Vargatef
Vargatef
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Nintedanib
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: "Vargatef" 150 mg
D.t.d. № 60 in caps.
S.: Ichkariga, ovqat vaqtida, kuniga 2 marta 1 kapsuladan
D.t.d. № 60 in caps.
S.: Ichkariga, ovqat vaqtida, kuniga 2 marta 1 kapsuladan
Farmakologik xossalar
O'smaga qarshi, tirozin kinaza ingibitori.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Nintedanib - kichik molekulalar sinfiga mansub tirozin kinaza ingibitori bo'lib, qon tomir endotelial o'sish faktori retseptorlari 1-3 (VEGFR 1-3), trombotsitar o'sish faktori retseptorlari α va β (PDGFR α va β) va fibroblast o'sish faktori retseptorlari 1-3 (FGFR 1-3) kinaza faolligini bloklaydi. Bundan tashqari, Fms-ga o'xshash protein tirozin kinaza (Flt-3), limfotsit-spetsifik protein tirozin kinaza (Lck), protoonkogen protein tirozin kinaza (Src) va koloniya stimulyatsiya qiluvchi faktor 1 retseptor kinazalari (CSF1R) ham ingibitsiya qilinadi. Nintedanib ushbu kinazlarning ATP bilan bog'lanish joyi bilan raqobatlashadi va interstitsial o'pka kasalliklarida fibroz to'qima qayta shakllanishi patogenezida ishtirok etuvchi hujayra ichidagi signal uzatish kaskadlarini bloklaydi.
Farmakodinamik ta'sirlar
O'sma angiogenezi o'sma o'sishi, rivojlanishi va metastaz hosil bo'lishiga sezilarli hissa qo'shadigan jarayon hisoblanadi. Ushbu jarayon asosan o'sma hujayralari tomonidan sekretsiya qilinadigan proangiogenik faktorlar, masalan, qon tomir endotelial o'sish faktori va fibroblast o'sish faktori (VEGF va bFGF) tomonidan boshlanadi, bu esa mezbon endotelial va perivaskulyar hujayralarni jalb qilish va kislorod va oziq moddalarni tomir tizimi orqali yetkazib berishni osonlashtirish uchun xizmat qiladi. Nintedanib o'sma tomir tizimi hosil bo'lishi va rivojlanishiga samarali qarshi kurashadi, o'sma o'sishini sekinlashtiradi va to'xtatadi.
In vitro tadqiqotlarda inson hujayralarida nintedanib fibroz patogenezining boshlanishi bilan bog'liq deb taxmin qilingan jarayonlarni, periferik qon monotsitlaridan profibrotik mediatorlarning chiqarilishini va makrofaglarning alternativ yo'l bilan faollashtirilgan makrofaglar hosil bo'lishi bilan polaryatsiyasini ingibitsiya qilishi ko'rsatilgan. Nintedanib organ fibrozining asosiy jarayonlarini, fibroblastlarning proliferatsiyasi va migratsiyasini, faol miofibroblast fenotipiga aylanishini va hujayra tashqi matritsasining sekretsiyasini ingibitsiya qilishi ko'rsatilgan. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda ko'plab ILF (idiopatik o'pka fibrozi), IZS-SSD (sistemik sklerodermiya bilan bog'liq interstitsial o'pka kasalliklari), IZS-RA (revmatoyid artrit bilan bog'liq interstitsial o'pka kasalliklari) va boshqa organ fibrozlari modellarida nintedanibning yallig'lanishga qarshi va antifibrotik ta'siri o'pka, teri, yurak, buyrak va jigar kabi organlarda ko'rsatilgan. Nintedanib, shuningdek, tomirlar bilan bog'liq faollikka ega. U teri mikrotomirlarining endotelial hujayralarining apoptozini kamaytiradi va tomir silliq mushak hujayralarining proliferatsiyasini, o'pka tomirlarining devor qalinligini kamaytirish orqali o'pka tomirlarining qayta shakllanishini sekinlashtiradi va o'pka tomirlarining okklyuziya qilingan foizini kamaytiradi.
Nintedanib - kichik molekulalar sinfiga mansub tirozin kinaza ingibitori bo'lib, qon tomir endotelial o'sish faktori retseptorlari 1-3 (VEGFR 1-3), trombotsitar o'sish faktori retseptorlari α va β (PDGFR α va β) va fibroblast o'sish faktori retseptorlari 1-3 (FGFR 1-3) kinaza faolligini bloklaydi. Bundan tashqari, Fms-ga o'xshash protein tirozin kinaza (Flt-3), limfotsit-spetsifik protein tirozin kinaza (Lck), protoonkogen protein tirozin kinaza (Src) va koloniya stimulyatsiya qiluvchi faktor 1 retseptor kinazalari (CSF1R) ham ingibitsiya qilinadi. Nintedanib ushbu kinazlarning ATP bilan bog'lanish joyi bilan raqobatlashadi va interstitsial o'pka kasalliklarida fibroz to'qima qayta shakllanishi patogenezida ishtirok etuvchi hujayra ichidagi signal uzatish kaskadlarini bloklaydi.
Farmakodinamik ta'sirlar
O'sma angiogenezi o'sma o'sishi, rivojlanishi va metastaz hosil bo'lishiga sezilarli hissa qo'shadigan jarayon hisoblanadi. Ushbu jarayon asosan o'sma hujayralari tomonidan sekretsiya qilinadigan proangiogenik faktorlar, masalan, qon tomir endotelial o'sish faktori va fibroblast o'sish faktori (VEGF va bFGF) tomonidan boshlanadi, bu esa mezbon endotelial va perivaskulyar hujayralarni jalb qilish va kislorod va oziq moddalarni tomir tizimi orqali yetkazib berishni osonlashtirish uchun xizmat qiladi. Nintedanib o'sma tomir tizimi hosil bo'lishi va rivojlanishiga samarali qarshi kurashadi, o'sma o'sishini sekinlashtiradi va to'xtatadi.
In vitro tadqiqotlarda inson hujayralarida nintedanib fibroz patogenezining boshlanishi bilan bog'liq deb taxmin qilingan jarayonlarni, periferik qon monotsitlaridan profibrotik mediatorlarning chiqarilishini va makrofaglarning alternativ yo'l bilan faollashtirilgan makrofaglar hosil bo'lishi bilan polaryatsiyasini ingibitsiya qilishi ko'rsatilgan. Nintedanib organ fibrozining asosiy jarayonlarini, fibroblastlarning proliferatsiyasi va migratsiyasini, faol miofibroblast fenotipiga aylanishini va hujayra tashqi matritsasining sekretsiyasini ingibitsiya qilishi ko'rsatilgan. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda ko'plab ILF (idiopatik o'pka fibrozi), IZS-SSD (sistemik sklerodermiya bilan bog'liq interstitsial o'pka kasalliklari), IZS-RA (revmatoyid artrit bilan bog'liq interstitsial o'pka kasalliklari) va boshqa organ fibrozlari modellarida nintedanibning yallig'lanishga qarshi va antifibrotik ta'siri o'pka, teri, yurak, buyrak va jigar kabi organlarda ko'rsatilgan. Nintedanib, shuningdek, tomirlar bilan bog'liq faollikka ega. U teri mikrotomirlarining endotelial hujayralarining apoptozini kamaytiradi va tomir silliq mushak hujayralarining proliferatsiyasini, o'pka tomirlarining devor qalinligini kamaytirish orqali o'pka tomirlarining qayta shakllanishini sekinlashtiradi va o'pka tomirlarining okklyuziya qilingan foizini kamaytiradi.
Farmakokinetika
Nintedanibning farmakokinetikasi vaqtga nisbatan chiziqli deb hisoblanishi mumkin (ya'ni, bir martalik doza qo'llanilganda olingan ma'lumotlar ko'p martalik qo'llanilish natijasida olingan ma'lumotlarga ekstrapolyatsiya qilinishi mumkin). Preparatni ko'p martalik qo'llashdan so'ng to'planish Cmax bahosida 1.04 va AUCt bahosida 1.38 ni tashkil qiladi. Nintedanibning qoldiq konsentratsiyalari bir yil va undan ko'proq vaqt davomida barqaror qoladi.
So'rilish
Nintedanibning plazmadagi Cmax ovqat paytida qabul qilingandan so'ng taxminan 2-4 soat ichida erishiladi (0.5-8 soat oralig'ida). 100 mg dozada mutlaq biokiraolishlik sog'lom ko'ngillilarda 4.69% ni tashkil qiladi (90% ishonch oralig'i (IO): 3.615-6.078).
Nintedanibning ekspozitsiyasi doza bilan mutanosib ravishda oshishi aniqlangan (doza oralig'i 50-450 mg 1 marta/kun va 150-300 mg 2 marta/kun). Plazmadagi Css qabul qilish boshlanganidan keyin bir hafta ichida maksimal darajaga yetadi.
Nintedanibning ekspozitsiyasi ovqatdan keyin qabul qilinganda taxminan 20% ga oshadi (och qabul qilinganda: 95.3-152.5%), va so'rilish sekinlashadi. Plazmadagi Cmax ga erishish vaqti och qabul qilinganda - 2 soat, ovqatdan keyin - 3.98 soat.
Taqsimlanish
Nintedanibning taqsimlanishi ikki fazali kinetika orqali amalga oshiriladi. Vena ichiga infuziya paytida terminal fazada katta Vd - 1050 l, geometrik variatsiya koeffitsienti (gCV) 45% kuzatiladi.
In vitro sharoitida nintedanibning inson plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi sezilarli deb hisoblanadi, bog'langan fraksiya 97.8% ni tashkil qiladi. Bog'lanishda ishtirok etuvchi asosiy oqsil qon zardobidagi albumin hisoblanadi. Nintedanib asosan plazmada taqsimlanadi, qon/plazma nisbati 0.869 ni tashkil qiladi.
Nintedanib P-glikoprotein (P-gp) uchun substrat hisoblanadi. In vitro sharoitida nintedanib organik anionlar polipeptid tashuvchilari (OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1), organik kationlar tashuvchisi-2 (OCT-2) yoki ko'p dori chidamliligi bilan bog'liq protein-2 (MRP-2) uchun substrat yoki ingibitor emasligi ko'rsatilgan. Nintedanib, shuningdek, ko'krak bezi saratoni rezistentlik proteini (BCRP) uchun substrat emas. In vitro sharoitida nintedanibning OCT-1, BCRP va P-gp ga nisbatan zaif ingibitorlik faolligi borligi aniqlangan, bu esa klinik ahamiyatga ega emas deb hisoblanadi. Nintedanibning OCT-1 uchun substrat sifatidagi xulosasi ham shunday.
Metabolizm
Nintedanibning metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy reaksiya esterazlar yordamida gidrolitik parchalanish bo'lib, bu nintedanibning erkin kislotali metabolitini hosil qiladi. In vivo sharoitida o'tkazilgan doklinik tadqiqotlarda ushbu metabolitning samaradorligi yo'qligi, preparatning maqsadli retseptorlarga ta'siriga qaramay, aniqlangan. Keyinchalik u uridindifosfat-glukuroniltransferazlar (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 va UGT1A10) fermentlari yordamida glukuronid hosil qilish bilan glukuronizatsiyalanadi.
Nintedanibning izofermentlar CYP ishtirokida biotransformatsiyasi faqat kichik darajada sodir bo'lishi mumkin, asosiy ishtirokchi izoferment CYP3A4 hisoblanadi. Insonda o'tkazilgan ADME tadqiqotida izofermentlar CYP ishtirokida hosil bo'lgan asosiy metabolit plazmada aniqlanmadi. In vitro tadqiqot ma'lumotlariga ko'ra, CYP-ga bog'liq metabolizm taxminan 5% ni tashkil qiladi, esterazlar tomonidan amalga oshiriladigan parchalanish esa 25% ni tashkil qiladi.
Chiqarilish
Vena ichiga infuziyadan so'ng plazmadan umumiy klirens 1390 ml/min (gCV 28.8%) ni tashkil qiladi. Preparatni ichkariga qabul qilingandan so'ng 48 soat ichida o'zgarmagan nintedanibning buyrak orqali chiqarilishi taxminan 0.05% dozani (gCV 31.5%) tashkil qiladi, vena ichiga kiritilgandan so'ng esa taxminan 1.4% (gCV 24.2%); buyrak klirensi 20 ml/min (gCV 32.6%) ni tashkil qiladi. Ichkariga qabul qilingandan so'ng [14C]-nintedanib radioaktiv materiali asosan o't bilan chiqariladi va axlatda aniqlanadi (93.4% dozani, gCV 2.61%). Buyrak ekskresiyasining umumiy klirensga hissasi 0.649% dozani (gCV 26.3%) tashkil qiladi. Chiqarilish to'liq deb hisoblanadi (90% dan ko'proq) qabul qilingandan so'ng 4 kun ichida. T1/2 nintedanib 10 dan 15 soatgacha (gCV taxminan 50%) ni tashkil qiladi.
Ekspozitsiya ta'sirining bog'liqligi
Kichik hujayrasiz o'pka saratoni (KHOS). Nintedanibning farmakokinetikasi va nojo'ya hodisalar o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganish davomida nintedanibning yuqori ekspozitsiyasi bilan jigar fermentlarining faolligini ko'proq oshirish tendentsiyasi aniqlangan. Me'da-ichak traktidan kelib chiqadigan buzilishlar uchun bunday bog'liqlik kuzatilmagan.
Klinik yakuniy nuqtalar uchun farmakokinetikaning samaradorlik bilan bog'liqligi tahlil qilinmagan. Logistik regressiya usuli yordamida nintedanibning ekspozitsiyasi va dinamik kontrastli MRT usuli bilan aniqlangan o'zgarishlarga ta'siri o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli bog'liqlik aniqlangan.
ILF, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli IZS-SSD. "Ekspozitsiya-javob" bog'liqligi tahlili II va III faza tadqiqotlarida kuzatilgan diapazonda ta'sir va yillik majburiy hayotiy sig'imning pasayishi o'rtasida Emax turidagi bog'liqlik mavjudligini ko'rsatdi; EC50 taxminan 3-5 ng/ml ni tashkil etdi (nisbiy standart xato: 54-67%). Taqqoslash uchun, Vargatef® preparatini 150 mg 2 marta/kun dozada qo'llashda kuzatilgan minimal nintedanib konsentratsiyalarining medianasi taxminan 10 ng/ml ni tashkil etdi.
Xavfsizlik nuqtai nazaridan, nintedanibning plazmadagi ekspozitsiyasi va ALT va/yoki ACT faolligining oshishi o'rtasida zaif bog'liqlik mavjud bo'lishi mumkin. Amalda qo'llaniladigan doza diareya har qanday intensivlikda rivojlanish xavfini prognoz qilishda ko'proq ahamiyatli omil bo'lishi mumkin, hatto plazmadagi ekspozitsiyani xavf omili sifatida istisno qilib bo'lmasa ham.
Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika
Nintedanibning farmakokinetik xususiyatlari sog'lom ko'ngillilar, ILF bilan kasallangan bemorlar, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli, IZS-SSD va KHOS bilan kasallangan bemorlar o'rtasida taqqoslanadigan edi. Populyatsion farmakokinetik tahlil va tavsiflovchi tadqiqotlar natijalariga ko'ra, nintedanibning ta'siriga jins (tana vazni hisobga olingan holda), buyrak funksiyasining yengil va o'rtacha darajadagi buzilishlari (KK bo'yicha hisoblangan), jigar metastazlari, bemorning umumiy holati (Sharqiy Kooperativ Onkologiya Guruhining so'rovnomasi bo'yicha baholangan, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), alkogol iste'moli yoki P-glikoprotein genotipi ta'sir qilmagan. Populyatsion farmakokinetik tahlil nintedanibning ta'siriga yosh, tana vazni va irqiy mansublikning o'rtacha ta'sirini aniqladi. Yuqori shaxsiy o'zgaruvchanlik kuzatilganligi sababli, bu ta'sirlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan. Shunga qaramay, quyida keltirilgan bir nechta xavf omillari aniqlangan bemorlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.
Yosh
Nintedanibning ekspozitsiyasi yosh bilan chiziqli ravishda oshadi. 45 yoshli bemorlarda (5-foiz) AUCt,ss qiymati (dozalash davrida muvozanat holatida) 62 yoshli bemorlar bilan solishtirganda 16% ga pastroq, 76 yoshli bemorlarda (95-foiz) esa 13% ga yuqori edi. Tahlil davomida baholangan yosh oralig'i 29-85 yoshni tashkil etdi; 75 yoshdan katta yosh 5% populyatsiya bemorlarida kuzatilgan.
Bolalarda shunga o'xshash tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Tana vazni
Tana vazni va nintedanibning ekspozitsiyasi o'rtasida teskari korrelyatsiya mavjud. 50 kg vaznga ega bemorlarda (5-foiz) AUCt,ss qiymati 25% ga oshgan, 100 kg vaznga ega bemorlarda (95-foiz) esa 19% ga kamaygan, 71.5 kg vazn medianasiga ega bemorlar bilan solishtirganda.
Irq
Nintedanibning o'rtacha populyatsion ekspozitsiyasi xitoylik, tayvanlik va hindistonlik bemorlarda 33-50% ga yuqori, yapon millatiga mansub bemorlarda 16% ga yuqori, koreys bemorlarda esa 16-22% ga pastroq edi, evropoid irqiga mansub bemorlar bilan solishtirganda (tana vazniga tuzatma kiritilgan holda). Negroid irqiga mansub bemorlar bo'yicha ma'lumotlar juda cheklangan, ushbu ma'lumotlar diapazoni evropoid irqiga mansub bemorlar bilan o'xshashdir.
Jigar funksiyasining buzilishi
I faza tadqiqotida preparatning bir martalik qo'llanilishi o'rganilganda Cmax va AUC qiymatlari jigar funksiyasining yengil buzilishlari bo'lgan ko'ngillilarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi; 90% IO 1.3-3.7 Cmax uchun va 1.2-3.8 AUC uchun mos ravishda) sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda 2.2 marta yuqori bo'lgan.
Jigar funksiyasining o'rtacha buzilishlari bo'lgan ko'ngillilarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B sinfi) Cmax qiymati (90% IO 4.4-13.2) 7.6 marta yuqori va AUC qiymati (90% IO 5.7-13.1) 8.7 marta yuqori bo'lgan, sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda. Tadqiqotda jigar funksiyasining og'ir buzilishlari bo'lgan bemorlar (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinfi) ishtirok etmagan.
So'rilish
Nintedanibning plazmadagi Cmax ovqat paytida qabul qilingandan so'ng taxminan 2-4 soat ichida erishiladi (0.5-8 soat oralig'ida). 100 mg dozada mutlaq biokiraolishlik sog'lom ko'ngillilarda 4.69% ni tashkil qiladi (90% ishonch oralig'i (IO): 3.615-6.078).
Nintedanibning ekspozitsiyasi doza bilan mutanosib ravishda oshishi aniqlangan (doza oralig'i 50-450 mg 1 marta/kun va 150-300 mg 2 marta/kun). Plazmadagi Css qabul qilish boshlanganidan keyin bir hafta ichida maksimal darajaga yetadi.
Nintedanibning ekspozitsiyasi ovqatdan keyin qabul qilinganda taxminan 20% ga oshadi (och qabul qilinganda: 95.3-152.5%), va so'rilish sekinlashadi. Plazmadagi Cmax ga erishish vaqti och qabul qilinganda - 2 soat, ovqatdan keyin - 3.98 soat.
Taqsimlanish
Nintedanibning taqsimlanishi ikki fazali kinetika orqali amalga oshiriladi. Vena ichiga infuziya paytida terminal fazada katta Vd - 1050 l, geometrik variatsiya koeffitsienti (gCV) 45% kuzatiladi.
In vitro sharoitida nintedanibning inson plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi sezilarli deb hisoblanadi, bog'langan fraksiya 97.8% ni tashkil qiladi. Bog'lanishda ishtirok etuvchi asosiy oqsil qon zardobidagi albumin hisoblanadi. Nintedanib asosan plazmada taqsimlanadi, qon/plazma nisbati 0.869 ni tashkil qiladi.
Nintedanib P-glikoprotein (P-gp) uchun substrat hisoblanadi. In vitro sharoitida nintedanib organik anionlar polipeptid tashuvchilari (OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1), organik kationlar tashuvchisi-2 (OCT-2) yoki ko'p dori chidamliligi bilan bog'liq protein-2 (MRP-2) uchun substrat yoki ingibitor emasligi ko'rsatilgan. Nintedanib, shuningdek, ko'krak bezi saratoni rezistentlik proteini (BCRP) uchun substrat emas. In vitro sharoitida nintedanibning OCT-1, BCRP va P-gp ga nisbatan zaif ingibitorlik faolligi borligi aniqlangan, bu esa klinik ahamiyatga ega emas deb hisoblanadi. Nintedanibning OCT-1 uchun substrat sifatidagi xulosasi ham shunday.
Metabolizm
Nintedanibning metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy reaksiya esterazlar yordamida gidrolitik parchalanish bo'lib, bu nintedanibning erkin kislotali metabolitini hosil qiladi. In vivo sharoitida o'tkazilgan doklinik tadqiqotlarda ushbu metabolitning samaradorligi yo'qligi, preparatning maqsadli retseptorlarga ta'siriga qaramay, aniqlangan. Keyinchalik u uridindifosfat-glukuroniltransferazlar (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 va UGT1A10) fermentlari yordamida glukuronid hosil qilish bilan glukuronizatsiyalanadi.
Nintedanibning izofermentlar CYP ishtirokida biotransformatsiyasi faqat kichik darajada sodir bo'lishi mumkin, asosiy ishtirokchi izoferment CYP3A4 hisoblanadi. Insonda o'tkazilgan ADME tadqiqotida izofermentlar CYP ishtirokida hosil bo'lgan asosiy metabolit plazmada aniqlanmadi. In vitro tadqiqot ma'lumotlariga ko'ra, CYP-ga bog'liq metabolizm taxminan 5% ni tashkil qiladi, esterazlar tomonidan amalga oshiriladigan parchalanish esa 25% ni tashkil qiladi.
Chiqarilish
Vena ichiga infuziyadan so'ng plazmadan umumiy klirens 1390 ml/min (gCV 28.8%) ni tashkil qiladi. Preparatni ichkariga qabul qilingandan so'ng 48 soat ichida o'zgarmagan nintedanibning buyrak orqali chiqarilishi taxminan 0.05% dozani (gCV 31.5%) tashkil qiladi, vena ichiga kiritilgandan so'ng esa taxminan 1.4% (gCV 24.2%); buyrak klirensi 20 ml/min (gCV 32.6%) ni tashkil qiladi. Ichkariga qabul qilingandan so'ng [14C]-nintedanib radioaktiv materiali asosan o't bilan chiqariladi va axlatda aniqlanadi (93.4% dozani, gCV 2.61%). Buyrak ekskresiyasining umumiy klirensga hissasi 0.649% dozani (gCV 26.3%) tashkil qiladi. Chiqarilish to'liq deb hisoblanadi (90% dan ko'proq) qabul qilingandan so'ng 4 kun ichida. T1/2 nintedanib 10 dan 15 soatgacha (gCV taxminan 50%) ni tashkil qiladi.
Ekspozitsiya ta'sirining bog'liqligi
Kichik hujayrasiz o'pka saratoni (KHOS). Nintedanibning farmakokinetikasi va nojo'ya hodisalar o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganish davomida nintedanibning yuqori ekspozitsiyasi bilan jigar fermentlarining faolligini ko'proq oshirish tendentsiyasi aniqlangan. Me'da-ichak traktidan kelib chiqadigan buzilishlar uchun bunday bog'liqlik kuzatilmagan.
Klinik yakuniy nuqtalar uchun farmakokinetikaning samaradorlik bilan bog'liqligi tahlil qilinmagan. Logistik regressiya usuli yordamida nintedanibning ekspozitsiyasi va dinamik kontrastli MRT usuli bilan aniqlangan o'zgarishlarga ta'siri o'rtasida statistik jihatdan ahamiyatli bog'liqlik aniqlangan.
ILF, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli IZS-SSD. "Ekspozitsiya-javob" bog'liqligi tahlili II va III faza tadqiqotlarida kuzatilgan diapazonda ta'sir va yillik majburiy hayotiy sig'imning pasayishi o'rtasida Emax turidagi bog'liqlik mavjudligini ko'rsatdi; EC50 taxminan 3-5 ng/ml ni tashkil etdi (nisbiy standart xato: 54-67%). Taqqoslash uchun, Vargatef® preparatini 150 mg 2 marta/kun dozada qo'llashda kuzatilgan minimal nintedanib konsentratsiyalarining medianasi taxminan 10 ng/ml ni tashkil etdi.
Xavfsizlik nuqtai nazaridan, nintedanibning plazmadagi ekspozitsiyasi va ALT va/yoki ACT faolligining oshishi o'rtasida zaif bog'liqlik mavjud bo'lishi mumkin. Amalda qo'llaniladigan doza diareya har qanday intensivlikda rivojlanish xavfini prognoz qilishda ko'proq ahamiyatli omil bo'lishi mumkin, hatto plazmadagi ekspozitsiyani xavf omili sifatida istisno qilib bo'lmasa ham.
Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika
Nintedanibning farmakokinetik xususiyatlari sog'lom ko'ngillilar, ILF bilan kasallangan bemorlar, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli, IZS-SSD va KHOS bilan kasallangan bemorlar o'rtasida taqqoslanadigan edi. Populyatsion farmakokinetik tahlil va tavsiflovchi tadqiqotlar natijalariga ko'ra, nintedanibning ta'siriga jins (tana vazni hisobga olingan holda), buyrak funksiyasining yengil va o'rtacha darajadagi buzilishlari (KK bo'yicha hisoblangan), jigar metastazlari, bemorning umumiy holati (Sharqiy Kooperativ Onkologiya Guruhining so'rovnomasi bo'yicha baholangan, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), alkogol iste'moli yoki P-glikoprotein genotipi ta'sir qilmagan. Populyatsion farmakokinetik tahlil nintedanibning ta'siriga yosh, tana vazni va irqiy mansublikning o'rtacha ta'sirini aniqladi. Yuqori shaxsiy o'zgaruvchanlik kuzatilganligi sababli, bu ta'sirlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan. Shunga qaramay, quyida keltirilgan bir nechta xavf omillari aniqlangan bemorlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.
Yosh
Nintedanibning ekspozitsiyasi yosh bilan chiziqli ravishda oshadi. 45 yoshli bemorlarda (5-foiz) AUCt,ss qiymati (dozalash davrida muvozanat holatida) 62 yoshli bemorlar bilan solishtirganda 16% ga pastroq, 76 yoshli bemorlarda (95-foiz) esa 13% ga yuqori edi. Tahlil davomida baholangan yosh oralig'i 29-85 yoshni tashkil etdi; 75 yoshdan katta yosh 5% populyatsiya bemorlarida kuzatilgan.
Bolalarda shunga o'xshash tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Tana vazni
Tana vazni va nintedanibning ekspozitsiyasi o'rtasida teskari korrelyatsiya mavjud. 50 kg vaznga ega bemorlarda (5-foiz) AUCt,ss qiymati 25% ga oshgan, 100 kg vaznga ega bemorlarda (95-foiz) esa 19% ga kamaygan, 71.5 kg vazn medianasiga ega bemorlar bilan solishtirganda.
Irq
Nintedanibning o'rtacha populyatsion ekspozitsiyasi xitoylik, tayvanlik va hindistonlik bemorlarda 33-50% ga yuqori, yapon millatiga mansub bemorlarda 16% ga yuqori, koreys bemorlarda esa 16-22% ga pastroq edi, evropoid irqiga mansub bemorlar bilan solishtirganda (tana vazniga tuzatma kiritilgan holda). Negroid irqiga mansub bemorlar bo'yicha ma'lumotlar juda cheklangan, ushbu ma'lumotlar diapazoni evropoid irqiga mansub bemorlar bilan o'xshashdir.
Jigar funksiyasining buzilishi
I faza tadqiqotida preparatning bir martalik qo'llanilishi o'rganilganda Cmax va AUC qiymatlari jigar funksiyasining yengil buzilishlari bo'lgan ko'ngillilarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi; 90% IO 1.3-3.7 Cmax uchun va 1.2-3.8 AUC uchun mos ravishda) sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda 2.2 marta yuqori bo'lgan.
Jigar funksiyasining o'rtacha buzilishlari bo'lgan ko'ngillilarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B sinfi) Cmax qiymati (90% IO 4.4-13.2) 7.6 marta yuqori va AUC qiymati (90% IO 5.7-13.1) 8.7 marta yuqori bo'lgan, sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda. Tadqiqotda jigar funksiyasining og'ir buzilishlari bo'lgan bemorlar (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinfi) ishtirok etmagan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Kapsulalar ichkariga, ovqat paytida qabul qilinadi. Kapsulalarni butunligicha suv bilan yutib yuborish kerak, chaynash yoki sindirish kerak emas.
Doza o'tkazib yuborilishi
Agar Vargatef preparatining biror dozasini o'tkazib yuborilgan bo'lsa, preparatni dastlab tavsiya etilgan dozada qabul qilishni davom ettirish kerak. Agar doza o'tkazib yuborilgan bo'lsa, bemor qo'shimcha doza qabul qilmasligi kerak.
KHOS
Vargatef preparati bilan davolashni o'smaga qarshi terapiya buyurish tajribasiga ega shifokor nazorati ostida tayinlash va o'tkazish kerak.
Vargatef preparatining tavsiya etilgan doza 200 mg kuniga ikki marta taxminan 12 soatlik interval bilan, doxetaksell bilan standart 21 kunlik davolash siklining 2-21 kunlarida qabul qilinadi.
VARGATEF doxetaksell bilan kimyoterapiya boshlanishi kunida qo'llanilmasligi kerak, ya'ni davolashning 1-kunida.
Maksimal tavsiya etilgan sutkalik doza 400 mg ni tashkil qiladi.
Doxetaksell qo'llanilishi tugagandan so'ng, Vargatef preparati bilan davolash klinik ta'sir saqlanib qolguncha yoki qabul qilib bo'lmaydigan toksiklik rivojlanmaguncha davom ettirilishi mumkin.
Doza o'tkazib yuborilishi
Agar Vargatef preparatining biror dozasini o'tkazib yuborilgan bo'lsa, preparatni dastlab tavsiya etilgan dozada qabul qilishni davom ettirish kerak. Agar doza o'tkazib yuborilgan bo'lsa, bemor qo'shimcha doza qabul qilmasligi kerak.
KHOS
Vargatef preparati bilan davolashni o'smaga qarshi terapiya buyurish tajribasiga ega shifokor nazorati ostida tayinlash va o'tkazish kerak.
Vargatef preparatining tavsiya etilgan doza 200 mg kuniga ikki marta taxminan 12 soatlik interval bilan, doxetaksell bilan standart 21 kunlik davolash siklining 2-21 kunlarida qabul qilinadi.
VARGATEF doxetaksell bilan kimyoterapiya boshlanishi kunida qo'llanilmasligi kerak, ya'ni davolashning 1-kunida.
Maksimal tavsiya etilgan sutkalik doza 400 mg ni tashkil qiladi.
Doxetaksell qo'llanilishi tugagandan so'ng, Vargatef preparati bilan davolash klinik ta'sir saqlanib qolguncha yoki qabul qilib bo'lmaydigan toksiklik rivojlanmaguncha davom ettirilishi mumkin.
Ko'rsatmalar
- mahalliy tarqalgan, metastatik yoki qaytalanuvchi kichik hujayrasiz o'pka saratoni (adenokarsinoma) birinchi qator kimyoterapiyasidan so'ng doxetaksell bilan kombinatsiyada;
- idiopatik o'pka fibrozi (idiopatik fibrozlovchi alveolit); kasallikni davolash va rivojlanishini sekinlashtirish uchun;
- boshqa surunkali fibrozlovchi interstitsial o'pka kasalliklari (IZS) progressiv fenotipli;
- sistemik sklerodermiya bilan bog'liq interstitsial o'pka kasalliklari.
- idiopatik o'pka fibrozi (idiopatik fibrozlovchi alveolit); kasallikni davolash va rivojlanishini sekinlashtirish uchun;
- boshqa surunkali fibrozlovchi interstitsial o'pka kasalliklari (IZS) progressiv fenotipli;
- sistemik sklerodermiya bilan bog'liq interstitsial o'pka kasalliklari.
Qarshi ko'rsatmalar
- Nintedanibga, soya yoki yer yong'og'iga, yoki preparatning har qanday yordamchi komponentiga yuqori sezuvchanlik;
- homiladorlik va emizish davri;
- jigar funksiyasining o'rtacha va og'ir darajadagi buzilishlari (qo'llash tajribasi yo'q);
- buyrak funksiyasining og'ir buzilishlari (kreatinin klirensi < 30 ml/min) (qo'llash tajribasi yo'q)*;
- faol miya metastazlari (qo'llash tajribasi yo'q);
- 18 yoshdan kichik yosh (qo'llash tajribasi yo'q).
* Nintedanibning buyrak funksiyasining og'ir buzilishlari bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi < 30 ml/min) samaradorligi va xavfsizligi o'rganilmagan. Nintedanibning bir martalik dozasining 1% dan kamrog'i buyrak orqali chiqariladi.
Ehtiyotkorlik bilan
Jigar funksiyasining yengil darajadagi buzilishlari; qon ketishlariga irsiy moyillik (von Villebrand kasalligi); barqaror miya metastazlari; antikoagulyantlar bilan davolash; venoz tromboemboliyalar; me'da-ichak traktining perforatsiyalari anamnezda; ilgari abdominal jarrohlik amaliyotlari o'tkazilgan bemorlar; arterial tromboemboliya.
- homiladorlik va emizish davri;
- jigar funksiyasining o'rtacha va og'ir darajadagi buzilishlari (qo'llash tajribasi yo'q);
- buyrak funksiyasining og'ir buzilishlari (kreatinin klirensi < 30 ml/min) (qo'llash tajribasi yo'q)*;
- faol miya metastazlari (qo'llash tajribasi yo'q);
- 18 yoshdan kichik yosh (qo'llash tajribasi yo'q).
* Nintedanibning buyrak funksiyasining og'ir buzilishlari bo'lgan bemorlarda (kreatinin klirensi < 30 ml/min) samaradorligi va xavfsizligi o'rganilmagan. Nintedanibning bir martalik dozasining 1% dan kamrog'i buyrak orqali chiqariladi.
Ehtiyotkorlik bilan
Jigar funksiyasining yengil darajadagi buzilishlari; qon ketishlariga irsiy moyillik (von Villebrand kasalligi); barqaror miya metastazlari; antikoagulyantlar bilan davolash; venoz tromboemboliyalar; me'da-ichak traktining perforatsiyalari anamnezda; ilgari abdominal jarrohlik amaliyotlari o'tkazilgan bemorlar; arterial tromboemboliya.
Maxsus ko'rsatmalar
Me'da-ichak buzilishlari
Diareya. Diareyani davolash (yetarli gidratatsiya va antidiarrey vositalari, masalan, loperamid) birinchi belgilar paydo bo'lganda o'tkazilishi kerak. Diareya rivojlangan taqdirda, davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Ko'ngil aynishi va qusish. Simptomatik davolashga qaramay (shu jumladan, qusishga qarshi terapiya) ko'ngil aynishi va qusish saqlanib qolsa, doza kamaytirish, davolashni to'xtatish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Diareya va qusish suvsizlanishga olib kelishi mumkin, bu esa buyrak funksiyasining buzilishiga olib kelishi mumkin. Suvsizlanish holatida suv-elektrolit muvozanatini tiklash tavsiya etiladi.
Agar sezilarli me'da-ichak nojo'ya hodisalari yuzaga kelsa, qondagi elektrolitlar konsentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Neytropeniya va sepsis
KHOS terapiyasi paytida, ayniqsa doxetaksell bilan kombinatsiyada, neytropeniya va sepsis yoki febril neytropeniya kabi keyingi asoratlar rivojlanishini aniqlash uchun qonni shaklli elementlarini monitoring qilish kerak. Nintedanib va doxetaksell bilan kombinatsiyada terapiya olgan bemorlarda har bir davolash siklining boshida, neytrofillarning eng past qiymatlari davrida, shuningdek, ushbu kombinatsiya terapiyasining oxirgi sikli tugagandan keyin klinik ko'rsatkichlar mavjud bo'lganda barcha shaklli elementlarni tez-tez monitoring qilish kerak.
Jigar funksiyasining buzilishi
Preparatning xavfsizligi va samaradorligi jigar funksiyasining o'rtacha (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B sinfi) yoki og'ir (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinfi) darajadagi buzilishlari bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan. Shuning uchun bunday bemorlarda Vargatef preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
KHOS. Qondagi preparat konsentratsiyasining oshishi bilan bog'liq holda, jigar funksiyasining yengil buzilishlari bo'lgan bemorlarda nojo'ya hodisalar rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi).
Nintedanib bilan davolash paytida dori vositalarining jigarni zararlashi holatlari kuzatilgan. Ro'yxatdan o'tkazilgan davrda jigarni og'ir dori vositalari bilan zararlanishi, shu jumladan o'lim bilan tugagan holatlar haqida xabarlar olingan.
Terapiyani boshlashdan so'ng jigar transaminazlari, SHF va bilirubin konsentratsiyasini diqqat bilan nazorat qilish tavsiya etiladi (davolash siklining har bir boshida, doxetaksell bilan kombinatsiyada boshlanishida, ya'ni davolash siklining har bir boshida). Agar jigar fermentlarining faolligi sezilarli darajada oshsa, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Vargatef va doxetaksell bilan kombinatsiyalangan davolashni boshlashdan oldin transaminazlar, SHF va bilirubin miqdorini aniqlash kerak. Ushbu ko'rsatkichlarni klinik ko'rsatkichlarga qarab yoki davolash paytida davriy ravishda nazorat qilish kerak, masalan, doxetaksell bilan kombinatsiyalangan davolashning har bir sikli boshida va Vargatef preparatini monoterapiya sifatida qabul qilish davom ettirilsa, har oyda.
Agar jigar fermentlarining faolligi sezilarli darajada oshsa, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin. Jigar fermentlarining faolligining oshishining alternativ sabablarini qidirish va zarur bo'lganda tegishli choralarni ko'rish kerak.
Agar jigar fermentlarining faolligi (ACT/ALT) VGN dan 3 martadan ko'proq oshsa, bilirubin darajasi VGN dan 2 martadan ko'proq oshsa va SHF faolligi VGN dan 2 martadan kam bo'lsa, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. Agar ushbu laboratoriya ko'rsatkichlarining o'zgarishlarining alternativ sababi aniqlanmasa, Vargatef preparatini butunlay bekor qilish kerak.
Ayol bemorlar va osiyolik bemorlar uchun jigar fermentlarining faolligining oshishi xavfi yuqori.
Nintedanibning ekspozitsiyasi yosh bilan chiziqli bog'liqlikka ega bo'lib, tana vazniga teskari proporsional bo'lib, bu ham jigar fermentlarining faolligining oshishi xavfini oshirishi mumkin. Ushbu xavf omillari aniqlangan bemorlarda jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini diqqat bilan nazorat qilish tavsiya etiladi.
ILF, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli va IZS-SSD. Qondagi preparat konsentratsiyasining oshishi bilan bog'liq holda, jigar funksiyasining yengil buzilishlari bo'lgan bemorlarda nojo'ya hodisalar rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi). Jigar funksiyasining yengil buzilishlari bo'lgan bemorlar (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi) Vargatef preparatini kamaytirilgan dozada qabul qilishlari kerak.
Nintedanib bilan davolash paytida dori vositalarining jigarni zararlashi holatlari kuzatilgan. Ro'yxatdan o'tkazilgan davrda jigarni og'ir dori vositalari bilan zararlanishi, shu jumladan o'lim bilan tugagan holatlar haqida xabarlar olingan.
Jigar bilan bog'liq buzilishlarning aksariyati terapiyaning dastlabki 3 oyida kuzatiladi. Shuning uchun, Vargatef preparati bilan davolashni boshlashdan oldin jigar transaminazlari va bilirubin konsentratsiyasini baholash, terapiyaning dastlabki 3 oyida muntazam ravishda, keyinchalik davolash paytida davriy ravishda (masalan, har bir bemor tashrifi paytida) yoki klinik ko'rsatkichlarga qarab baholash tavsiya etiladi.
Jigar fermentlarining (ALT, ACT, SHF, GGT) va bilirubin faolligining oshishi ko'p hollarda doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish bilan qaytariladigan edi.
Agar transaminazlar (ACT yoki ALT) faolligi VGN dan 3 martadan ko'proq oshsa, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish yoki doza kamaytirish va bemorning holatini kuzatish tavsiya etiladi. Transaminazlar ko'rsatkichlari dastlabki darajaga qaytgandan so'ng, Vargatef preparati dozasini yana to'liq (150 mg 2 marta/kun) oshirish yoki davolashni kamaytirilgan dozada (100 mg 2 marta/kun) qayta boshlash mumkin, keyinchalik to'liq dozaga oshirilishi mumkin. Agar jigar funksiyasi ko'rsatkichlarining oshishi jigar zararlanishining klinik belgilar yoki simptomlari bilan birga bo'lsa, masalan, sariqlik, preparat bilan davolashni butunlay to'xtatish kerak. Jigar fermentlarining faolligining oshishining alternativ sabablarini qidirish kerak.
Tana vazni (<65 kg), osiyolik millatga mansub bemorlar va ayol bemorlar uchun jigar fermentlarining faolligining oshishi xavfi yuqori.
Nintedanibning ekspozitsiyasi yosh bilan chiziqli bog'liqlikka ega bo'lib, bu ham jigar fermentlarining faolligining oshishi xavfini oshirishi mumkin.
Ushbu xavf omillari aniqlangan bemorlarda jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini diqqat bilan nazorat qilish tavsiya etiladi.
Qon ketish xavfi
Vargatef preparatini qon ketishlariga irsiy moyilligi bo'lgan bemorlarda (masalan, Villebrand kasalligi) qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas.
KHOS. Yaqinda o'pka qon ketishi (>2.5 ml qon) kuzatilgan bemorlar, shuningdek, markaziy joylashgan o'smalar va yirik tomirlarga lokal invaziya rentgenologik belgilariga ega yoki o'sma bo'shliqlari yoki nekrotik o'zgarishlar rentgenologik belgilariga ega bemorlar klinik tadqiqotlardan chiqarilgan. Shuning uchun bunday bemorlarda Vargatef preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
• miya metastazlari
Vargatef preparati bilan davolashni boshlashdan 4 hafta oldin barqaror bo'lgan (stabil) miya metastazlari bilan ilgari yetarli davolangan bemorlarda miya qon ketishlarining ko'payishi kuzatilmagan. Biroq, bunday bemorlarni miya qon ketishlarining belgilar va simptomlari bo'yicha diqqat bilan kuzatish kerak.
Faol miya metastazlari bo'lgan bemorlar klinik tadqiqotlardan chiqarilgan, bunday bemorlarda Vargatef preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
• antikoagulyantlar bilan davolash
Klinik tadqiqotlarga past dozalarda past molekulyar og'irlikdagi heparinlar yoki 325 mg/kun dan kam dozalarda asetilsalitsil kislotasi bilan uzoq muddatli davolangan bemorlar kiritilgan. Bunday bemorlarda qon ketishlarining ko'payishi kuzatilmagan. Vargatef preparatini yuqori dozalarda antikoagulyantlar bilan oldindan davolangan bemorlarda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas. Vargatef preparati bilan davolash paytida tromboembolik buzilishlar rivojlangan bemorlarga antikoagulyantlar bilan davolash talab qilingan, bu esa qon ketishlarining ko'payishiga olib kelmagan. Bunday antikoagulyantlarni, masalan, varfarin yoki fenprokumon qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqti, MNO yoki qon ketishlarining klinik belgilarini muntazam nazorat qilish kerak.
ILF, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli va IZS-SSD. Qon ketish xavfi mavjudligi ma'lum bo'lgan bemorlar, shu jumladan, qon ketishlariga irsiy moyilligi bo'lgan bemorlar yoki yuqori dozalarda antikoagulyant terapiya olgan bemorlar klinik tadqiqotlarga kiritilmagan. Shuning uchun, ushbu bemorlar kategoriyasida Vargatef preparati bilan davolash faqat potentsial foyda potentsial xavfdan yuqori bo'lgan taqdirda tayinlanishi kerak.
Arterial tromboemboliya
Yuqori yurak-qon tomir xavfi bo'lgan bemorlarni, shu jumladan, IHD bilan davolashda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak. Miokardning o'tkir ishemiyasi simptomlari rivojlangan bemorlarda davolashni to'xtatish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Venoz tromboemboliya
KHOS. Vargatef qabul qilgan bemorlarda venoz tromboemboliyalar, shu jumladan, chuqur venalar trombozi xavfi oshgan. Bemorlarni tromboembolik buzilishlar bo'yicha diqqat bilan kuzatish kerak. Hayot uchun xavfli venoz tromboemboliyalar bo'lgan bemorlarda Vargatefni bekor qilish kerak.
ILF, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli va IZS-SSD. Klinik tadqiqotlarda venoz tromboembolik asoratlar rivojlanish xavfi oshmagan. Biroq, nintedanibning ta'sir mexanizmi xususiyatlari tufayli bemorlarda tromboembolik hodisalar rivojlanish xavfi oshishi mumkin.
Me'da-ichak traktining perforatsiyalari
Klinik tadqiqotlarda alohida davolash guruhlarida me'da-ichak traktining perforatsiyalari chastotasi taqqoslanadigan edi. Biroq, Vargatef preparatining ta'sir mexanizmi me'da-ichak traktining perforatsiyalari xavfini oshirish imkoniyatini ko'rsatadi. Ro'yxatdan o'tkazilgan davrda me'da-ichak traktining perforatsiyalari holatlari, ba'zilari o'lim bilan tugagan holatlar haqida xabarlar olingan. Ilgari abdominal jarrohlik amaliyotlari o'tkazilgan bemorlar yoki yaqinda bo'sh organ perforatsiyasini boshdan kechirgan bemorlar, shuningdek, anamnezida peptik yara, divertikulyoz bo'lgan yoki GKS yoki NPVP bilan birga davolangan ILF bemorlarini davolashda alohida e'tibor berish kerak. Shuning uchun Vargatefni keng ko'lamli jarrohlik amaliyotlaridan (shu jumladan, abdominal) kamida 4 hafta o'tgach qo'llash mumkin. Me'da-ichak traktining perforatsiyasi yuzaga kelgan taqdirda, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish kerak.
Yaralar bitishining buzilishi
Nintedanib, ta'sir mexanizmi xususiyatlari tufayli, yaralar bitishini buzishi mumkin. Klinik tadqiqotlarda yaralar bitishining buzilishi chastotasi oshmagan. Nintedanibning yaralar bitishiga ta'sirini o'rganish bo'yicha maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. Shuning uchun davolashni boshlash yoki qayta boshlash (agar jarrohlik amaliyoti tufayli to'xtatilgan bo'lsa) yaralar bitishining adekvatligi bo'yicha klinik fikrga asoslanib amalga oshirilishi kerak.
Maxsus bemor guruhlari
LUME-Lung 1 tadqiqotida tana vazni 50 kg dan kam bo'lgan, nintedanib va doxetaksell bilan davolangan bemorlarda jiddiy nojo'ya hodisalar rivojlanishining yuqori chastotasi kuzatilgan, 50 kg dan katta tana vazniga ega bemorlar bilan solishtirganda, garchi 50 kg dan kam tana vazniga ega bemorlar soni kam bo'lsa ham. Shuning uchun tana vazni 50 kg dan kam bo'lgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.
Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri
Preparatning transport vositalarini boshqarish va diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi boshqa potentsial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanish qobiliyatiga ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Vargatef preparatini qo'llash paytida bemorlar transport vositalarini boshqarishda yoki mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlikni saqlashlari kerak.
Diareya. Diareyani davolash (yetarli gidratatsiya va antidiarrey vositalari, masalan, loperamid) birinchi belgilar paydo bo'lganda o'tkazilishi kerak. Diareya rivojlangan taqdirda, davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Ko'ngil aynishi va qusish. Simptomatik davolashga qaramay (shu jumladan, qusishga qarshi terapiya) ko'ngil aynishi va qusish saqlanib qolsa, doza kamaytirish, davolashni to'xtatish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Diareya va qusish suvsizlanishga olib kelishi mumkin, bu esa buyrak funksiyasining buzilishiga olib kelishi mumkin. Suvsizlanish holatida suv-elektrolit muvozanatini tiklash tavsiya etiladi.
Agar sezilarli me'da-ichak nojo'ya hodisalari yuzaga kelsa, qondagi elektrolitlar konsentratsiyasini nazorat qilish kerak.
Neytropeniya va sepsis
KHOS terapiyasi paytida, ayniqsa doxetaksell bilan kombinatsiyada, neytropeniya va sepsis yoki febril neytropeniya kabi keyingi asoratlar rivojlanishini aniqlash uchun qonni shaklli elementlarini monitoring qilish kerak. Nintedanib va doxetaksell bilan kombinatsiyada terapiya olgan bemorlarda har bir davolash siklining boshida, neytrofillarning eng past qiymatlari davrida, shuningdek, ushbu kombinatsiya terapiyasining oxirgi sikli tugagandan keyin klinik ko'rsatkichlar mavjud bo'lganda barcha shaklli elementlarni tez-tez monitoring qilish kerak.
Jigar funksiyasining buzilishi
Preparatning xavfsizligi va samaradorligi jigar funksiyasining o'rtacha (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha B sinfi) yoki og'ir (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C sinfi) darajadagi buzilishlari bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan. Shuning uchun bunday bemorlarda Vargatef preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
KHOS. Qondagi preparat konsentratsiyasining oshishi bilan bog'liq holda, jigar funksiyasining yengil buzilishlari bo'lgan bemorlarda nojo'ya hodisalar rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi).
Nintedanib bilan davolash paytida dori vositalarining jigarni zararlashi holatlari kuzatilgan. Ro'yxatdan o'tkazilgan davrda jigarni og'ir dori vositalari bilan zararlanishi, shu jumladan o'lim bilan tugagan holatlar haqida xabarlar olingan.
Terapiyani boshlashdan so'ng jigar transaminazlari, SHF va bilirubin konsentratsiyasini diqqat bilan nazorat qilish tavsiya etiladi (davolash siklining har bir boshida, doxetaksell bilan kombinatsiyada boshlanishida, ya'ni davolash siklining har bir boshida). Agar jigar fermentlarining faolligi sezilarli darajada oshsa, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin.
Vargatef va doxetaksell bilan kombinatsiyalangan davolashni boshlashdan oldin transaminazlar, SHF va bilirubin miqdorini aniqlash kerak. Ushbu ko'rsatkichlarni klinik ko'rsatkichlarga qarab yoki davolash paytida davriy ravishda nazorat qilish kerak, masalan, doxetaksell bilan kombinatsiyalangan davolashning har bir sikli boshida va Vargatef preparatini monoterapiya sifatida qabul qilish davom ettirilsa, har oyda.
Agar jigar fermentlarining faolligi sezilarli darajada oshsa, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish, doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish talab qilinishi mumkin. Jigar fermentlarining faolligining oshishining alternativ sabablarini qidirish va zarur bo'lganda tegishli choralarni ko'rish kerak.
Agar jigar fermentlarining faolligi (ACT/ALT) VGN dan 3 martadan ko'proq oshsa, bilirubin darajasi VGN dan 2 martadan ko'proq oshsa va SHF faolligi VGN dan 2 martadan kam bo'lsa, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. Agar ushbu laboratoriya ko'rsatkichlarining o'zgarishlarining alternativ sababi aniqlanmasa, Vargatef preparatini butunlay bekor qilish kerak.
Ayol bemorlar va osiyolik bemorlar uchun jigar fermentlarining faolligining oshishi xavfi yuqori.
Nintedanibning ekspozitsiyasi yosh bilan chiziqli bog'liqlikka ega bo'lib, tana vazniga teskari proporsional bo'lib, bu ham jigar fermentlarining faolligining oshishi xavfini oshirishi mumkin. Ushbu xavf omillari aniqlangan bemorlarda jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini diqqat bilan nazorat qilish tavsiya etiladi.
ILF, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli va IZS-SSD. Qondagi preparat konsentratsiyasining oshishi bilan bog'liq holda, jigar funksiyasining yengil buzilishlari bo'lgan bemorlarda nojo'ya hodisalar rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi). Jigar funksiyasining yengil buzilishlari bo'lgan bemorlar (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi) Vargatef preparatini kamaytirilgan dozada qabul qilishlari kerak.
Nintedanib bilan davolash paytida dori vositalarining jigarni zararlashi holatlari kuzatilgan. Ro'yxatdan o'tkazilgan davrda jigarni og'ir dori vositalari bilan zararlanishi, shu jumladan o'lim bilan tugagan holatlar haqida xabarlar olingan.
Jigar bilan bog'liq buzilishlarning aksariyati terapiyaning dastlabki 3 oyida kuzatiladi. Shuning uchun, Vargatef preparati bilan davolashni boshlashdan oldin jigar transaminazlari va bilirubin konsentratsiyasini baholash, terapiyaning dastlabki 3 oyida muntazam ravishda, keyinchalik davolash paytida davriy ravishda (masalan, har bir bemor tashrifi paytida) yoki klinik ko'rsatkichlarga qarab baholash tavsiya etiladi.
Jigar fermentlarining (ALT, ACT, SHF, GGT) va bilirubin faolligining oshishi ko'p hollarda doza kamaytirish yoki terapiyani to'xtatish bilan qaytariladigan edi.
Agar transaminazlar (ACT yoki ALT) faolligi VGN dan 3 martadan ko'proq oshsa, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish yoki doza kamaytirish va bemorning holatini kuzatish tavsiya etiladi. Transaminazlar ko'rsatkichlari dastlabki darajaga qaytgandan so'ng, Vargatef preparati dozasini yana to'liq (150 mg 2 marta/kun) oshirish yoki davolashni kamaytirilgan dozada (100 mg 2 marta/kun) qayta boshlash mumkin, keyinchalik to'liq dozaga oshirilishi mumkin. Agar jigar funksiyasi ko'rsatkichlarining oshishi jigar zararlanishining klinik belgilar yoki simptomlari bilan birga bo'lsa, masalan, sariqlik, preparat bilan davolashni butunlay to'xtatish kerak. Jigar fermentlarining faolligining oshishining alternativ sabablarini qidirish kerak.
Tana vazni (<65 kg), osiyolik millatga mansub bemorlar va ayol bemorlar uchun jigar fermentlarining faolligining oshishi xavfi yuqori.
Nintedanibning ekspozitsiyasi yosh bilan chiziqli bog'liqlikka ega bo'lib, bu ham jigar fermentlarining faolligining oshishi xavfini oshirishi mumkin.
Ushbu xavf omillari aniqlangan bemorlarda jigar funksiyasi ko'rsatkichlarini diqqat bilan nazorat qilish tavsiya etiladi.
Qon ketish xavfi
Vargatef preparatini qon ketishlariga irsiy moyilligi bo'lgan bemorlarda (masalan, Villebrand kasalligi) qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas.
KHOS. Yaqinda o'pka qon ketishi (>2.5 ml qon) kuzatilgan bemorlar, shuningdek, markaziy joylashgan o'smalar va yirik tomirlarga lokal invaziya rentgenologik belgilariga ega yoki o'sma bo'shliqlari yoki nekrotik o'zgarishlar rentgenologik belgilariga ega bemorlar klinik tadqiqotlardan chiqarilgan. Shuning uchun bunday bemorlarda Vargatef preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
• miya metastazlari
Vargatef preparati bilan davolashni boshlashdan 4 hafta oldin barqaror bo'lgan (stabil) miya metastazlari bilan ilgari yetarli davolangan bemorlarda miya qon ketishlarining ko'payishi kuzatilmagan. Biroq, bunday bemorlarni miya qon ketishlarining belgilar va simptomlari bo'yicha diqqat bilan kuzatish kerak.
Faol miya metastazlari bo'lgan bemorlar klinik tadqiqotlardan chiqarilgan, bunday bemorlarda Vargatef preparatini qo'llash tavsiya etilmaydi.
• antikoagulyantlar bilan davolash
Klinik tadqiqotlarga past dozalarda past molekulyar og'irlikdagi heparinlar yoki 325 mg/kun dan kam dozalarda asetilsalitsil kislotasi bilan uzoq muddatli davolangan bemorlar kiritilgan. Bunday bemorlarda qon ketishlarining ko'payishi kuzatilmagan. Vargatef preparatini yuqori dozalarda antikoagulyantlar bilan oldindan davolangan bemorlarda qo'llash bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas. Vargatef preparati bilan davolash paytida tromboembolik buzilishlar rivojlangan bemorlarga antikoagulyantlar bilan davolash talab qilingan, bu esa qon ketishlarining ko'payishiga olib kelmagan. Bunday antikoagulyantlarni, masalan, varfarin yoki fenprokumon qabul qilayotgan bemorlarda protrombin vaqti, MNO yoki qon ketishlarining klinik belgilarini muntazam nazorat qilish kerak.
ILF, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli va IZS-SSD. Qon ketish xavfi mavjudligi ma'lum bo'lgan bemorlar, shu jumladan, qon ketishlariga irsiy moyilligi bo'lgan bemorlar yoki yuqori dozalarda antikoagulyant terapiya olgan bemorlar klinik tadqiqotlarga kiritilmagan. Shuning uchun, ushbu bemorlar kategoriyasida Vargatef preparati bilan davolash faqat potentsial foyda potentsial xavfdan yuqori bo'lgan taqdirda tayinlanishi kerak.
Arterial tromboemboliya
Yuqori yurak-qon tomir xavfi bo'lgan bemorlarni, shu jumladan, IHD bilan davolashda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak. Miokardning o'tkir ishemiyasi simptomlari rivojlangan bemorlarda davolashni to'xtatish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.
Venoz tromboemboliya
KHOS. Vargatef qabul qilgan bemorlarda venoz tromboemboliyalar, shu jumladan, chuqur venalar trombozi xavfi oshgan. Bemorlarni tromboembolik buzilishlar bo'yicha diqqat bilan kuzatish kerak. Hayot uchun xavfli venoz tromboemboliyalar bo'lgan bemorlarda Vargatefni bekor qilish kerak.
ILF, boshqa surunkali fibrozlovchi IZSlar progressiv fenotipli va IZS-SSD. Klinik tadqiqotlarda venoz tromboembolik asoratlar rivojlanish xavfi oshmagan. Biroq, nintedanibning ta'sir mexanizmi xususiyatlari tufayli bemorlarda tromboembolik hodisalar rivojlanish xavfi oshishi mumkin.
Me'da-ichak traktining perforatsiyalari
Klinik tadqiqotlarda alohida davolash guruhlarida me'da-ichak traktining perforatsiyalari chastotasi taqqoslanadigan edi. Biroq, Vargatef preparatining ta'sir mexanizmi me'da-ichak traktining perforatsiyalari xavfini oshirish imkoniyatini ko'rsatadi. Ro'yxatdan o'tkazilgan davrda me'da-ichak traktining perforatsiyalari holatlari, ba'zilari o'lim bilan tugagan holatlar haqida xabarlar olingan. Ilgari abdominal jarrohlik amaliyotlari o'tkazilgan bemorlar yoki yaqinda bo'sh organ perforatsiyasini boshdan kechirgan bemorlar, shuningdek, anamnezida peptik yara, divertikulyoz bo'lgan yoki GKS yoki NPVP bilan birga davolangan ILF bemorlarini davolashda alohida e'tibor berish kerak. Shuning uchun Vargatefni keng ko'lamli jarrohlik amaliyotlaridan (shu jumladan, abdominal) kamida 4 hafta o'tgach qo'llash mumkin. Me'da-ichak traktining perforatsiyasi yuzaga kelgan taqdirda, Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatish kerak.
Yaralar bitishining buzilishi
Nintedanib, ta'sir mexanizmi xususiyatlari tufayli, yaralar bitishini buzishi mumkin. Klinik tadqiqotlarda yaralar bitishining buzilishi chastotasi oshmagan. Nintedanibning yaralar bitishiga ta'sirini o'rganish bo'yicha maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. Shuning uchun davolashni boshlash yoki qayta boshlash (agar jarrohlik amaliyoti tufayli to'xtatilgan bo'lsa) yaralar bitishining adekvatligi bo'yicha klinik fikrga asoslanib amalga oshirilishi kerak.
Maxsus bemor guruhlari
LUME-Lung 1 tadqiqotida tana vazni 50 kg dan kam bo'lgan, nintedanib va doxetaksell bilan davolangan bemorlarda jiddiy nojo'ya hodisalar rivojlanishining yuqori chastotasi kuzatilgan, 50 kg dan katta tana vazniga ega bemorlar bilan solishtirganda, garchi 50 kg dan kam tana vazniga ega bemorlar soni kam bo'lsa ham. Shuning uchun tana vazni 50 kg dan kam bo'lgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.
Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri
Preparatning transport vositalarini boshqarish va diqqatni jamlash va psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi boshqa potentsial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanish qobiliyatiga ta'sirini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.
Vargatef preparatini qo'llash paytida bemorlar transport vositalarini boshqarishda yoki mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlikni saqlashlari kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Nintedanib qo'llanilishi bilan bog'liq eng ko'p xabar qilingan nojo'ya reaktsiyalar diareya, ko'ngil aynishi va qusish, qorin sohasidagi og'riq, ishtahaning pasayishi, tana vaznining kamayishi va jigar fermentlarining faolligining oshishi edi.
Metabolik buzilishlar va ovqatlanish buzilishlari: ishtahaning pasayishi, tana vaznining kamayishi - tez-tez.
Tomirlar bilan bog'liq buzilishlar: arterial bosimning oshishi - kamdan-kam.
Me'da-ichak traktidan kelib chiqadigan buzilishlar: diareya, ko'ngil aynishi, qorin sohasidagi og'riq; juda tez-tez - qusish.
Gepatobiliar tizim bilan bog'liq buzilishlar: jigar fermentlarining faolligining oshishi; ALT, AST faolligining oshishi, gamma-glutamiltransferaza (GGT) faolligining oshishi; alkalin fosfataza faolligining oshishi, bilirubin konsentratsiyasining oshishi.
Diareya. INPULSIS tadqiqotlarida diareya 62.4% bemorlarda Vargatef preparati yoki platsebo qabul qilgan bemorlar bilan solishtirganda eng ko'p xabar qilingan me'da-ichak hodisasi edi. Ko'pchilik bemorlarda ushbu hodisalar yengil va o'rtacha darajada edi va davolashning dastlabki 3 oyida kuzatilgan. Diareya Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatishga sabab bo'lgan 4.4% bemorlarda.
Jigar fermentlarining faolligining oshishi. Nintedanib qabul qilgan bemorlarning 13.6% da jigar fermentlarining faolligining oshishi qayd etilgan. Ko'p hollarda transaminazlar faolligining oshishi qaytariladigan edi va jigar zararlanishining klinik simptomlari bilan birga bo'lmagan.
Ko'ngil aynishi va qusish tez-tez xabar qilingan nojo'ya hodisalar edi. Ko'pchilik bemorlarda ko'ngil aynishi va qusish yengil yoki o'rtacha darajada edi. Ko'ngil aynishi nintedanib preparati bilan davolashni to'xtatishga sabab bo'lgan 2% bemorlarda. Qusish 0.8% bemorlarda davolashni to'xtatishga sabab bo'lgan.
Diareya. Diareya me'da-ichak traktidan kelib chiqadigan tez-tez xabar qilingan nojo'ya hodisa hisoblanadi. Diareya rivojlanishi va doxetaksell qo'llanilishi o'rtasida yaqin vaqt bog'liqligi mavjud. LUME-Lung 1 klinik tadqiqotida ko'pchilik bemorlarda yengil va o'rtacha darajada diareya kuzatilgan. Doxetaksell bilan davolangan bemorlarning 43.4% da diareya kuzatilgan (≥ 3 daraja: 6.3%). Ko'pchilik bemorlar davolashni to'xtatish, antidiarrey terapiya va nintedanib dozasini kamaytirishdan so'ng diareyadan tuzalgan.
Jigar fermentlarining faolligining oshishi va giperbilirubinemiya. Jigar fermentlari va giperbilirubinemiya bilan bog'liq buzilishlar 42.8% bemorlarda kuzatilgan. Taxminan uchdan bir qismi ≥ 3 daraja darajasiga mansub edi. Ko'p hollarda jigar fermentlarining faolligining oshishi qaytariladigan edi va jigar zararlanishining klinik simptomlari bilan birga bo'lmagan.
Neytropeniya, febril neytropeniya va sepsis. Sepsis va febril neytropeniya neytropeniya asoratlari sifatida qayd etilgan. Sepsis rivojlanish darajasi (1.3%) va febril neytropeniya (7.5%) nintedanib bilan davolashda platsebo bilan solishtirganda oshgan. Doxetaksell bilan kombinatsiyalangan davolash paytida bemorning qoni tahlilini o'tkazish muhim.
Qon ketish. Nintedanibning ta'sir mexanizmi tufayli qon ketish tez-tez xabar qilingan nojo'ya hodisa hisoblanadi, qon ketishlarining chastotasi 2 ta tadqiqot guruhlari (platsebo: 11.1%, nintedanib: 10.9%) o'rtasida taqqoslanadigan edi, adenokarsinoma bilan kasallangan bemorlarda.
Perforatsiyalar. Nintedanibning ta'sir mexanizmi tufayli perforatsiyalar yuzaga kelishi mumkin. Biroq, me'da-ichak perforatsiyalari bilan kasallangan bemorlar soni kam edi.
Periferik neyropatiya. Doxetaksell bilan davolashda periferik neyropatiya yuzaga kelishi kuzatilgan. Platsebo guruhidagi bemorlarning 16.5% da va nintedanib guruhidagi bemorlarning 19.1% da periferik neyropatiya haqida xabar berilgan.
Ko'ngil aynishi va qusish kabi tez-tez xabar qilingan nojo'ya ta'sirlar ko'p hollarda yengil yoki o'rtacha darajada edi.
Metabolik buzilishlar va ovqatlanish buzilishlari: ishtahaning pasayishi, tana vaznining kamayishi - tez-tez.
Tomirlar bilan bog'liq buzilishlar: arterial bosimning oshishi - kamdan-kam.
Me'da-ichak traktidan kelib chiqadigan buzilishlar: diareya, ko'ngil aynishi, qorin sohasidagi og'riq; juda tez-tez - qusish.
Gepatobiliar tizim bilan bog'liq buzilishlar: jigar fermentlarining faolligining oshishi; ALT, AST faolligining oshishi, gamma-glutamiltransferaza (GGT) faolligining oshishi; alkalin fosfataza faolligining oshishi, bilirubin konsentratsiyasining oshishi.
Diareya. INPULSIS tadqiqotlarida diareya 62.4% bemorlarda Vargatef preparati yoki platsebo qabul qilgan bemorlar bilan solishtirganda eng ko'p xabar qilingan me'da-ichak hodisasi edi. Ko'pchilik bemorlarda ushbu hodisalar yengil va o'rtacha darajada edi va davolashning dastlabki 3 oyida kuzatilgan. Diareya Vargatef preparati bilan davolashni to'xtatishga sabab bo'lgan 4.4% bemorlarda.
Jigar fermentlarining faolligining oshishi. Nintedanib qabul qilgan bemorlarning 13.6% da jigar fermentlarining faolligining oshishi qayd etilgan. Ko'p hollarda transaminazlar faolligining oshishi qaytariladigan edi va jigar zararlanishining klinik simptomlari bilan birga bo'lmagan.
Ko'ngil aynishi va qusish tez-tez xabar qilingan nojo'ya hodisalar edi. Ko'pchilik bemorlarda ko'ngil aynishi va qusish yengil yoki o'rtacha darajada edi. Ko'ngil aynishi nintedanib preparati bilan davolashni to'xtatishga sabab bo'lgan 2% bemorlarda. Qusish 0.8% bemorlarda davolashni to'xtatishga sabab bo'lgan.
Diareya. Diareya me'da-ichak traktidan kelib chiqadigan tez-tez xabar qilingan nojo'ya hodisa hisoblanadi. Diareya rivojlanishi va doxetaksell qo'llanilishi o'rtasida yaqin vaqt bog'liqligi mavjud. LUME-Lung 1 klinik tadqiqotida ko'pchilik bemorlarda yengil va o'rtacha darajada diareya kuzatilgan. Doxetaksell bilan davolangan bemorlarning 43.4% da diareya kuzatilgan (≥ 3 daraja: 6.3%). Ko'pchilik bemorlar davolashni to'xtatish, antidiarrey terapiya va nintedanib dozasini kamaytirishdan so'ng diareyadan tuzalgan.
Jigar fermentlarining faolligining oshishi va giperbilirubinemiya. Jigar fermentlari va giperbilirubinemiya bilan bog'liq buzilishlar 42.8% bemorlarda kuzatilgan. Taxminan uchdan bir qismi ≥ 3 daraja darajasiga mansub edi. Ko'p hollarda jigar fermentlarining faolligining oshishi qaytariladigan edi va jigar zararlanishining klinik simptomlari bilan birga bo'lmagan.
Neytropeniya, febril neytropeniya va sepsis. Sepsis va febril neytropeniya neytropeniya asoratlari sifatida qayd etilgan. Sepsis rivojlanish darajasi (1.3%) va febril neytropeniya (7.5%) nintedanib bilan davolashda platsebo bilan solishtirganda oshgan. Doxetaksell bilan kombinatsiyalangan davolash paytida bemorning qoni tahlilini o'tkazish muhim.
Qon ketish. Nintedanibning ta'sir mexanizmi tufayli qon ketish tez-tez xabar qilingan nojo'ya hodisa hisoblanadi, qon ketishlarining chastotasi 2 ta tadqiqot guruhlari (platsebo: 11.1%, nintedanib: 10.9%) o'rtasida taqqoslanadigan edi, adenokarsinoma bilan kasallangan bemorlarda.
Perforatsiyalar. Nintedanibning ta'sir mexanizmi tufayli perforatsiyalar yuzaga kelishi mumkin. Biroq, me'da-ichak perforatsiyalari bilan kasallangan bemorlar soni kam edi.
Periferik neyropatiya. Doxetaksell bilan davolashda periferik neyropatiya yuzaga kelishi kuzatilgan. Platsebo guruhidagi bemorlarning 16.5% da va nintedanib guruhidagi bemorlarning 19.1% da periferik neyropatiya haqida xabar berilgan.
Ko'ngil aynishi va qusish kabi tez-tez xabar qilingan nojo'ya ta'sirlar ko'p hollarda yengil yoki o'rtacha darajada edi.
Dozaning oshib ketishi
Simptomlar
Nintedanib klinik tadqiqotlarda eng yuqori bir martalik doza 450 mg bir marta kuniga o'rganilgan. Shuningdek, preparatning maksimal doza 600 mg sakkiz kun davomida qo'llanilganda dozani oshirib yuborish holatlari qayd etilgan. Qayd etilgan nojo'ya hodisalar nintedanibning ma'lum xavfsizlik profili bilan taqqoslanadigan edi: jigar fermentlarining faolligining oshishi va me'da-ichak traktidan kelib chiqadigan buzilishlar. Bemorlar nojo'ya hodisalardan to'liq tiklangan. INPULSIS tadqiqotlarida ILF bilan kasallangan bemorda 21 kun davomida 600 mg 2 marta kuniga noto'g'ri qabul qilish holati qayd etilgan. Preparatni noto'g'ri qabul qilish davrida jiddiy bo'lmagan nojo'ya hodisa (nazofaringit) rivojlanishi qayd etilgan, bu davrda boshqa nojo'ya reaktsiyalar qayd etilmagan.
Davolash
Dozani oshirib yuborish holatida maxsus antidot mavjud emas. Dozani oshirib yuborishdan shubhalangan holda Vargatefni bekor qilish va simptomatik terapiya o'tkazish kerak
Nintedanib klinik tadqiqotlarda eng yuqori bir martalik doza 450 mg bir marta kuniga o'rganilgan. Shuningdek, preparatning maksimal doza 600 mg sakkiz kun davomida qo'llanilganda dozani oshirib yuborish holatlari qayd etilgan. Qayd etilgan nojo'ya hodisalar nintedanibning ma'lum xavfsizlik profili bilan taqqoslanadigan edi: jigar fermentlarining faolligining oshishi va me'da-ichak traktidan kelib chiqadigan buzilishlar. Bemorlar nojo'ya hodisalardan to'liq tiklangan. INPULSIS tadqiqotlarida ILF bilan kasallangan bemorda 21 kun davomida 600 mg 2 marta kuniga noto'g'ri qabul qilish holati qayd etilgan. Preparatni noto'g'ri qabul qilish davrida jiddiy bo'lmagan nojo'ya hodisa (nazofaringit) rivojlanishi qayd etilgan, bu davrda boshqa nojo'ya reaktsiyalar qayd etilmagan.
Davolash
Dozani oshirib yuborish holatida maxsus antidot mavjud emas. Dozani oshirib yuborishdan shubhalangan holda Vargatefni bekor qilish va simptomatik terapiya o'tkazish kerak
Dorilarning o'zaro ta'siri
P-gp induktorlar/ingibitorlar
Nintedanib P-gp uchun substrat hisoblanadi. P-gp ning faol ingibitori ketokonazol bilan birgalikda qo'llanilishi nintedanibning ekspozitsiyasini, AUC qiymatiga ko'ra, 1.61 marta, Cmax qiymatiga ko'ra esa 1.83 marta oshirishi ko'rsatilgan.
Rifampitsin (P-gp ning faol induktori) bilan bir vaqtda qo'llanilishi nintedanibning ekspozitsiyasini, AUC qiymatiga ko'ra, 50.3% ga, Cmax qiymatiga ko'ra esa 60.3% ga kamaytiradi (faqat nintedanib qo'llanilganda solishtirilganda).
P-gp ning faol ingibitorlari (masalan, ketokonazol yoki eritromitsin) Vargatef® preparati bilan bir vaqtda qo'llanilganda nintedanibning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Bunday bemorlarda nintedanibning muhosiligi diqqat bilan nazorat qilinishi kerak.
P-gp ning faol induktorlari (masalan, rifampitsin, karbamazepin, fenitoin va zveroboy preparatlari) nintedanibning ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. P-gp tizimiga induktsiya qiluvchi ta'siri bo'lmagan yoki minimal bo'lgan alternativ birga davolashni tanlash tavsiya etiladi.
CYP izofermentlari
CYP izofermentlari nintedanibning biotransformatsiyasida faqat kichik ishtirok etadi. Doklinik tadqiqotlarda nintedanib va uning metabolitlari (nintedanibning erkin kislotali metaboliti va uning glukuronidi) CYP izofermentlarini ingibitsiya qilmagan va induktsiya qilmagan. Shuning uchun, CYP izofermentlariga ta'sir qilish asosida nintedanib bilan dori vositalari o'zaro ta'sir ehtimoli kichik deb hisoblanadi.
Pirfenidon bilan bir vaqtda qo'llanilishi
ILF bilan kasallangan bemorlarda nintedanib va pirfenidonning bir vaqtda qo'llanilishi maxsus farmakokinetik tadqiqot doirasida o'rganilgan. Birinchi guruh bemorlari pirfenidon dozasini maksimal darajaga (801 mg 3 marta/kun) asta-sekin oshirishdan oldin nintedanibning 150 mg bir martalik dozasini qabul qilgan va muvozanat holatiga erishilgandan so'ng yana bir nintedanibning 150 mg dozasini qabul qilgan (oxirgi kun). Ikkinchi guruh bemorlari pirfenidonni 801 mg dozasida 3 marta/kun doimiy ravishda qabul qilgan. Ular birga davolash boshlanishidan oldin va nintedanibning 150 mg 2 marta/kun dozasini 7 kun davomida birga qabul qilgandan so'ng farmakokinetik profil baholangan. Birinchi guruhda o'zgartirilgan o'rtacha geometrik qiymatlar nisbati (90% IO) Cmax va AUC0-tz nintedanib uchun mos ravishda 93% (57-151%) va 96% (70-131%) ni tashkil qilgan (n=12). Ikkinchi guruhda o'zgartirilgan o'rtacha geometrik qiymatlar nisbati (90% IO) Cmaxss va AUCt,ss pirfenidon uchun mos ravishda 97% (86-110%) va 95% (86-106%) ni tashkil qilgan (n=12). Olingan natijalarga asoslanib, nintedanib va pirfenidonning bir vaqtda qo'llanilishi o'rtasida sezilarli farmakokinetik o'zaro ta'sir belgilari yo'qligi haqida xulosa qilish mumkin.
Boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanilishi
Nintedanibning doxetaksell (75 mg/m2) bilan bir vaqtda qo'llanilishi ushbu preparatlarning farmakokinetikasini sezilarli darajada o'zgartirmaydi.
Nintedanibning bozentan bilan bir vaqtda qo'llanilishi nintedanibning farmakokinetikasini o'zgartirmaydi.
Nintedanibning gormonal kontratseptiv vositalar bilan o'zaro ta'sir ehtimoli o'rganilmagan.
Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish
Vargatefni ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish tavsiya etiladi
Nintedanib P-gp uchun substrat hisoblanadi. P-gp ning faol ingibitori ketokonazol bilan birgalikda qo'llanilishi nintedanibning ekspozitsiyasini, AUC qiymatiga ko'ra, 1.61 marta, Cmax qiymatiga ko'ra esa 1.83 marta oshirishi ko'rsatilgan.
Rifampitsin (P-gp ning faol induktori) bilan bir vaqtda qo'llanilishi nintedanibning ekspozitsiyasini, AUC qiymatiga ko'ra, 50.3% ga, Cmax qiymatiga ko'ra esa 60.3% ga kamaytiradi (faqat nintedanib qo'llanilganda solishtirilganda).
P-gp ning faol ingibitorlari (masalan, ketokonazol yoki eritromitsin) Vargatef® preparati bilan bir vaqtda qo'llanilganda nintedanibning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Bunday bemorlarda nintedanibning muhosiligi diqqat bilan nazorat qilinishi kerak.
P-gp ning faol induktorlari (masalan, rifampitsin, karbamazepin, fenitoin va zveroboy preparatlari) nintedanibning ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. P-gp tizimiga induktsiya qiluvchi ta'siri bo'lmagan yoki minimal bo'lgan alternativ birga davolashni tanlash tavsiya etiladi.
CYP izofermentlari
CYP izofermentlari nintedanibning biotransformatsiyasida faqat kichik ishtirok etadi. Doklinik tadqiqotlarda nintedanib va uning metabolitlari (nintedanibning erkin kislotali metaboliti va uning glukuronidi) CYP izofermentlarini ingibitsiya qilmagan va induktsiya qilmagan. Shuning uchun, CYP izofermentlariga ta'sir qilish asosida nintedanib bilan dori vositalari o'zaro ta'sir ehtimoli kichik deb hisoblanadi.
Pirfenidon bilan bir vaqtda qo'llanilishi
ILF bilan kasallangan bemorlarda nintedanib va pirfenidonning bir vaqtda qo'llanilishi maxsus farmakokinetik tadqiqot doirasida o'rganilgan. Birinchi guruh bemorlari pirfenidon dozasini maksimal darajaga (801 mg 3 marta/kun) asta-sekin oshirishdan oldin nintedanibning 150 mg bir martalik dozasini qabul qilgan va muvozanat holatiga erishilgandan so'ng yana bir nintedanibning 150 mg dozasini qabul qilgan (oxirgi kun). Ikkinchi guruh bemorlari pirfenidonni 801 mg dozasida 3 marta/kun doimiy ravishda qabul qilgan. Ular birga davolash boshlanishidan oldin va nintedanibning 150 mg 2 marta/kun dozasini 7 kun davomida birga qabul qilgandan so'ng farmakokinetik profil baholangan. Birinchi guruhda o'zgartirilgan o'rtacha geometrik qiymatlar nisbati (90% IO) Cmax va AUC0-tz nintedanib uchun mos ravishda 93% (57-151%) va 96% (70-131%) ni tashkil qilgan (n=12). Ikkinchi guruhda o'zgartirilgan o'rtacha geometrik qiymatlar nisbati (90% IO) Cmaxss va AUCt,ss pirfenidon uchun mos ravishda 97% (86-110%) va 95% (86-106%) ni tashkil qilgan (n=12). Olingan natijalarga asoslanib, nintedanib va pirfenidonning bir vaqtda qo'llanilishi o'rtasida sezilarli farmakokinetik o'zaro ta'sir belgilari yo'qligi haqida xulosa qilish mumkin.
Boshqa preparatlar bilan bir vaqtda qo'llanilishi
Nintedanibning doxetaksell (75 mg/m2) bilan bir vaqtda qo'llanilishi ushbu preparatlarning farmakokinetikasini sezilarli darajada o'zgartirmaydi.
Nintedanibning bozentan bilan bir vaqtda qo'llanilishi nintedanibning farmakokinetikasini o'zgartirmaydi.
Nintedanibning gormonal kontratseptiv vositalar bilan o'zaro ta'sir ehtimoli o'rganilmagan.
Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish
Vargatefni ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish tavsiya etiladi
Chiqarilish shakli
Kapsulalar 100 mg
Uzoq cho'zilgan, shaffof bo'lmagan yumshoq jelatinli kapsulalar pushti-to'q sariq (shaftoli) rangda, ichida yorqin sariq yopishqoq suspenziya mavjud, bir tomonida Boehringer Ingelheim kompaniyasining belgisi va «100» raqami qora rangda chop etilgan.
Kapsulalar 150 mg
Uzoq cho'zilgan, shaffof bo'lmagan yumshoq jelatinli kapsulalar jigarrang rangda, ichida yorqin sariq yopishqoq suspenziya mavjud, bir tomonida Boehringer Ingelheim kompaniyasining belgisi va «150» raqami qora rangda chop etilgan.
Uzoq cho'zilgan, shaffof bo'lmagan yumshoq jelatinli kapsulalar pushti-to'q sariq (shaftoli) rangda, ichida yorqin sariq yopishqoq suspenziya mavjud, bir tomonida Boehringer Ingelheim kompaniyasining belgisi va «100» raqami qora rangda chop etilgan.
Kapsulalar 150 mg
Uzoq cho'zilgan, shaffof bo'lmagan yumshoq jelatinli kapsulalar jigarrang rangda, ichida yorqin sariq yopishqoq suspenziya mavjud, bir tomonida Boehringer Ingelheim kompaniyasining belgisi va «150» raqami qora rangda chop etilgan.
