda aniqlanadi.

Sorafenibning T1/2 taxminan 25-48 soatni tashkil qiladi.

Kattalar uchun:

- metastatik buyrak hujayrali rak;
- gepatotsellyulyar rak;
- mahalliy tarqalgan yoki metastatik differentsiyalangan qalqonsimon bez rak, radioaktiv yodga chidamli

- sorafenibga yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik;
- homiladorlik;
- emizish davri;
- bolalar yoshi (qo'llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).

EHTIYOTKORLIK BILAN
Quyidagi kasalliklarda:
- teri kasalliklari;
- arterial gipertenziya;
- qon ketish yoki qon ketish tarixi;
- beqaror stenokardiya;
- o'tkazilgan miokard infarkti;
- irinotekan va dotsetaksel bilan kompleks terapiya.

Sorafenib bilan davolash o'smaga qarshi preparatlarni qo'llash tajribasiga ega mutaxassis nazorati ostida o'tkazilishi kerak.

Teri kasalliklarida, arterial gipertenziyada, qon ketish yoki qon ketish tarixi mavjud bo'lganda, beqaror stenokardiyada, o'tkazilgan miokard infarktida, irinotekan va dotsetaksel bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Sorafenib bilan davolash vaqtida periferik qon ko'rsatkichlarini (leykotsitlar formulasi va trombotsitlarni qo'shib) muntazam nazorat qilish kerak.

Sorafenib qabul qilishda eng ko'p uchraydigan nojo'ya reaksiyalar qo'l-oyoq sohasidagi teri reaksiyalari (kaft-tovon eritrodizesteziyasi) va toshma bo'lgan. Ko'p hollarda ular 1 va 2 darajadagi og'irlikda bo'lib, asosan davolashning dastlabki 6 haftasi davomida namoyon bo'lgan. Teri toksik reaksiyalarini davolash uchun simptomatik ta'sirga ega mahalliy preparatlar qo'llanilishi mumkin. Zarurat bo'lganda davolash vaqtincha to'xtatiladi va/yoki sorafenibning dozalari o'zgartiriladi yoki og'ir yoki qayta-qayta teri reaksiyalari holatlarida sorafenib bilan davolash bekor qilinadi.

Sorafenib bilan davolangan bemorlarda arterial gipertenziya tez-tezligi oshishi qayd etilgan. Arterial gipertenziya odatda yengil yoki o'rtacha xarakterga ega bo'lib, davolashning boshida kuzatilgan va standart antihipertenziv preparatlar bilan davolashga bo'ysungan. Sorafenib bilan davolash vaqtida qon bosimini muntazam nazorat qilish va zarurat bo'lganda uni antihipertenziv terapiya bilan tuzatish kerak. Og'ir yoki barqaror arterial gipertenziya rivojlanishi yoki antihipertenziv terapiya o'tkazilishiga qaramay gipertonik krizlar paydo bo'lishi holatlarida sorafenib bilan davolashni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish kerak.

Sorafenib qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Og'ir qon ketishlar kamdan-kam uchraydi. Har qanday tibbiy aralashuvni talab qiluvchi qon ketish paydo bo'lganda sorafenib bilan davolashni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish tavsiya etiladi. Varfarin va sorafenib bir vaqtda qo'llanganda ba'zi bemorlarda kamdan-kam qon ketish epizodlari yoki MHO oshishi qayd etilgan. Varfarin va sorafenib bir vaqtda qo'llanganda protrombin vaqti, MHO, qon ketishining klinik belgilari muntazam aniqlanishi kerak.

Jarrohlik aralashuvlari o'tkazilganda ehtiyotkorlik nuqtai nazaridan sorafenib bilan davolashni vaqtincha to'xtatish tavsiya etiladi. Jarrohlik aralashuvlaridan keyin sorafenib qabul qilishni qayta boshlash bo'yicha klinik kuzatuvlar juda kam. Shuning uchun jarrohlik aralashuvlaridan keyin sorafenib bilan davolashni qayta boshlash qarori yarani davolashning klinik baholanishiga asoslanishi kerak.

Ishemiya va/yoki miokard infarkti paydo bo'lganda sorafenib bilan davolashni vaqtincha yoki doimiy to'xtatish kerak.

Ichak perforatsiyasi kamdan-kam uchraydi va sorafenib qabul qilgan bemorlarning 1% dan kamida tasvirlangan. Ba'zi hollarda bu hodisalar qorin bo'shlig'idagi o'smalar bilan bog'liq emas edi. Ichak perforatsiyasi holatida sorafenib bilan davolashni bekor qilish kerak.

Child-Pugh shkalasi bo'yicha C sinfida jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda sorafenib qo'llanilishi o'rganilmagan. Sorafenib asosan jigar orqali chiqarilgani sababli, jigar funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda preparatning ta'siri kuchayishi mumkin.

Buyrak funksiyasi buzilishi xavfi bo'lgan bemorlarda suv-elektrolit muvozanatini nazorat qilish kerak. Gemodializda bo'lgan bemorlarda sorafenib qo'llanilishi o'rganilmagan.

Sorafenibni asosan UGT1A1 ishtirokida metabolizmga uchraydigan/chiqariladigan preparatlar bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak (masalan, irinotekan).

Sorafenib va dotsetaksel bir vaqtda qo'llanganda ehtiyotkorlik kerak.

Qon yaratish tizimi tomonidan: juda tez-tez - limfopeniya; tez-tez - leykopeniya, neyropeniya, anemiya, trombotsitopeniya.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: juda tez-tez - qon ketishlar (shu jumladan, me'da-ichak yo'llaridan, nafas yo'llaridan qon ketish va miya qon quyilishi), qon bosimi oshishi; tez-tez - yurak yetishmovchiligi, miokard ishemiyasi va/yoki miokard infarkti; kamdan-kam - gipertonik kriz; kam - QT intervalining uzayishi.

Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - ovozning xirillashi; kamdan-kam - rinit, interstitsial o'pka kasalliklariga o'xshash hodisalar (pnevmonit, nurlanish pnevmoniti, o'tkir respirator distress sindromi, interstitsial pnevmoniya, pulmonit, o'pka yallig'lanishi).

Teri va teri qo'shimchalari tomonidan: juda tez-tez - teri toshmasi, alopesiya, kaft-tovon eritrodizesteziyasi, eritema, teri qichishi; tez-tez - eksfoliativ dermatit, akne, teri qurishi, teri qobig'lanishi; kamdan-kam - follikulit, ekzema, ko'p shaklli eritema, keratoakantoma/ploskokletkali teri karsinomasi; tez-tezligi noma'lum - qaytuvchi nurlanish dermatiti, Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz.

Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi, qusish; tez-tez - stomatit, og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining qurishi, glossodiniya, dispepsiya, disfagiya, anoreksiya, qabziyat; kamdan-kam - gastroezofageal reflyuks, gastrit, pankreatit, me'da-ichak yo'llarining perforatsiyasi, bilirubin darajasining oshishi (shu jumladan sariqlik), xolecistit, xolangit; tez-tezligi noma'lum - dori gepatiti.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - periferik sensor neyropatiya, depressiya; kamdan-kam - qaytuvchi ensefalopatik sindrom.

Eshitish organi tomonidan: tez-tez - quloqlarda shovqin.

Mushak-skelet tizimi tomonidan: tez-tez - artralgiyalar, mialgiyalar; tez-tezligi noma'lum - rabdomioliz.

Siydik-tanlov tizimi tomonidan: tez-tez - buyrak yetishmovchiligi.

Reproduktiv funktsiya tomonidan: tez-tez - erektil disfunktsiya; kamdan-kam - ginekomaxtiya.

Endokrin tizimi tomonidan: kamdan-kam - gipotiroidizm, gipertireoidizm.

Immun tizimi tomonidan: kamdan-kam - yuqori sezuvchanlik reaksiyalari (shu jumladan teri reaksiyalari va eshakemi); tez-tezligi noma'lum - angionevrotik shish, anafilaktik reaksiyalar.

Laborator ko'rsatkichlar: juda tez-tez - gipofosfatemiya, lipaza va amilaza darajasining oshishi; tez-tez - tranzitor transaminazlar faolligining oshishi (ALT, AST), gipokaltsemiya; kamdan-kam - dehidratatsiya, giponatriemiya, tranzitor darajada ALP darajasining oshishi, MHO va protrombin darajasining normal darajadan chetlanishi.

Boshqalar: juda tez-tez - charchoq, turli joylarda og'riq (shu jumladan og'iz bo'shlig'ida og'riq, qorin og'rig'i, o'sma sohasida og'riq, bosh og'rig'i, oyoq-qo'llarda og'riq); tez-tez - asteniy, grippga o'xshash sindrom, tana haroratining oshishi, vazn yo'qotish; kamdan-kam - infeksiyalar.

Simptomlar: yuqorida sanab o'tilgan nojo'ya hodisalarning kuchayishi, ayniqsa diareya va teri reaksiyalari.

Davolash: simptomatik. Sorafenibning antidoti ma'lum emas.

CYP3A4 izofermentining induktorlari (shu jumladan rifampitsin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, deksametazon va jonzor o'ti ekstrakti saqlovchi preparatlar) sorafenibning metabolizmini kuchaytirishi va shunday qilib uning organizmdagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Sorafenib va rifampitsin bir vaqtda uzoq muddat qabul qilinganda sorafenibning AUC o'rtacha 37% ga kamayadi.

Sorafenibning CYP3A4 ingibitorlari bilan klinik ahamiyatli farmakokinetik o'zaro ta'siri ehtimoldan yiroq.

Sorafenib va varfarin bir vaqtda qabul qilinganda protrombin vaqti va MHO o'rtacha qiymatlarida plasebo bilan solishtirganda o'zgarish kuzatilmagan. Ammo varfarin va sorafenib bir vaqtda qabul qilayotgan barcha bemorlarda MHO muntazam aniqlanishi tavsiya etiladi.

Sorafenib va paklitaksel bir vaqtda qabul qilinganda 6-OH-paklitaksel, paklitakselning faol metaboliti, ekspozitsiyasi oshishi kuzatilgan, bu CYP2C8 yordamida hosil bo'ladi. Ushbu ma'lumotlar sorafenib in vivo CYP2C8 ingibitori bo'lmasligi mumkinligini ko'rsatadi.

Sorafenib va siklofosfamid bir vaqtda qabul qilinganda siklofosfamidning ekspozitsiyasi biroz kamaygan, ammo 4-OH-siklofosfamidning, asosan CYP2B6 yordamida hosil bo'ladigan faol metabolitining sistematik ekspozitsiyasi kamaymagan. Ushbu ma'lumotlar sorafenib in vivo CYP2B6 ingibitori bo'lmasligi mumkinligini ko'rsatadi.

Paklitaksel (225 mg/m2 har 3 haftada 1 marta) va karboplatin (AUC=6) sorafenib (400 mg 2 marta/sutka sorafenib qabul qilishda uzilishsiz) bir vaqtda qabul qilinganda sorafenibning ekspozitsiyasi 35% ga, paklitakselning 29% ga va 6-OH paklitakselning 50% ga oshishi kuzatilgan. Karboplatinning farmakokinetikasi o'zgarmagan. Ushbu o'zgarishlarning klinik ahamiyati noma'lum.

Kapetsitabin (750-1050 mg/m2 1 dan 14 kungacha har 21 kunda) va sorafenib (200 yoki 400 mg 2 marta/sutka uzilishsiz) bir vaqtda qabul qilinganda sorafenibning ekspozitsiyasida sezilarli o'zgarishlar kuzatilmagan. Ammo kapetsitabin ekspozitsiyasi 15-50% ga, 5-fluorouratsil (kapetsitabin metaboliti) ekspozitsiyasi 0-52% ga oshgan. Ushbu o'zgarishlarning klinik ahamiyati noma'lum.

Sorafenib va doksorubitsin bir vaqtda qabul qilinganda doksorubitsinning AUC 21% ga oshadi. Sorafenib va irinotekan bir vaqtda qabul qilinganda, uning faol metaboliti SN-38 keyinchalik UGT1A1 ishtirokida metabolizmga uchraydi, AUCSN-38 67-120% ga va irinotekanning AUC 26-42% ga oshishi kuzatilgan. Ushbu kuzatuvlarning klinik ahamiyati noma'lum.

Dotsetaksel (75 yoki 100 mg/m2 har 21 kunda bir marta) va sorafenib (200 yoki 400 mg 2 marta/sutka 21 kunlik siklning 2-dan 19-kunigacha) bir vaqtda qabul qilinganda dotsetakselning AUC va Cmax mos ravishda 36-80% va 16-32% ga oshishi kuzatilgan. Ushbu kombinatsiyada ehtiyotkorlik kerak.

Neomitsin, me'da-ichak florasini yo'q qilish uchun qo'llaniladigan tizimli bo'lmagan antibakterial preparat, sorafenibning enterohepatik aylanishiga ta'sir qiladi, sorafenibning ekspozitsiyasini kamaytiradi. 5 kun davomida neomitsin qabul qilgan sog'lom ko'ngillilarda sorafenibning o'rtacha biokiraolishligi 54% ga kamaygan. Ushbu ma'lumotlarning klinik ahamiyati noma'lum. Boshqa antibiotiklarning ta'siri o'rganilmagan, ammo glukuronidaza faolligini kamaytirish qobiliyatiga bog'liq bo'lishi mumkin.

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, 200 mg.
Blisterda 28 dona; 1, 2 yoki 4 blister karton qutiga joylashtiriladi.