Tagrisso
Tagrisso
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Osimertinib
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Tagrisso" 40 mg
D.t.d. № 30 in tabl.
S. Kuniga 1 marta 2 tabletka
D.t.d. № 30 in tabl.
S. Kuniga 1 marta 2 tabletka
Farmakologik xossalar
O'simaga qarshi vosita, tirozin kinaza ingibitori
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Osimertinib EGFR (EGFR) retseptorining tirozin kinaza ingibitori bo'lib, EGFR genining sezgirlik mutatsiyalari va tirozin kinaza ingibitorlariga qarshilik rivojlanishi bilan bog'liq T790M mutatsiyasi mavjud bo'lganda samarali hisoblanadi.
Farmakodinamik ta'sirlar
In vitro tadqiqotlarda osimertinib EGFR sezgirlik mutatsiyalari va T790M qarshilik mutatsiyasini olib yuruvchi barcha klinik jihatdan muhim kichik hujayrasiz o'pka saratoni (KHOS) hujayra liniyalariga nisbatan yuqori faollik va ingibitsiya ta'sirini ko'rsatdi (fosforlangan EGFRga nisbatan taxminiy IC50 6–54 nmol). Bu hujayra o'sishini bostirishga olib keladi, EGFR yovvoyi turiga ega hujayra liniyalariga nisbatan esa ancha kam faollik kuzatiladi (fosforlangan EGFRga nisbatan taxminiy IC50 480 nmol dan 1,8 mkmol gacha). In vivo osimertinibning og'iz orqali qabul qilinishi EGFR faollashtiruvchi mutatsiyalari va T790M mutatsiyasi bo'lgan KHOS ksenograftlarida va transgen sichqonlarda o'pka o'smalari modellarida o'sma hajmining kamayishi bilan birga keladi.
Osimertinib EGFR (EGFR) retseptorining tirozin kinaza ingibitori bo'lib, EGFR genining sezgirlik mutatsiyalari va tirozin kinaza ingibitorlariga qarshilik rivojlanishi bilan bog'liq T790M mutatsiyasi mavjud bo'lganda samarali hisoblanadi.
Farmakodinamik ta'sirlar
In vitro tadqiqotlarda osimertinib EGFR sezgirlik mutatsiyalari va T790M qarshilik mutatsiyasini olib yuruvchi barcha klinik jihatdan muhim kichik hujayrasiz o'pka saratoni (KHOS) hujayra liniyalariga nisbatan yuqori faollik va ingibitsiya ta'sirini ko'rsatdi (fosforlangan EGFRga nisbatan taxminiy IC50 6–54 nmol). Bu hujayra o'sishini bostirishga olib keladi, EGFR yovvoyi turiga ega hujayra liniyalariga nisbatan esa ancha kam faollik kuzatiladi (fosforlangan EGFRga nisbatan taxminiy IC50 480 nmol dan 1,8 mkmol gacha). In vivo osimertinibning og'iz orqali qabul qilinishi EGFR faollashtiruvchi mutatsiyalari va T790M mutatsiyasi bo'lgan KHOS ksenograftlarida va transgen sichqonlarda o'pka o'smalari modellarida o'sma hajmining kamayishi bilan birga keladi.
Farmakokinetika
Osimertinibning farmakokinetik parametrlari sog'lom ko'ngillilar va KHOS bilan kasallangan bemorlarda aniqlangan. Populyatsion farmakokinetika tahlili natijalariga ko'ra, osimertinibning taxminiy plazma klirensi 14,3 l/soat, taxminiy Vd 918 l va T1/2 taxminan 44 soatni tashkil qiladi. AUC va Cmax qiymatlari 20 dan 240 mg gacha bo'lgan doza diapazonida proporsional ravishda oshdi. Har kuni bir marta osimertinib qabul qilish 15-kuniga kelib taxminan uch karra to'planishga olib keladi. Muvozanat holatida plazma konsentratsiyalari odatda 24 soatlik doza oralig'ida 1,6 karra diapazonda saqlanadi.
Absorbsiya
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, median Tmax 6 (3–24) soatni tashkil qiladi, ba'zi bemorlarda esa Cmax birinchi 24 soat ichida erishiladi. Osimertinibning mutlaq biokiraolishi aniqlanmagan. Klinik farmakokinetik tadqiqot ma'lumotlariga ko'ra, 80 mg dozasida osimertinib qabul qilgan bemorlarda ovqatlanish biokiraolishga klinik jihatdan muhim ta'sir ko'rsatmaydi (AUC 6% ga oshadi (90% CI: 5–19), Cmax esa 7% ga kamayadi (90% CI: 19–6). Sog'lom ko'ngillilarda 5 kun davomida omeprazol qabul qilish natijasida oshqozon shirasining pH oshishi 80 mg tabletka shaklida qabul qilingan osimertinibning ekspozitsiyasiga ta'sir ko'rsatmagan (AUC va Cmax mos ravishda 7 va 2% ga oshgan), ekspozitsiyalar nisbati uchun 90% CI 80–125% chegaralariga to'g'ri kelgan.
Taqsimlanish
Populyatsion tahlil ma'lumotlariga ko'ra, osimertinibning o'rtacha Vss 918 l ni tashkil qiladi, bu to'qimalarda sezilarli taqsimlanishni ko'rsatadi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish o'lchab bo'lmaydi, chunki osimertinibning fizik-kimyoviy xususiyatlariga asoslanib, kuchli bog'lanish taxmin qilinadi. Osimertinibning kalamush va odam plazma oqsillari, odam va kalamush zardob albumini va odam gepatotsitlari bilan kovalent bog'lanishi mumkinligi ko'rsatilgan.
Metabolizm
In vitro tadqiqotlar osimertinib asosan CYP3A4 va CYP3A5 sitokrom izofermentlari tomonidan metabolizlanishini ko'rsatdi. Bunda CYP3A4 izofermenti ishtirokidagi metabolizm, ehtimol, kamroq ahamiyatga ega. To'liq tavsiflanmagan alternativ metabolizm yo'llari mavjud bo'lishi mumkin.
In vitro tadqiqotlar, preklinik modellar va odamda osimertinibning og'iz orqali qabul qilinishi natijasida plazmada ikkita farmakologik faol metabolitlar: AZ7550 va AZ5104 aniqlangan; AZ7550 osimertinibga o'xshash farmakologik profilni ko'rsatgan, AZ5104 esa EGFRning mutatsiyalangan va yovvoyi turiga nisbatan katta faollikka ega bo'lgan.
Ikkala metabolit ham osimertinib qabul qilinganidan keyin bemorlarning qon plazmasida sekin paydo bo'ladi va median Tmax mos ravishda 24 (4–72) va 24 (6–72) soatni tashkil qiladi. Qon plazmasida o'zgarmagan osimertinib 0,8%, uning ikkita metaboliti esa 0,08 va 0,07% umumiy radioaktivlikni tashkil qiladi, bunda asosiy radioaktivlik qonni plazma oqsillari bilan kovalent bog'langan. AUC asosida AZ5104 va AZ7550 ning geometrik o'rtacha ekspozitsiyasi har bir metabolit uchun osimertinibning muvozanat holatidagi ekspozitsiyasining taxminan 10% ni tashkil qiladi.
Osimertinibning asosiy metabolizm yo'li oksidlanish va dealkillanish hisoblanadi. Odam siydigi va najasida kamida 12 birikma aniqlangan, ulardan 5 birikma qabul qilingan dozaning 1% dan ko'prog'ini tashkil qiladi, ulardan o'zgarmagan osimertinib, AZ5104 va AZ7550 mos ravishda 1,9; 6,6 va 2,7% doza, tsisteinil adduk (M21) va noma'lum metabolit (M25) esa mos ravishda 1,5 va 1,9% doza tashkil qiladi.
In vitro tadqiqotlar natijalariga ko'ra, osimertinib klinik jihatdan muhim konsentratsiyalarda CYP3A4/5 izofermentining raqobatbardosh ingibitori hisoblanadi, lekin CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 va CYP2E1 emas. In vitro tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, osimertinib klinik jihatdan muhim konsentratsiyalarda jigar UGT1A1 va UGT2B7 ni ingibitsiya qilmaydi. Ichakda UGT1A1 faolligini ingibitsiya qilish mumkin, lekin bu jarayonning klinik ahamiyati noma'lum.
Chiqarilish
Osimertinibning 20 mg dozada og'iz orqali bir martalik qabulidan keyin dozaning 67,8% ichak orqali chiqarilgan (1,2% o'zgarmagan modda shaklida), 14,2% (0,8% o'zgarmagan modda shaklida) esa 84 kun davomida siydik namunalari yig'ilgandan keyin siydikda aniqlangan. Osimertinibning taxminan 2% o'zgarmagan holda chiqariladi — 0,8% buyraklar orqali va 1,2% ichak orqali.
Transport oqsillari bilan o'zaro ta'sir
In vitro tadqiqotlar osimertinib OATP1B1 va OATP1B3 substrati emasligini ko'rsatdi. In vitro osimertinib klinik jihatdan muhim konsentratsiyalarda OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 va MATE2K ni ingibitsiya qilmaydi. Biroq, MATE1 va OST2 substratlari bilan o'zaro ta'sirni istisno qilib bo'lmaydi.
In vitro tadqiqotlar natijalariga ko'ra, osimertinib P-gp va BCRP substrati va ingibitori hisoblanadi.
CYP3A4 dan tashqari PXR tomonidan boshqariladigan fermentlar bilan o'zaro ta'sir o'rganilmagan
Maxsus bemor guruhlari
Populyatsion farmakokinetika tahlillarida (n=1367) hisoblangan muvozanatli ekspozitsiya (AUCss) va bemorlarning yoshi (25–91 yosh diapazoni), jinsi, etnik kelib chiqishi (evropalik, osiyolik, shu jumladan yaponlar, xitoylar va ko'rsatilgan guruhlarga kirmaydigan bemorlar), terapiya liniyasi va chekish (n=34 faol chekuvchilar, n=419 sobiq chekuvchilar) o'rtasida klinik jihatdan muhim bog'liqliklar aniqlanmadi. Populyatsion farmakokinetika tahlili tana massasi muhim kovariat ekanligini ko'rsatdi: tana massasi diapazonida osimertinib AUCss o'zgarishi 88 dan 43 kg gacha mos ravishda -20 dan +30% gacha o'zgarishi kuzatildi (95 dan 5% kvantilari) 61 kg o'rtacha tana massasi bilan solishtirganda. Tana massasi chegaraviy qiymatlari <43 dan >89 kg gacha bo'lganida, AZ5104 metabolitining ulushi mos ravishda 11,8 dan 9,6% gacha, AZ7550 metabolitining ulushi esa mos ravishda 12,8 dan 8,1% gacha o'zgaradi. Tana massasi bo'yicha ekspozitsiya o'zgarishlari klinik jihatdan muhim deb hisoblanmaydi.
Jigar funksiyasining buzilishi. Osimertinib asosan jigar orqali chiqariladi, shuning uchun jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda uning ekspozitsiyasi oshishi mumkin. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar ishtirokidagi farmakokinetik tadqiqotlar yakunlanmagan. Populyatsion farmakokinetika ma'lumotlari tahlili natijalariga ko'ra, jigar funksiyasi markerlari (ALT, AST, bilirubin) va osimertinib ekspozitsiyasi o'rtasida bog'liqlik yo'q. Jigar funksiyasi ko'rsatkichi sifatida zardob albumini osimertinibning farmakokinetik parametrlarga ta'sir qiladi. Klinik tadqiqotlarga AST yoki ALT faolligi VGN dan 2,5 martadan ko'proq oshgan bemorlar, shuningdek, jigar o'sma zararlanishi tufayli AST yoki ALT faolligi VGN dan 5 martadan ko'proq oshgan bemorlar va umumiy bilirubin konsentratsiyasi VGN dan 1,5 martadan ko'proq oshgan bemorlar kiritilmagan. Farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, yengil darajadagi jigar funksiyasi buzilgan 134 bemor va normal jigar funksiyasiga ega 1216 bemorda osimertinib ekspozitsiyasi o'xshash edi. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda osimertinib qo'llanilishi bo'yicha ma'lumotlar cheklangan.
Buyrak funksiyasining buzilishi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar ishtirokidagi farmakokinetik tadqiqotlar yakunlanmagan. Populyatsion farmakokinetika tahlili ma'lumotlariga ko'ra, 593 yengil darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemor (kreatinin Cl 60 dan <90 ml/min gacha), 254 o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemor (kreatinin Cl 30 dan <60 ml/min gacha), 5 og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemor (kreatinin Cl 15 dan <30 ml/min gacha) va 502 normal buyrak funksiyasiga ega bemor (kreatinin Cl kamida 90 ml/min), barcha subguruhlarida osimertinib ekspozitsiyasi o'xshash edi. Og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi jigar orqali chiqariladigan LS eliminatsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Kreatinin Cl <15 ml/min bo'lgan bemorlar klinik tadqiqotlarga kiritilmagan.
Absorbsiya
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, median Tmax 6 (3–24) soatni tashkil qiladi, ba'zi bemorlarda esa Cmax birinchi 24 soat ichida erishiladi. Osimertinibning mutlaq biokiraolishi aniqlanmagan. Klinik farmakokinetik tadqiqot ma'lumotlariga ko'ra, 80 mg dozasida osimertinib qabul qilgan bemorlarda ovqatlanish biokiraolishga klinik jihatdan muhim ta'sir ko'rsatmaydi (AUC 6% ga oshadi (90% CI: 5–19), Cmax esa 7% ga kamayadi (90% CI: 19–6). Sog'lom ko'ngillilarda 5 kun davomida omeprazol qabul qilish natijasida oshqozon shirasining pH oshishi 80 mg tabletka shaklida qabul qilingan osimertinibning ekspozitsiyasiga ta'sir ko'rsatmagan (AUC va Cmax mos ravishda 7 va 2% ga oshgan), ekspozitsiyalar nisbati uchun 90% CI 80–125% chegaralariga to'g'ri kelgan.
Taqsimlanish
Populyatsion tahlil ma'lumotlariga ko'ra, osimertinibning o'rtacha Vss 918 l ni tashkil qiladi, bu to'qimalarda sezilarli taqsimlanishni ko'rsatadi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish o'lchab bo'lmaydi, chunki osimertinibning fizik-kimyoviy xususiyatlariga asoslanib, kuchli bog'lanish taxmin qilinadi. Osimertinibning kalamush va odam plazma oqsillari, odam va kalamush zardob albumini va odam gepatotsitlari bilan kovalent bog'lanishi mumkinligi ko'rsatilgan.
Metabolizm
In vitro tadqiqotlar osimertinib asosan CYP3A4 va CYP3A5 sitokrom izofermentlari tomonidan metabolizlanishini ko'rsatdi. Bunda CYP3A4 izofermenti ishtirokidagi metabolizm, ehtimol, kamroq ahamiyatga ega. To'liq tavsiflanmagan alternativ metabolizm yo'llari mavjud bo'lishi mumkin.
In vitro tadqiqotlar, preklinik modellar va odamda osimertinibning og'iz orqali qabul qilinishi natijasida plazmada ikkita farmakologik faol metabolitlar: AZ7550 va AZ5104 aniqlangan; AZ7550 osimertinibga o'xshash farmakologik profilni ko'rsatgan, AZ5104 esa EGFRning mutatsiyalangan va yovvoyi turiga nisbatan katta faollikka ega bo'lgan.
Ikkala metabolit ham osimertinib qabul qilinganidan keyin bemorlarning qon plazmasida sekin paydo bo'ladi va median Tmax mos ravishda 24 (4–72) va 24 (6–72) soatni tashkil qiladi. Qon plazmasida o'zgarmagan osimertinib 0,8%, uning ikkita metaboliti esa 0,08 va 0,07% umumiy radioaktivlikni tashkil qiladi, bunda asosiy radioaktivlik qonni plazma oqsillari bilan kovalent bog'langan. AUC asosida AZ5104 va AZ7550 ning geometrik o'rtacha ekspozitsiyasi har bir metabolit uchun osimertinibning muvozanat holatidagi ekspozitsiyasining taxminan 10% ni tashkil qiladi.
Osimertinibning asosiy metabolizm yo'li oksidlanish va dealkillanish hisoblanadi. Odam siydigi va najasida kamida 12 birikma aniqlangan, ulardan 5 birikma qabul qilingan dozaning 1% dan ko'prog'ini tashkil qiladi, ulardan o'zgarmagan osimertinib, AZ5104 va AZ7550 mos ravishda 1,9; 6,6 va 2,7% doza, tsisteinil adduk (M21) va noma'lum metabolit (M25) esa mos ravishda 1,5 va 1,9% doza tashkil qiladi.
In vitro tadqiqotlar natijalariga ko'ra, osimertinib klinik jihatdan muhim konsentratsiyalarda CYP3A4/5 izofermentining raqobatbardosh ingibitori hisoblanadi, lekin CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 va CYP2E1 emas. In vitro tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, osimertinib klinik jihatdan muhim konsentratsiyalarda jigar UGT1A1 va UGT2B7 ni ingibitsiya qilmaydi. Ichakda UGT1A1 faolligini ingibitsiya qilish mumkin, lekin bu jarayonning klinik ahamiyati noma'lum.
Chiqarilish
Osimertinibning 20 mg dozada og'iz orqali bir martalik qabulidan keyin dozaning 67,8% ichak orqali chiqarilgan (1,2% o'zgarmagan modda shaklida), 14,2% (0,8% o'zgarmagan modda shaklida) esa 84 kun davomida siydik namunalari yig'ilgandan keyin siydikda aniqlangan. Osimertinibning taxminan 2% o'zgarmagan holda chiqariladi — 0,8% buyraklar orqali va 1,2% ichak orqali.
Transport oqsillari bilan o'zaro ta'sir
In vitro tadqiqotlar osimertinib OATP1B1 va OATP1B3 substrati emasligini ko'rsatdi. In vitro osimertinib klinik jihatdan muhim konsentratsiyalarda OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 va MATE2K ni ingibitsiya qilmaydi. Biroq, MATE1 va OST2 substratlari bilan o'zaro ta'sirni istisno qilib bo'lmaydi.
In vitro tadqiqotlar natijalariga ko'ra, osimertinib P-gp va BCRP substrati va ingibitori hisoblanadi.
CYP3A4 dan tashqari PXR tomonidan boshqariladigan fermentlar bilan o'zaro ta'sir o'rganilmagan
Maxsus bemor guruhlari
Populyatsion farmakokinetika tahlillarida (n=1367) hisoblangan muvozanatli ekspozitsiya (AUCss) va bemorlarning yoshi (25–91 yosh diapazoni), jinsi, etnik kelib chiqishi (evropalik, osiyolik, shu jumladan yaponlar, xitoylar va ko'rsatilgan guruhlarga kirmaydigan bemorlar), terapiya liniyasi va chekish (n=34 faol chekuvchilar, n=419 sobiq chekuvchilar) o'rtasida klinik jihatdan muhim bog'liqliklar aniqlanmadi. Populyatsion farmakokinetika tahlili tana massasi muhim kovariat ekanligini ko'rsatdi: tana massasi diapazonida osimertinib AUCss o'zgarishi 88 dan 43 kg gacha mos ravishda -20 dan +30% gacha o'zgarishi kuzatildi (95 dan 5% kvantilari) 61 kg o'rtacha tana massasi bilan solishtirganda. Tana massasi chegaraviy qiymatlari <43 dan >89 kg gacha bo'lganida, AZ5104 metabolitining ulushi mos ravishda 11,8 dan 9,6% gacha, AZ7550 metabolitining ulushi esa mos ravishda 12,8 dan 8,1% gacha o'zgaradi. Tana massasi bo'yicha ekspozitsiya o'zgarishlari klinik jihatdan muhim deb hisoblanmaydi.
Jigar funksiyasining buzilishi. Osimertinib asosan jigar orqali chiqariladi, shuning uchun jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda uning ekspozitsiyasi oshishi mumkin. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar ishtirokidagi farmakokinetik tadqiqotlar yakunlanmagan. Populyatsion farmakokinetika ma'lumotlari tahlili natijalariga ko'ra, jigar funksiyasi markerlari (ALT, AST, bilirubin) va osimertinib ekspozitsiyasi o'rtasida bog'liqlik yo'q. Jigar funksiyasi ko'rsatkichi sifatida zardob albumini osimertinibning farmakokinetik parametrlarga ta'sir qiladi. Klinik tadqiqotlarga AST yoki ALT faolligi VGN dan 2,5 martadan ko'proq oshgan bemorlar, shuningdek, jigar o'sma zararlanishi tufayli AST yoki ALT faolligi VGN dan 5 martadan ko'proq oshgan bemorlar va umumiy bilirubin konsentratsiyasi VGN dan 1,5 martadan ko'proq oshgan bemorlar kiritilmagan. Farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, yengil darajadagi jigar funksiyasi buzilgan 134 bemor va normal jigar funksiyasiga ega 1216 bemorda osimertinib ekspozitsiyasi o'xshash edi. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda osimertinib qo'llanilishi bo'yicha ma'lumotlar cheklangan.
Buyrak funksiyasining buzilishi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar ishtirokidagi farmakokinetik tadqiqotlar yakunlanmagan. Populyatsion farmakokinetika tahlili ma'lumotlariga ko'ra, 593 yengil darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemor (kreatinin Cl 60 dan <90 ml/min gacha), 254 o'rtacha darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemor (kreatinin Cl 30 dan <60 ml/min gacha), 5 og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilgan bemor (kreatinin Cl 15 dan <30 ml/min gacha) va 502 normal buyrak funksiyasiga ega bemor (kreatinin Cl kamida 90 ml/min), barcha subguruhlarida osimertinib ekspozitsiyasi o'xshash edi. Og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi jigar orqali chiqariladigan LS eliminatsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Kreatinin Cl <15 ml/min bo'lgan bemorlar klinik tadqiqotlarga kiritilmagan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Tayyorlashdan oldin EGFR genidagi mutatsiya holatini o'sma to'qimasi namunalarida yoki qon plazmasidan ajratilgan erkin aylanayotgan o'sma DNKda validatsiyalangan test yordamida tasdiqlash kerak: 19-ekzondagi delesiyalar yoki 21-ekzondagi L858R almashtirish (birinchi chiziqli terapiya holatida); T790M mutatsiyasi (EGFR tirozin kinaza ingibitori bilan terapiya vaqtida yoki undan keyin kasallikning rivojlanishi holatida).
Osimertinibning tavsiya etilgan doza - kuniga bir marta 80 mg. Terapiya kasallikning rivojlanishi yoki qabul qilib bo'lmaydigan toksiklik rivojlanishigacha davom ettiriladi. Har kuni bir xil vaqtda ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish kerak. Agar dori vositasi qabul qilish o'tkazib yuborilgan bo'lsa, keyingi doza qabul qilish vaqti kamida 12 soat qolgan bo'lsa, o'tkazib yuborilgan doza qabul qilinishi kerak.
Osimertinibning tavsiya etilgan doza - kuniga bir marta 80 mg. Terapiya kasallikning rivojlanishi yoki qabul qilib bo'lmaydigan toksiklik rivojlanishigacha davom ettiriladi. Har kuni bir xil vaqtda ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilish kerak. Agar dori vositasi qabul qilish o'tkazib yuborilgan bo'lsa, keyingi doza qabul qilish vaqti kamida 12 soat qolgan bo'lsa, o'tkazib yuborilgan doza qabul qilinishi kerak.
Ko'rsatmalar
Kattalar bemorlarda epidermal o'sish faktori retseptori (EGFR) genidagi T790M mutatsiyasi bilan mahalliy tarqalgan yoki metastatik kichik hujayrasiz o'pka saratoni.
Qarshi ko'rsatmalar
- Yuqori sezuvchanlik;
- homiladorlik va emizish davri;
- og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi, terminal bosqichdagi XPN, shu jumladan gemodializdagi bemorlar;
- o'rtacha va og'ir darajadagi jigar funksiyasi buzilishi;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar (ma'lumotlar yo'q);
- Hypericum perforatum, kuchli CYP3A induktorlarini (masalan, fenitoin, rifampitsin va karbamazepin) o'z ichiga olgan LS bilan birgalikda qo'llash.
- homiladorlik va emizish davri;
- og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi, terminal bosqichdagi XPN, shu jumladan gemodializdagi bemorlar;
- o'rtacha va og'ir darajadagi jigar funksiyasi buzilishi;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar (ma'lumotlar yo'q);
- Hypericum perforatum, kuchli CYP3A induktorlarini (masalan, fenitoin, rifampitsin va karbamazepin) o'z ichiga olgan LS bilan birgalikda qo'llash.
Maxsus ko'rsatmalar
Mahalliy tarqalgan yoki metastatik KHOS terapiyasi sifatida dori vositasini tayinlash masalasini ko'rib chiqishda EGFR genidagi mutatsiya mavjudligini tasdiqlash muhimdir. Mutatsiya holatini o'sma to'qimasi namunalaridan olingan o'sma DNKda yoki qon plazmasidan olingan erkin aylanayotgan o'sma DNKda validatsiyalangan test yordamida aniqlash kerak. Faqat ishonchli, asosli va sezgir tadqiqot usullaridan foydalanish kerak, ular o'sma DNKdagi mutatsiya holatini aniqlashda (o'sma to'qimasi yoki qon plazmasi namunalaridan ajratilgan) diagnostik ahamiyatga ega ekanligi tasdiqlangan. Bemorning EGFR genidagi mutatsiya (19-ekzondagi delesiyalar yoki 21-ekzondagi L858R almashtirish) - birinchi chiziqli terapiya holatida yoki T790M mutatsiyasi - EGFR tirozin kinaza ingibitori bilan terapiya vaqtida yoki undan keyin kasallikning rivojlanishi holatida o'sma to'qimasi yoki qon plazmasida aniqlanishi osimertinib qo'llash uchun ko'rsatma mavjudligini ko'rsatadi. Qon plazmasi testining salbiy natijasi holatida erkin aylanayotgan o'sma DNKni tahlil qilishda mumkin bo'lgan noto'g'ri salbiy natijani istisno qilish uchun o'sma to'qimasida mutatsiyani aniqlash tavsiya etiladi.
Klinik tadqiqotlarda dori vositasini qo'llashda interstitsial o'pka kasalligi yoki o'xshash noxush reaktsiyalar (masalan, pnevmonit) bilan bog'liq og'ir, hayot uchun xavfli va o'lim holatlari qayd etilgan. Ko'p hollarda terapiya to'xtatilganda bemorning holati yaxshilangan yoki ushbu noxush reaktsiya bartaraf etilgan. Klinik tadqiqotlarga anamnezda interstitsial o'pka kasalligi, dori vositalari qabul qilish natijasida yuzaga kelgan interstitsial o'pka kasalligi, GKSh tayinlashni talab qiladigan radiatsion pnevmonit, shuningdek, interstitsial o'pka kasalligining har qanday klinik simptomlari bo'lgan bemorlar kiritilmagan. Interstitsial o'pka kasalligi yoki o'xshash noxush reaktsiyalar (masalan, pnevmonit) 3,9% bemorlarda qayd etilgan va klinik tadqiqotlarda ushbu dori vositasini qabul qilgan 1142 bemordan 0,4% da o'limga olib kelgan. Interstitsial o'pka kasalligi chastotasi yaponlarda 10,4%, boshqa osiyolik populyatsiyadagi bemorlarda 1,8% va osiyolik bo'lmagan bemorlarda 2,8% ni tashkil qilgan.
O'tkir rivojlanish va/yoki o'pka simptomlarining tushunarsiz yomonlashuvi (nafas qisishi, yo'tal, tana haroratining oshishi) bo'lgan barcha bemorlarni interstitsial o'pka kasalligini istisno qilish uchun diqqat bilan baholash kerak. Ushbu simptomlarni aniqlashtirish uchun tekshiruv davrida ushbu dori vositasi bilan terapiyani to'xtatish kerak. Agar interstitsial o'pka kasalligi aniqlansa, terapiyani bekor qilish va mos davolashni boshlash kerak.
Osimertinib qabul qilishda QTc intervalining uzayishi kuzatiladi. QTc intervalining uzayishi qorinchalar taxiaritmiyalar (masalan, torsades de pointes turidagi qorinchalar taxikardiyasi) yoki to'satdan o'lim xavfini oshirishi mumkin. FLAURA va AURA tadqiqotlarida yurak ritmi buzilishi bilan bog'liq noxush hodisalar qayd etilmagan. Klinik jihatdan muhim yurak ritmi va o'tkazuvchanlik buzilishlari bo'lgan bemorlar (masalan, QTc intervali 470 ms dan ko'proq) ushbu tadqiqotlardan chiqarilgan.
Imkon qadar, tug'ma QT intervali uzayishi sindromi bo'lgan bemorlarda osimertinib qo'llashdan qochish kerak. Surunkali yurak yetishmovchiligi, elektrolit tarkibining buzilishi bo'lgan bemorlar va QTc intervalini uzaytiruvchi preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda EKGni va elektrolitlar konsentratsiyasini muntazam ravishda tekshirish kerak. QTc intervali 500 ms dan yuqori bo'lgan bemorlarda terapiyani to'xtatish kerak, bu EKGni qayta qayd etishda ikki marta aniqlangan bo'lsa, QTc intervali 481 ms dan kam yoki boshlang'ich qiymatiga (agar boshlang'ich QTc intervali 481 ms dan kam bo'lmagan bo'lsa) kamayguncha, keyin esa dori vositasi dozasini kamaytirib terapiyani qayta boshlash kerak. Agar QT intervali uzayishi fonida torsades de pointes turidagi qorinchalar taxikardiyasi, polimorfik qorinchalar taxikardiyasi yoki yurak ritmi buzilishining og'ir belgilar/simptomlari rivojlansa, osimertinib bilan terapiyani bekor qilish kerak.
FVLJning 10% dan kam bo'lmagan va 50% dan kam darajaga tushishi klinik tadqiqotlarda osimertinib qabul qilgan 3,9% bemorlarda (35/908) qayd etilgan, ularda terapiya boshlanishidan oldin va terapiya davomida kamida bir marta FVLJ baholangan. Klinik tadqiqotlar ma'lumotlari osimertinib qabul qilish bilan yurak qisqaruvchanligining pasayishi o'rtasidagi sabab-oqibat bog'liqligini aniqlashga imkon bermaydi. Yurak kasalliklari va FVLJga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan hamroh holatlar xavf omillari bo'lgan bemorlar, shuningdek, davolash davomida muhim kardiologik simptomlar paydo bo'lgan bemorlar yurak-qon tomir tizimi funksiyasini, shu jumladan, FVLJni davolash boshlanishidan oldin va terapiya davomida nazorat qilishlari kerak.
Keratit FLAURA va AURA tadqiqotlarida osimertinib qabul qilgan 1142 bemordan 0,7% (n=8) da qayd etilgan. Keratitning mumkin bo'lgan simptomlari, masalan, ko'zlarning yallig'lanishi, ko'z yoshlanishi, yorug'likka sezuvchanlik, ko'rishning noaniqligi, ko'z og'rig'i va/yoki ko'zlarning qizarishi paydo bo'lganda, zudlik bilan oftalmologga murojaat qilish kerak.
Klinik tadqiqotlarda dori vositasini qo'llashda interstitsial o'pka kasalligi yoki o'xshash noxush reaktsiyalar (masalan, pnevmonit) bilan bog'liq og'ir, hayot uchun xavfli va o'lim holatlari qayd etilgan. Ko'p hollarda terapiya to'xtatilganda bemorning holati yaxshilangan yoki ushbu noxush reaktsiya bartaraf etilgan. Klinik tadqiqotlarga anamnezda interstitsial o'pka kasalligi, dori vositalari qabul qilish natijasida yuzaga kelgan interstitsial o'pka kasalligi, GKSh tayinlashni talab qiladigan radiatsion pnevmonit, shuningdek, interstitsial o'pka kasalligining har qanday klinik simptomlari bo'lgan bemorlar kiritilmagan. Interstitsial o'pka kasalligi yoki o'xshash noxush reaktsiyalar (masalan, pnevmonit) 3,9% bemorlarda qayd etilgan va klinik tadqiqotlarda ushbu dori vositasini qabul qilgan 1142 bemordan 0,4% da o'limga olib kelgan. Interstitsial o'pka kasalligi chastotasi yaponlarda 10,4%, boshqa osiyolik populyatsiyadagi bemorlarda 1,8% va osiyolik bo'lmagan bemorlarda 2,8% ni tashkil qilgan.
O'tkir rivojlanish va/yoki o'pka simptomlarining tushunarsiz yomonlashuvi (nafas qisishi, yo'tal, tana haroratining oshishi) bo'lgan barcha bemorlarni interstitsial o'pka kasalligini istisno qilish uchun diqqat bilan baholash kerak. Ushbu simptomlarni aniqlashtirish uchun tekshiruv davrida ushbu dori vositasi bilan terapiyani to'xtatish kerak. Agar interstitsial o'pka kasalligi aniqlansa, terapiyani bekor qilish va mos davolashni boshlash kerak.
Osimertinib qabul qilishda QTc intervalining uzayishi kuzatiladi. QTc intervalining uzayishi qorinchalar taxiaritmiyalar (masalan, torsades de pointes turidagi qorinchalar taxikardiyasi) yoki to'satdan o'lim xavfini oshirishi mumkin. FLAURA va AURA tadqiqotlarida yurak ritmi buzilishi bilan bog'liq noxush hodisalar qayd etilmagan. Klinik jihatdan muhim yurak ritmi va o'tkazuvchanlik buzilishlari bo'lgan bemorlar (masalan, QTc intervali 470 ms dan ko'proq) ushbu tadqiqotlardan chiqarilgan.
Imkon qadar, tug'ma QT intervali uzayishi sindromi bo'lgan bemorlarda osimertinib qo'llashdan qochish kerak. Surunkali yurak yetishmovchiligi, elektrolit tarkibining buzilishi bo'lgan bemorlar va QTc intervalini uzaytiruvchi preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda EKGni va elektrolitlar konsentratsiyasini muntazam ravishda tekshirish kerak. QTc intervali 500 ms dan yuqori bo'lgan bemorlarda terapiyani to'xtatish kerak, bu EKGni qayta qayd etishda ikki marta aniqlangan bo'lsa, QTc intervali 481 ms dan kam yoki boshlang'ich qiymatiga (agar boshlang'ich QTc intervali 481 ms dan kam bo'lmagan bo'lsa) kamayguncha, keyin esa dori vositasi dozasini kamaytirib terapiyani qayta boshlash kerak. Agar QT intervali uzayishi fonida torsades de pointes turidagi qorinchalar taxikardiyasi, polimorfik qorinchalar taxikardiyasi yoki yurak ritmi buzilishining og'ir belgilar/simptomlari rivojlansa, osimertinib bilan terapiyani bekor qilish kerak.
FVLJning 10% dan kam bo'lmagan va 50% dan kam darajaga tushishi klinik tadqiqotlarda osimertinib qabul qilgan 3,9% bemorlarda (35/908) qayd etilgan, ularda terapiya boshlanishidan oldin va terapiya davomida kamida bir marta FVLJ baholangan. Klinik tadqiqotlar ma'lumotlari osimertinib qabul qilish bilan yurak qisqaruvchanligining pasayishi o'rtasidagi sabab-oqibat bog'liqligini aniqlashga imkon bermaydi. Yurak kasalliklari va FVLJga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan hamroh holatlar xavf omillari bo'lgan bemorlar, shuningdek, davolash davomida muhim kardiologik simptomlar paydo bo'lgan bemorlar yurak-qon tomir tizimi funksiyasini, shu jumladan, FVLJni davolash boshlanishidan oldin va terapiya davomida nazorat qilishlari kerak.
Keratit FLAURA va AURA tadqiqotlarida osimertinib qabul qilgan 1142 bemordan 0,7% (n=8) da qayd etilgan. Keratitning mumkin bo'lgan simptomlari, masalan, ko'zlarning yallig'lanishi, ko'z yoshlanishi, yorug'likka sezuvchanlik, ko'rishning noaniqligi, ko'z og'rig'i va/yoki ko'zlarning qizarishi paydo bo'lganda, zudlik bilan oftalmologga murojaat qilish kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - interstitsial o'pka kasalligi.
GIT tomonidan: juda tez-tez - diareya, stomatit.
Ko'rish organi tomonidan: kamdan-kam - keratit.
Teri va teri osti to'qimasi tomonidan: juda tez-tez - toshma, teri qurishi, paronixiya, qichishish.
Laboratoriya va instrumental tadqiqotlar parametrlarining o'zgarishi: juda tez-tez - trombotsitlar sonining kamayishi, leykotsitlar sonining kamayishi, limfotsitlar sonining kamayishi, neytrofillar sonining kamayishi; kamdan-kam - QTc intervalining uzayishi.
GIT tomonidan: juda tez-tez - diareya, stomatit.
Ko'rish organi tomonidan: kamdan-kam - keratit.
Teri va teri osti to'qimasi tomonidan: juda tez-tez - toshma, teri qurishi, paronixiya, qichishish.
Laboratoriya va instrumental tadqiqotlar parametrlarining o'zgarishi: juda tez-tez - trombotsitlar sonining kamayishi, leykotsitlar sonining kamayishi, limfotsitlar sonining kamayishi, neytrofillar sonining kamayishi; kamdan-kam - QTc intervalining uzayishi.
Dozaning oshib ketishi
I/II faza klinik tadqiqotlarida osimertinibni kunlik 240 mg gacha bo'lgan dozada qabul qilgan bemorlar soni cheklangan, bunda doza cheklovchi toksiklik aniqlanmagan. Ushbu tadqiqotlarda osimertinibni kunlik 160 va 240 mg dozada qabul qilgan bemorlarda EGFR tirozin kinaza ingibitorlariga xos bo'lgan ba'zi noxush reaktsiyalar (asosan, diareya va teri toshmasi) chastotasi va og'irligi 80 mg dozaga nisbatan oshgan. Bemorlar orasida osimertinibning tasodifiy dozadan oshib ketishi haqida ma'lumotlar cheklangan. Barcha holatlar bemorlar tomonidan qo'shimcha kunlik doza qabul qilish bilan bog'liq bo'lgan alohida epizodlar bo'lib, klinik oqibatlarga olib kelmagan.
Davolash: osimertinibning dozadan oshib ketishini davolash uchun maxsus davolash mavjud emas. Dozadan oshib ketish gumon qilinganida, uning qo'llanilishini to'xtatish va simptomatik davolashni boshlash kerak.
Davolash: osimertinibning dozadan oshib ketishini davolash uchun maxsus davolash mavjud emas. Dozadan oshib ketish gumon qilinganida, uning qo'llanilishini to'xtatish va simptomatik davolashni boshlash kerak.
Dorilarning o'zaro ta'siri
CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari osimertinib ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Osimertinib BCRP substratlarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkin.
CYP3A ning kuchli induktorlari (masalan, fenitoin, rifampitsin va karbamazepin) bilan birgalikda qo'llash mumkin emas.
CYP3A4 ning o'rtacha induktorlari (masalan, bozetan, efavirenz, etravirin, modafinil) osimertinib ekspozitsiyasini ham kamaytirishi mumkin, shuning uchun ularni birgalikda ehtiyotkorlik bilan qo'llash va imkon qadar bunday kombinatsiyadan qochish kerak.
Osimertinib terapiyasi fonida Hypericum perforatum preparatlarini qabul qilish mumkin emas.
In vitro tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, osimertinib BCRP transport oqsillarining raqobatbardosh ingibitori hisoblanadi.
Klinik farmakokinetik tadqiqotda osimertinibni rozuvastatin (BCRP ning sezgir substrati) bilan birgalikda qo'llash rozuvastatinning AUC va Cmax ni mos ravishda 35% va 72% ga oshirgan. Osimertinib terapiyasi fonida BCRP ga bog'liq bo'lgan dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarni ularning oshgan ekspozitsiyasi natijasida ushbu dori vositalarining noxush ta'sir belgilari kuzatilmasligi uchun diqqat bilan kuzatish kerak.
Klinik farmakokinetik tadqiqotda osimertinibni simvastatin (CYP3A4 ning sezgir substrati) bilan birgalikda qo'llash simvastatinning AUC va Cmax ni mos ravishda 9% va 23% ga kamaytirgan. Ushbu o'zgarishlar yetarlicha kichik va, ehtimol, klinik ahamiyatga ega emas. CYP3A4 izofermenti substratlari bilan farmakokinetik o'zaro ta'sirlar ehtimoli kam. PXR tomonidan boshqariladigan fermentlar bilan o'zaro ta'sirlar, CYP3A4 dan tashqari, o'rganilmagan. Osimertinib bilan birgalikda qo'llashda gormonal kontratseptivlar ekspozitsiyasining kamayishi xavfini istisno qilib bo'lmaydi.
CYP3A ning kuchli induktorlari (masalan, fenitoin, rifampitsin va karbamazepin) bilan birgalikda qo'llash mumkin emas.
CYP3A4 ning o'rtacha induktorlari (masalan, bozetan, efavirenz, etravirin, modafinil) osimertinib ekspozitsiyasini ham kamaytirishi mumkin, shuning uchun ularni birgalikda ehtiyotkorlik bilan qo'llash va imkon qadar bunday kombinatsiyadan qochish kerak.
Osimertinib terapiyasi fonida Hypericum perforatum preparatlarini qabul qilish mumkin emas.
In vitro tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, osimertinib BCRP transport oqsillarining raqobatbardosh ingibitori hisoblanadi.
Klinik farmakokinetik tadqiqotda osimertinibni rozuvastatin (BCRP ning sezgir substrati) bilan birgalikda qo'llash rozuvastatinning AUC va Cmax ni mos ravishda 35% va 72% ga oshirgan. Osimertinib terapiyasi fonida BCRP ga bog'liq bo'lgan dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarni ularning oshgan ekspozitsiyasi natijasida ushbu dori vositalarining noxush ta'sir belgilari kuzatilmasligi uchun diqqat bilan kuzatish kerak.
Klinik farmakokinetik tadqiqotda osimertinibni simvastatin (CYP3A4 ning sezgir substrati) bilan birgalikda qo'llash simvastatinning AUC va Cmax ni mos ravishda 9% va 23% ga kamaytirgan. Ushbu o'zgarishlar yetarlicha kichik va, ehtimol, klinik ahamiyatga ega emas. CYP3A4 izofermenti substratlari bilan farmakokinetik o'zaro ta'sirlar ehtimoli kam. PXR tomonidan boshqariladigan fermentlar bilan o'zaro ta'sirlar, CYP3A4 dan tashqari, o'rganilmagan. Osimertinib bilan birgalikda qo'llashda gormonal kontratseptivlar ekspozitsiyasining kamayishi xavfini istisno qilib bo'lmaydi.
Chiqarilish shakli
40 mg plyonka qoplamali tabletkalar:
Yorqin jigarrang rangli, plyonka qoplamali, yumaloq, ikki tomonlama qavariq tabletkalar, bir tomonida "AZ 40" gravirovkasi bilan.
80 mg plyonka qoplamali tabletkalar:
Yorqin jigarrang rangli, plyonka qoplamali, oval, ikki tomonlama qavariq tabletkalar, bir tomonida "AZ 80" gravirovkasi bilan.
Yorqin jigarrang rangli, plyonka qoplamali, yumaloq, ikki tomonlama qavariq tabletkalar, bir tomonida "AZ 40" gravirovkasi bilan.
80 mg plyonka qoplamali tabletkalar:
Yorqin jigarrang rangli, plyonka qoplamali, oval, ikki tomonlama qavariq tabletkalar, bir tomonida "AZ 80" gravirovkasi bilan.
