Sorafenib

O'smaga qarshi

Sorafenib ko'p kinazli ingibitor hisoblanadi. In vitro sharoitida o'sma hujayralarining proliferatsiyasini kamaytiradi.

Sorafenib ko'plab hujayra ichidagi kinazlarni (s-CRAF, BRAF va mutant BRAF) va hujayra yuzasidagi kinazlarni (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 va PDGFR-β) bostirishi ko'rsatilgan. Ushbu kinazlarning ba'zilari o'sma hujayralarining signal tizimlarida, angiogenez va apoptoz jarayonlarida ishtirok etishi taxmin qilinadi. Sorafenib jigar hujayrali rak va buyrak hujayrali rakda o'sma o'sishini bostiradi.

Sorafenib tabletkalari qabul qilingandan so'ng, uning o'rtacha nisbiy biokiraolishi 38–49% ni tashkil etadi. Sorafenibning yarim chiqarilish davri taxminan 25–48 soatni tashkil etadi. Sorafenibning 7 kun davomida qayta-qayta qabul qilinishi bir martalik doza qabul qilishga nisbatan 2,5–7 marta ko'proq to'planishga olib keladi.

Sorafenibning plazmadagi muvozanat konsentratsiyalari 7 kun ichida erishiladi, maksimal/minimal konsentratsiya nisbati 2 dan kam. Sorafenibning muvozanat holatidagi farmakokinetikasi 400 mg 2 marta kuniga ichkariga qabul qilinganda qalqonsimon bez raki, jigar hujayrali rak va buyrak hujayrali rak bilan kasallangan bemorlarda o'rganilgan. Qalqonsimon bez raki bilan kasallangan bemorlarda eng yuqori ekspozitsiya kuzatilgan, garchi barcha o'sma turlari uchun ekspozitsiya o'zgaruvchanligi yuqori bo'lgan. Qalqonsimon bez raki bilan kasallangan bemorlarda "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydonning (AUC) klinik ahamiyati aniqlanmagan.

So'rilish va taqsimlanish

Sorafenibning plazmadagi maksimal konsentratsiyalari (Cmax) ichkariga qabul qilingandan taxminan 3 soat o'tgach erishiladi. O'rtacha yog' miqdoriga ega ovqat bilan qabul qilinganda sorafenibning biokiraolishi och qabul qilingandagi biokiraolishiga taxminan teng keladi. Yuqori yog' miqdoriga ega ovqat bilan qabul qilinganda biokiraolish och qabul qilingandagi holatga nisbatan taxminan 29% ga kamayadi.

400 mg 2 marta kuniga oshirilgan peroral dozalarda, o'rtacha Cmax va "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon (AUC) nomutanosib ravishda oshadi. Oqsillar bilan bog'lanish — 99,5%.

Metabolizm va chiqarilish

Sorafenibning metabolizmi asosan jigarda CYP3A4 izofermenti tomonidan oksidlanish va UGT1A9 tomonidan glukuronidlanish yo'li bilan amalga oshiriladi. Sorafenib kon'yugatlari ichakda bakterial glukuronidaza faolligi tufayli parchalanishi mumkin, bu esa kon'yugatsiz dori vositasining qayta so'rilishiga imkon beradi. Neomitsin bilan bir vaqtda qo'llash ushbu jarayonga ta'sir qilib, sorafenibning o'rtacha biokiraolishini 54% gacha kamaytiradi. Muvozanat holatiga erishilganda sorafenib taxminan 70–85% ni tashkil etadi. Sorafenibning 8 metaboliti aniqlangan, ulardan 5 tasi plazmada topilgan. Sorafenibning plazmadagi asosiy aylanayotgan metaboliti — piridin N-oksid in vitro sharoitida sorafenibning faolligiga o'xshash faollikka ega va taxminan 9–16% ni tashkil etadi.

100 mg sorafenibning eritma shaklida ichkariga qabul qilingan dozasidan so'ng 14 kun davomida belgilangan dozaning 96% chiqariladi, 77% ichak orqali, 19% — buyraklar orqali glukuronidlar shaklida chiqariladi. Belgilangan dozaning 51% o'zgarmagan sorafenib najasda aniqlanadi.

Maxsus populyatsiyalarda farmakokinetika

Demografik ma'lumotlar tahlili shuni ko'rsatadiki, yosh yoki jinsga qarab dori dozasini tuzatish talab qilinmaydi.

Bolalar

Bolalarda preparatning farmakokinetikasi bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas.

Buyrak yetishmovchiligi

Sorafenibning farmakokinetikasi 400 mg bir martalik doza qabul qilingandan so'ng normal buyrak funksiyasi va dializga muhtoj bo'lmagan, buyrak funksiyasi yengil (kreatinin klirensi (KK) 50–80 ml/min), o'rtacha (KK 30 dan <50 ml/min gacha) va og'ir (KK <30 ml/min) pasaygan bemorlarda o'rganilgan. Buyrak funksiyasining pasayishi sorafenibning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmagan. Dializga muhtoj bo'lmagan yengil, o'rtacha yoki og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun doza kamaytirish zarurati yo'q.

Jigar yetishmovchiligi

Sorafenib asosan jigar orqali chiqariladi. Jigar hujayrali rak bilan kasallangan bemorlarda yengil (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha A sinfi) yoki o'rtacha (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha B sinfi) jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sorafenibning farmakokinetik parametrlari normal jigar funksiyasi bo'lgan bemorlarnikiga o'xshash edi. Jigar hujayrali rak bo'lmagan bemorlarda yengil (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha A sinfi) yoki o'rtacha (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha B sinfi) jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda sorafenibning farmakokinetikasi sog'lom odamlarnikiga o'xshash edi. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu tasnifi bo'yicha C sinfi) sorafenibning farmakokinetikasi o'rganilmagan.

Kattalar uchun:

-  Metastatik buyrak hujayrali rak.
-  Jigar hujayrali rak.
-  Mahalliy tarqalgan yoki metastatik differentsiyalangan qalqonsimon bez raki, radioaktiv yodga chidamli.

- Sorafenib yoki preparatning boshqa har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik.
- Homiladorlik.
- Emizish davri.
- Bolalar yoshi (qo'llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).

Preparatni quyidagi kasalliklarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak:
- Teri kasalliklari;
- Arterial gipertenziya;
- Qon ketishining yuqori darajasi yoki anamnezda qon ketishi;
- Beqaror stenokardiya;
- O'tkazilgan miokard infarkti;
- Iritotekan va doxetakselli kompleks terapiya.

Sorafenib bilan davolash o'smaga qarshi preparatlarni qo'llash tajribasiga ega mutaxassis nazorati ostida o'tkazilishi kerak.

Teri kasalliklarida, arterial gipertenziyada, qon ketishining yuqori darajasi yoki anamnezda qon ketishi, beqaror stenokardiya, o'tkazilgan miokard infarkti, iritotekan va doxetakselli bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Sorafenib bilan davolash vaqtida periferik qon ko'rsatkichlarini (leykotsitlar formulasi va trombotsitlarni qo'shgan holda) muntazam nazorat qilish kerak.

Sorafenib qabul qilinganda eng ko'p uchraydigan nojo'ya reaktsiyalar qo'l-oyoq sohasidagi teri reaktsiyalari (kaft-tovon eritrodizesteziyasi) va toshma edi. Ko'p hollarda ular 1 va 2 daraja og'irlikda bo'lib, asosan davolashning dastlabki 6 haftasi davomida namoyon bo'lgan. Teri toksik reaktsiyalarini davolash uchun simptomatik ta'sirga ega mahalliy preparatlar qo'llanilishi mumkin. Zarur bo'lganda davolashni vaqtincha to'xtatish va/yoki sorafenib dozasini o'zgartirish yoki teri reaktsiyalarining og'ir yoki takrorlanadigan holatlarida sorafenib bilan davolashni bekor qilish kerak.

Sorafenib bilan davolangan bemorlarda arterial gipertenziya chastotasining oshishi qayd etilgan. Arterial gipertenziya odatda yengil yoki o'rtacha xarakterga ega bo'lib, davolashning boshida kuzatilgan va standart antigipertenziv preparatlar bilan davolashga javob bergan. Sorafenib bilan davolash vaqtida qon bosimini muntazam nazorat qilish va zarur bo'lganda uning oshishini antigipertenziv terapiya bilan tuzatish kerak. Og'ir yoki doimiy arterial gipertenziya rivojlanishi yoki adekvat antigipertenziv terapiyaga qaramay gipertonik krizlar paydo bo'lishi holatlarida sorafenib bilan davolashni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish kerak.

Sorafenib qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Og'ir qon ketishlar kamdan-kam uchraydi. Tibbiy aralashuvni talab qiladigan har qanday qon ketishi paydo bo'lganda, sorafenib bilan davolashni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish tavsiya etiladi. Varfarin va sorafenib bir vaqtda qo'llanganda ba'zi bemorlarda kamdan-kam qon ketishi yoki MHO oshishi kuzatilgan. Varfarin va sorafenib bir vaqtda qo'llanganda protrombin vaqtini, MHO ni, qon ketishining klinik belgilari muntazam aniqlanishi kerak.

Jarrohlik aralashuvlari o'tkazilganda sorafenib bilan davolashni vaqtincha to'xtatish tavsiya etiladi. Jarrohlik aralashuvlaridan keyin sorafenib qabul qilishni qayta boshlash bo'yicha klinik kuzatishlar juda kam. Shuning uchun jarrohlik aralashuvlaridan keyin sorafenib bilan davolashni qayta boshlash qarori yarani davolashning adekvatligini klinik baholashga asoslanishi kerak.

Ishemiya va/yoki miokard infarkti paydo bo'lganda sorafenib bilan davolashni vaqtincha yoki doimiy to'xtatish kerak.

GIT perforatsiyasi kamdan-kam uchraydi va sorafenib qabul qilgan bemorlarning 1% dan kamida tasvirlangan. Ba'zi hollarda bu hodisalar qorin bo'shlig'idagi o'smalar bilan bog'liq emas edi. GIT perforatsiyasi holatida sorafenib bilan davolashni bekor qilish kerak.

Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinfi bo'lgan jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda sorafenib qo'llanilishi o'rganilmagan. Sorafenib asosan jigar orqali chiqarilgani uchun, jigar funksiyasi og'ir buzilgan bemorlarda preparatning ta'siri kuchayishi mumkin.

Buyrak funksiyasi buzilishi xavfi bo'lgan bemorlarda suv-elektrolit balansini nazorat qilish kerak. Gemodializda bo'lgan bemorlarda sorafenib qo'llanilishi o'rganilmagan.

Sorafenibni asosan UGT1A1 ishtirokida metabolizatsiya qilinadigan/chiqariladigan preparatlar bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak (masalan, iritotekan).

Sorafenib va doxetakselli bir vaqtda qo'llanganda ehtiyotkorlik kerak.

Gemopoetik tizim tomonidan: juda tez-tez - limfopeniya; tez-tez - leyopeniya, neyropeniya, anemiya, trombositopeniya.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: juda tez-tez - qon ketishlar (GIT, nafas yo'llari va miya qon quyilishi qon ketishlarini qo'shgan holda), AD oshishi; tez-tez - yurak yetishmovchiligi, miokard ishemiyasi va/yoki miokard infarkti; kamdan-kam - gipertonik kriz; kamdan-kam - QT intervalining uzayishi.

Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - ovozning bo'g'ilishi; kamdan-kam - rinit, interstitsial o'pka kasalliklariga o'xshash hodisalar (pnevmonit, nurlanish pnevmoniti, o'tkir respirator distress sindromi, interstitsial pnevmoniya, pulmonit, o'pka yallig'lanishi).

Teri va teri qo'shimchalari tomonidan: juda tez-tez - teri toshmasi, alopesiya, kaft-tovon eritrodizesteziyasi, eritema, teri qichishi; tez-tez - eksfoliativ dermatit, akne, terining qurishi, terining qobig'lanishi; kamdan-kam - follikulit, ekzema, ko'p shaklli eritema, keratoakantoma/teri yassi hujayrali karsinoma; chastotasi noma'lum - qaytalanadigan nurlanish dermatiti, Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz.

Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez - diareya, ko'ngil aynishi, qusish; tez-tez - stomatit, og'iz shilliq qavatining qurishi, glossodiniya, dispepsiya, disfagiya, anoreksiya, qabziyat; kamdan-kam - gastroezofageal reflyuks, gastrit, pankreatit, GIT perforatsiyasi, bilirubin darajasining oshishi (sariqlikni qo'shgan holda), xoletsistit, xolangit; chastotasi noma'lum - dori gepatiti.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez - periferik sensor neyropatiya, depressiya; kamdan-kam - qaytuvchan ensefalopatiya sindromi.

Eshitish organi tomonidan: tez-tez - quloqlarda shovqin.

Mushak-skelet tizimi tomonidan: tez-tez - artralgiyalar, mialgiyalar; chastotasi noma'lum - rabdomioliz.

Mochapol tizimi tomonidan: tez-tez - buyrak yetishmovchiligi.

Reproduktiv funktsiya tomonidan: tez-tez - erektil disfunktsiya; kamdan-kam - ginekomaстия.

Endokrin tizimi tomonidan: kamdan-kam - gipotiroidizm, gipertireoz.

Immun tizimi tomonidan: kamdan-kam - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari (teri reaktsiyalari va eshakemi qo'shgan holda); chastotasi noma'lum - angionevrotik shish, anafilaktik reaktsiyalar.

Laborator ko'rsatkichlar: juda tez-tez - gipofosfatemiya, lipaza va amilaza darajasining oshishi; tez-tez - transaminazlar (ALT, AST) faolligining o'tkinchi oshishi, gipokaltsemiya; kamdan-kam - degidratatsiya, giponatriemiya, ALP darajasining o'tkinchi oshishi, MHO va protrombin darajasining normal darajadan og'ishi.
Boshqalar: juda tez-tez - charchoq, turli joylashuvdagi og'riq sindromi (shu jumladan og'iz bo'shlig'idagi og'riq, qorin og'rig'i, o'sma sohasidagi og'riq, bosh og'rig'i, oyoq-qo'llarda og'riq); tez-tez - astenia, grippga o'xshash sindrom, tana haroratining oshishi, tana vaznining kamayishi; kamdan-kam - infeksiyalar.

Simptomlar: nojo'ya ta'sirlarning kuchayishi, ayniqsa diareya va teri reaktsiyalari.

Davolash: simptomatik. Sorafenibning antidoti noma'lum.

CYP3A4 izofermentining induktorlari (rifampitsin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, deksametazon va jonzot o'ti ekstrakti saqlovchi preparatlar) sorafenibning metabolizmini kuchaytirishi va shu bilan uning organizmdagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin. Sorafenibni rifampitsin bilan bir vaqtda uzoq muddat qabul qilish sorafenibning AUC ni o'rtacha 37% ga kamaytirgan.

Sorafenibning CYP3A4 ingibitorlari bilan klinik ahamiyatli farmakokinetik o'zaro ta'siri ehtimoldan yiroq.

Sorafenib va varfarinni bir vaqtda qabul qilish protrombin vaqti va MHO ning o'rtacha qiymatlariga platsebo bilan solishtirganda ta'sir qilmagan. Biroq, varfarin va sorafenib bilan birgalikda davolanayotgan barcha bemorlarda MHO ni muntazam aniqlash tavsiya etiladi.

Sorafenib va paklitakselni bir vaqtda qo'llash natijasida 6-OH-paklitaksel, paklitakselning faol metaboliti, ekspozitsiyasi oshgan, kamaymagan. Ushbu ma'lumotlar sorafenib in vivo sharoitida CYP2C8 ingibitori emasligini ko'rsatadi.

Sorafenib va siklofosfamidni bir vaqtda qo'llash siklofosfamidning ekspozitsiyasini biroz kamaytirgan, ammo bu siklofosfamidning faol metaboliti bo'lgan 4-OH-siklofosfamidning tizimli ekspozitsiyasini kamaytirmagan, u asosan CYP2B6 yordamida hosil bo'ladi. Ushbu ma'lumotlar sorafenib in vivo sharoitida CYP2B6 ingibitori emasligini ko'rsatadi.

Paklitaksel (225 mg/m2 har 3 haftada 1 marta) va karboplatin (AUC=6) ni sorafenib (400 mg 2 marta/kun uzluksiz sorafenib qabul qilishsiz) bilan bir vaqtda qo'llash sorafenibning ekspozitsiyasini 35%, paklitakselni 29% va 6-OH paklitaksel hosilasini 50% ga oshirgan. Karboplatinning farmakokinetikasi o'zgarmagan. Ushbu o'zgarishlarning klinik ahamiyati noma'lum.

Kapetsitabin (750-1050 mg/m2 har 21 kunda 1 dan 14 kungacha) va sorafenib (200 yoki 400 mg 2 marta/kun uzluksiz qabul qilishsiz) ni bir vaqtda qo'llash sorafenibning ekspozitsiyasida sezilarli o'zgarishlarga olib kelmagan. Biroq, kapetsitabin ekspozitsiyasi 15-50% ga oshgan va 5-fluorourasil (kapetsitabin metaboliti) ekspozitsiyasi 0-52% ga oshgan. Ushbu o'zgarishlarning klinik ahamiyati noma'lum.

Sorafenib va doksorubitsinni bir vaqtda qo'llash doksorubitsinning AUC ni 21% ga oshiradi. Sorafenib va iritotekanni bir vaqtda qo'llashda, uning faol metaboliti SN-38 keyinchalik UGT1A1 ishtirokida metabolizatsiyalanadi, AUCSN-38 67-120% ga va iritotekanning AUC 26-42% ga oshgan. Ushbu kuzatishlarning klinik ahamiyati noma'lum.

Doxetakselli (75 yoki 100 mg/m2 har 21 kunda bir marta) va sorafenibni (200 yoki 400 mg 2 marta/kun 21 kunlik sikl davomida 2-dan 19-kungacha) bir vaqtda qo'llash doxetaksellning AUC va Cmax ni mos ravishda 36-80% va 16-32% ga oshiradi. Ushbu kombinatsiyada ehtiyotkorlik kerak.

Neomitsin, ichak florasini yo'q qilish uchun qo'llaniladigan tizimli bo'lmagan antibakterial preparat, sorafenibning enterohepatik aylanishiga ta'sir qiladi, sorafenibning ekspozitsiyasini kamaytiradi. 5 kun davomida neomitsin qabul qilgan sog'lom ko'ngillilarda sorafenibning o'rtacha biokiraolishi 54% gacha kamaygan. Ushbu ma'lumotlarning klinik ahamiyati noma'lum. Boshqa antibiotiklarning ta'siri o'rganilmagan, ammo glukuronidaza faolligini kamaytirish qobiliyatiga bog'liq bo'lishi mumkin.

200 mg plyonka qoplamali tabletkalar

Dori vositasining birlamchi qadoqlanishi.

7 yoki 10 ta plyonka qoplamali tabletkalar polivinilxlorid plyonka va laklangan alyuminiy folga konturli hujayrali qadoqlashda.

28, 30, 56, 60, 112, 120, 240 ta plyonka qoplamali tabletkalar polimer banka qopqog'i bilan birinchi ochilish nazorati bilan. Bo'sh joy tibbiy paxta bilan to'ldiriladi. Bankalarga etiketka qog'ozidan, yoki yozuv qog'ozidan, yoki polimer materiallardan, yopishqoq etiketkalar yopishtiriladi.

Dori vositasining ikkilamchi qadoqlanishi.

7 ta tabletkadan iborat 4 yoki 8 ta konturli hujayrali qadoqlarni qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan iste'molchi qadoqlash uchun karton qutiga joylashtiriladi.

10 ta tabletkadan iborat 3 yoki 6 ta konturli hujayrali qadoqlarni qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan iste'molchi qadoqlash uchun karton qutiga joylashtiriladi.

1 ta banka qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan iste'molchi qadoqlash uchun karton qutiga joylashtiriladi.

Qutilar guruhli qadoqlashga joylashtiriladi.