Zelboraf
Zelboraf
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Vemurafenib
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Tabl. "Zelboraf" 240 mg
D.t.d. № 56
S. Kuniga 2 marta 4 tabletadan
D.t.d. № 56
S. Kuniga 2 marta 4 tabletadan
Farmakologik xossalar
O'smaga qarshi
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi. Vemurafenib BRAF geni (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) tomonidan kodlangan serin-treonin kinaza ingibitori hisoblanadi. BRAF genidagi mutatsiyalar natijasida BRAF onkogen oqsilining doimiy faollashuvi va natijada o'sish omillarisiz hujayra proliferatsiyasi sodir bo'ladi.
O'tkazilgan biokimyoviy tadqiqotlarga ko'ra, vemurafenib BRAF kinazalarining 600 kodonida faollashtiruvchi mutatsiyalari bilan kuchli ingibitor hisoblanadi.
Ushbu ingibitsiya ta'siri BRAF geni V600 mutatsiyalarini ifodalovchi melanoma hujayra liniyalarida ekstrasellulyar signal-regulyator kinaza fosforillanishi va hujayra antiproliferatsiyasining reaksiyasi davomida tasdiqlandi. V600 mutatsiyalari (V600E, V600R, V600D va V600K liniyalari) bo'lgan hujayra liniyalarida antiproliferatsiya testlarida IC50 0,016 dan 1,131 mkmol oralig'ida o'zgarib turdi, vaholanki, BRAF genining "yovvoyi" turi bo'lgan hujayra liniyalarida IC50 mos ravishda 12,06 va 14,32 mkmolni tashkil etdi.
Miya metastazlari bo'lgan bemorlar. Vemurafenib bilan davolashning umumiy samaradorligi (BORR, best overall response rate) miya metastazlari bo'lgan bemorlarda ilgari davolanmagan/davolangan bemorlarda mos ravishda 17,8 va 17,9% ni tashkil etdi (umumiy populyatsiyada 17,8%).
O'tkazilgan biokimyoviy tadqiqotlarga ko'ra, vemurafenib BRAF kinazalarining 600 kodonida faollashtiruvchi mutatsiyalari bilan kuchli ingibitor hisoblanadi.
Ushbu ingibitsiya ta'siri BRAF geni V600 mutatsiyalarini ifodalovchi melanoma hujayra liniyalarida ekstrasellulyar signal-regulyator kinaza fosforillanishi va hujayra antiproliferatsiyasining reaksiyasi davomida tasdiqlandi. V600 mutatsiyalari (V600E, V600R, V600D va V600K liniyalari) bo'lgan hujayra liniyalarida antiproliferatsiya testlarida IC50 0,016 dan 1,131 mkmol oralig'ida o'zgarib turdi, vaholanki, BRAF genining "yovvoyi" turi bo'lgan hujayra liniyalarida IC50 mos ravishda 12,06 va 14,32 mkmolni tashkil etdi.
Miya metastazlari bo'lgan bemorlar. Vemurafenib bilan davolashning umumiy samaradorligi (BORR, best overall response rate) miya metastazlari bo'lgan bemorlarda ilgari davolanmagan/davolangan bemorlarda mos ravishda 17,8 va 17,9% ni tashkil etdi (umumiy populyatsiyada 17,8%).
Farmakokinetika
Vemurafenib - past eruvchanlik va past o'tkazuvchanlikka ega modda (biopharmaceutical classification system bo'yicha 4-klass). Vemurafenibning farmakokinetik parametrlarini no-kompartmental tahlil usuli va populyatsion farmakokinetik tahlil yordamida baholashdi. Vemurafenibning farmakokinetikasi 240 dan 960 mg gacha bo'lgan dozalarda 2 marta/qabul qilishda doza bog'liq xarakterga ega. Farmakokinetikaning chiziqliligi populyatsion farmakokinetik tahlil ma'lumotlari bilan ham tasdiqlangan.
So'rilish
Vemurafenibning 240 mg tabletkalar uchun mutlaq biokiraolishi noma'lum. Vemurafenibning 960 mg (240 mg dan 4 tab.) bir martalik dozasini qabul qilganda plazmadagi Tmax medianasi taxminan 4 soatni tashkil etadi. Vemurafenibning 960 mg dozasini 2 marta/qabul qilishda preparatning to'planishi kuzatiladi, bu yuqori shaxslararo o'zgaruvchanlik bilan tavsiflanadi. 1-kuni AUC0-8 soat va Cmax o'rtacha ko'rsatkichlari (±standart og'ish) mos ravishda 22.1±12.7 mkg×soat/ml va 4.1±2.3 mkg/ml ni tashkil etdi. Vemurafenibning 960 mg dozasini 2 marta/qabul qilishda no-kompartmental tahlil davomida 15-kuni AUC 1-kuni AUC ga nisbatan 15-17 marta oshdi, Cmax 1-kuni Cmax ga nisbatan 13-14 marta oshdi. Muvozanat holatida AUC0-8 soat va Cmax mos ravishda 380.2±143.6 mkg×soat/ml va 56.7±21.8 mkg/ml ni tashkil etdi.
Yog'ga boy oziq-ovqat vemurafenibning 960 mg bir martalik qabul qilishda ekspozitsiyasini oshiradi. Vemurafenibni oziq-ovqat bilan qabul qilishda Cmax va AUC o'rtacha geometrik ko'rsatkichlari och qabul qilishga nisbatan mos ravishda 2.5 va 4.6 dan 5.1 martagacha oshdi. Vemurafenibni oziq-ovqat bilan bir martalik qabul qilishda Tmax medianasi 4 soatdan 7.5 soatgacha oshdi. Muvozanat holatida oziq-ovqat qabul qilishning vemurafenib ekspozitsiyasiga ta'siri haqida ma'lumotlar yo'q. Vemurafenibni och qabul qilish davomiyligi muvozanat holatida vemurafenib ekspozitsiyasining oziq-ovqat bilan yoki oziq-ovqatdan oldin qabul qilishga nisbatan sezilarli pasayishiga olib kelishi mumkin. Vemurafenibni och qabul qilishda muvozanat holatida vemurafenib ekspozitsiyasining o'zgarishi yuqori darajadagi to'planish tufayli sezilarli darajada o'zgarmasligi kutilmoqda. Vemurafenibning xavfsizligi va samaradorligi oziq-ovqat bilan yoki oziq-ovqatdan alohida qabul qilgan bemorlarda o'rganilgan.
Vemurafenib ekspozitsiyasining o'zgarishi GIT suyuqligining tarkibi, hajmi va kislotaliligi (pH), motorikasi va oziq-ovqat o'tish vaqti, safro tarkibiga bog'liq bo'lishi mumkin.
Muvozanat holatida (80% bemorlarda 15-kuni erishiladi) plazmadagi vemurafenibning o'rtacha ekspozitsiyasi 24 soat davomida barqarorlik bilan tavsiflanadi, bu ertalabki doza qabulidan oldin va 2-4 soat o'tgach plazmadagi konsentratsiya nisbati 1.13 ga teng ekanligini ko'rsatadi.
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng metastatik melanoma bo'lgan bemorlarda so'rilish tezligi konstantasi 0.19 soat-1 (shaxslararo o'zgaruvchanlik 101%) ni tashkil etadi.
Muvozanat holatida vemurafenibning biokiraolishi 57.8% (o'rtacha geometrik qiymat) ni tashkil etadi.
Taqsimlanish
Populyatsion tahlil ma'lumotlariga ko'ra, metastatik melanoma bo'lgan bemorlarda vemurafenibning ko'rinadigan Vd 91 l (shaxslararo o'zgaruvchanlik 64.8%) ni tashkil etadi. Vemurafenib in vitro odam qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanadi (99% dan ortiq).
Metabolizm
CYP3A4 izofermenti vemurafenibning in vitro metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy ferment hisoblanadi. Insonda glyukuron kislotasi bilan kon'yugatsiya mahsulotlari va glikozillanish mahsulotlari ham topilgan. Vemurafenib va uning metabolitlari nisbati 14C-radioaktiv belgili vemurafenibning bir martalik qabulidan keyin o'tkazilgan klinik tadqiqotda o'rganilgan. Plazmada preparat asosan o'zgarmagan holda (>95%) mavjud, metabolitlar esa ≤5% ni tashkil etadi.
Vemurafenibni chiqarishning muhim yo'li CYP3A4 izofermenti orqali amalga oshiriladi. CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori itrakonazol bilan bir vaqtda qo'llash vemurafenibning muvozanat holatidagi AUC ni taxminan 40% ga oshiradi.
Chiqarish
Populyatsion tahlil ma'lumotlariga ko'ra, metastatik melanoma bo'lgan bemorlarda vemurafenibning ko'rinadigan klirensi 29.3 l/sut (shaxslararo o'zgaruvchanlik 31.9%) ni tashkil etadi, vemurafenibning T1/2 medianasi 51.6 soat (5 va 95 foizli individual qiymatlar oralig'i 29.8-119.5 soat) ni tashkil etadi.
Material balansini o'rganish natijalariga ko'ra, vemurafenibning 95% dozasining o'rtacha chiqarilishi 18 kun davomida amalga oshiriladi. Vemurafenibning katta qismi (94%) o'zgarmagan holda va uning metabolitlari orqali ichak orqali chiqariladi, 1% dan kam qismi buyraklar orqali chiqariladi. Preparatning o'zgarmagan holda safro bilan chiqarilishi muhim chiqarish yo'li bo'lishi mumkin. Ammo preparatning mutlaq biokiraolishi noma'lum bo'lgani uchun, jigar va buyrak ekskresiyasining o'zgarmagan preparat klirensiga ta'sirini baholash mumkin emas. Vemurafenib in vitro P-glikoprotein substrati va ingibitori hisoblanadi.
Maxsus bemorlar guruhlarida farmakokinetika
Keksalar. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, bemorlarning yoshi vemurafenibning farmakokinetik parametrlariga statistik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Jins. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, erkaklarda preparatning ko'rinadigan klirensi ayollarga nisbatan 17% ga, ko'rinadigan Vd esa 48% ga ko'proq. Shu bilan birga, vemurafenib ekspozitsiyasidagi farqlar kichik bo'lib, bu bemorning jinsi, BMI yoki tana massasi bo'yicha preparat dozasini o'zgartirish zaruriyatining yo'qligini ko'rsatadi.
Bolalar. Bolalar va o'smirlar bemorlarida farmakokinetika ma'lumotlari cheklangan. 15-17 yoshdagi BRAF V600 mutatsiyasi bilan IIIC yoki IV bosqich melanoma bo'lgan olti bemordan olingan ma'lumotlarga asoslanib, o'smirlar va kattalar bemorlarida vemurafenibning farmakokinetik xususiyatlari o'xshash deb taxmin qilinadi. Biroq, aniq xulosa chiqarish uchun yetarli ma'lumotlar mavjud emas.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Metastatik melanoma bo'lgan bemorlar ma'lumotlariga ko'ra, yengil va o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK >40 ml/min) vemurafenibning ko'rinadigan klirensiga ta'sir qilmaydi. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda klinik ma'lumotlar va farmakokinetika ma'lumotlari doza tuzatish zaruriyatini aniqlash uchun yetarli emas.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Vemurafenib asosan safro bilan chiqariladi. Metastatik melanoma bo'lgan bemorlar ma'lumotlariga ko'ra, ACT va ALT faolligining VGN dan 3 marta oshishi vemurafenibning ko'rinadigan klirensiga ta'sir qilmaydi. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda metabolik yoki ekskretor funktsiyaning farmakokinetikaga ta'sirini aniqlash uchun klinik ma'lumotlar va farmakokinetika ma'lumotlari yetarli emas.
So'rilish
Vemurafenibning 240 mg tabletkalar uchun mutlaq biokiraolishi noma'lum. Vemurafenibning 960 mg (240 mg dan 4 tab.) bir martalik dozasini qabul qilganda plazmadagi Tmax medianasi taxminan 4 soatni tashkil etadi. Vemurafenibning 960 mg dozasini 2 marta/qabul qilishda preparatning to'planishi kuzatiladi, bu yuqori shaxslararo o'zgaruvchanlik bilan tavsiflanadi. 1-kuni AUC0-8 soat va Cmax o'rtacha ko'rsatkichlari (±standart og'ish) mos ravishda 22.1±12.7 mkg×soat/ml va 4.1±2.3 mkg/ml ni tashkil etdi. Vemurafenibning 960 mg dozasini 2 marta/qabul qilishda no-kompartmental tahlil davomida 15-kuni AUC 1-kuni AUC ga nisbatan 15-17 marta oshdi, Cmax 1-kuni Cmax ga nisbatan 13-14 marta oshdi. Muvozanat holatida AUC0-8 soat va Cmax mos ravishda 380.2±143.6 mkg×soat/ml va 56.7±21.8 mkg/ml ni tashkil etdi.
Yog'ga boy oziq-ovqat vemurafenibning 960 mg bir martalik qabul qilishda ekspozitsiyasini oshiradi. Vemurafenibni oziq-ovqat bilan qabul qilishda Cmax va AUC o'rtacha geometrik ko'rsatkichlari och qabul qilishga nisbatan mos ravishda 2.5 va 4.6 dan 5.1 martagacha oshdi. Vemurafenibni oziq-ovqat bilan bir martalik qabul qilishda Tmax medianasi 4 soatdan 7.5 soatgacha oshdi. Muvozanat holatida oziq-ovqat qabul qilishning vemurafenib ekspozitsiyasiga ta'siri haqida ma'lumotlar yo'q. Vemurafenibni och qabul qilish davomiyligi muvozanat holatida vemurafenib ekspozitsiyasining oziq-ovqat bilan yoki oziq-ovqatdan oldin qabul qilishga nisbatan sezilarli pasayishiga olib kelishi mumkin. Vemurafenibni och qabul qilishda muvozanat holatida vemurafenib ekspozitsiyasining o'zgarishi yuqori darajadagi to'planish tufayli sezilarli darajada o'zgarmasligi kutilmoqda. Vemurafenibning xavfsizligi va samaradorligi oziq-ovqat bilan yoki oziq-ovqatdan alohida qabul qilgan bemorlarda o'rganilgan.
Vemurafenib ekspozitsiyasining o'zgarishi GIT suyuqligining tarkibi, hajmi va kislotaliligi (pH), motorikasi va oziq-ovqat o'tish vaqti, safro tarkibiga bog'liq bo'lishi mumkin.
Muvozanat holatida (80% bemorlarda 15-kuni erishiladi) plazmadagi vemurafenibning o'rtacha ekspozitsiyasi 24 soat davomida barqarorlik bilan tavsiflanadi, bu ertalabki doza qabulidan oldin va 2-4 soat o'tgach plazmadagi konsentratsiya nisbati 1.13 ga teng ekanligini ko'rsatadi.
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng metastatik melanoma bo'lgan bemorlarda so'rilish tezligi konstantasi 0.19 soat-1 (shaxslararo o'zgaruvchanlik 101%) ni tashkil etadi.
Muvozanat holatida vemurafenibning biokiraolishi 57.8% (o'rtacha geometrik qiymat) ni tashkil etadi.
Taqsimlanish
Populyatsion tahlil ma'lumotlariga ko'ra, metastatik melanoma bo'lgan bemorlarda vemurafenibning ko'rinadigan Vd 91 l (shaxslararo o'zgaruvchanlik 64.8%) ni tashkil etadi. Vemurafenib in vitro odam qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanadi (99% dan ortiq).
Metabolizm
CYP3A4 izofermenti vemurafenibning in vitro metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy ferment hisoblanadi. Insonda glyukuron kislotasi bilan kon'yugatsiya mahsulotlari va glikozillanish mahsulotlari ham topilgan. Vemurafenib va uning metabolitlari nisbati 14C-radioaktiv belgili vemurafenibning bir martalik qabulidan keyin o'tkazilgan klinik tadqiqotda o'rganilgan. Plazmada preparat asosan o'zgarmagan holda (>95%) mavjud, metabolitlar esa ≤5% ni tashkil etadi.
Vemurafenibni chiqarishning muhim yo'li CYP3A4 izofermenti orqali amalga oshiriladi. CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori itrakonazol bilan bir vaqtda qo'llash vemurafenibning muvozanat holatidagi AUC ni taxminan 40% ga oshiradi.
Chiqarish
Populyatsion tahlil ma'lumotlariga ko'ra, metastatik melanoma bo'lgan bemorlarda vemurafenibning ko'rinadigan klirensi 29.3 l/sut (shaxslararo o'zgaruvchanlik 31.9%) ni tashkil etadi, vemurafenibning T1/2 medianasi 51.6 soat (5 va 95 foizli individual qiymatlar oralig'i 29.8-119.5 soat) ni tashkil etadi.
Material balansini o'rganish natijalariga ko'ra, vemurafenibning 95% dozasining o'rtacha chiqarilishi 18 kun davomida amalga oshiriladi. Vemurafenibning katta qismi (94%) o'zgarmagan holda va uning metabolitlari orqali ichak orqali chiqariladi, 1% dan kam qismi buyraklar orqali chiqariladi. Preparatning o'zgarmagan holda safro bilan chiqarilishi muhim chiqarish yo'li bo'lishi mumkin. Ammo preparatning mutlaq biokiraolishi noma'lum bo'lgani uchun, jigar va buyrak ekskresiyasining o'zgarmagan preparat klirensiga ta'sirini baholash mumkin emas. Vemurafenib in vitro P-glikoprotein substrati va ingibitori hisoblanadi.
Maxsus bemorlar guruhlarida farmakokinetika
Keksalar. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, bemorlarning yoshi vemurafenibning farmakokinetik parametrlariga statistik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.
Jins. Populyatsion farmakokinetik tahlil natijalariga ko'ra, erkaklarda preparatning ko'rinadigan klirensi ayollarga nisbatan 17% ga, ko'rinadigan Vd esa 48% ga ko'proq. Shu bilan birga, vemurafenib ekspozitsiyasidagi farqlar kichik bo'lib, bu bemorning jinsi, BMI yoki tana massasi bo'yicha preparat dozasini o'zgartirish zaruriyatining yo'qligini ko'rsatadi.
Bolalar. Bolalar va o'smirlar bemorlarida farmakokinetika ma'lumotlari cheklangan. 15-17 yoshdagi BRAF V600 mutatsiyasi bilan IIIC yoki IV bosqich melanoma bo'lgan olti bemordan olingan ma'lumotlarga asoslanib, o'smirlar va kattalar bemorlarida vemurafenibning farmakokinetik xususiyatlari o'xshash deb taxmin qilinadi. Biroq, aniq xulosa chiqarish uchun yetarli ma'lumotlar mavjud emas.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Metastatik melanoma bo'lgan bemorlar ma'lumotlariga ko'ra, yengil va o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK >40 ml/min) vemurafenibning ko'rinadigan klirensiga ta'sir qilmaydi. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda klinik ma'lumotlar va farmakokinetika ma'lumotlari doza tuzatish zaruriyatini aniqlash uchun yetarli emas.
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Vemurafenib asosan safro bilan chiqariladi. Metastatik melanoma bo'lgan bemorlar ma'lumotlariga ko'ra, ACT va ALT faolligining VGN dan 3 marta oshishi vemurafenibning ko'rinadigan klirensiga ta'sir qilmaydi. Og'ir jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda metabolik yoki ekskretor funktsiyaning farmakokinetikaga ta'sirini aniqlash uchun klinik ma'lumotlar va farmakokinetika ma'lumotlari yetarli emas.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Zelboraf preparati bilan davolash onkolog nazorati ostida o'tkazilishi kerak.
Zelboraf preparatini qo'llashdan oldin BRAF V600 mutatsiyasi mavjudligini tasdiqlovchi test o'tkazilishi kerak.
Zelboraf preparatining tavsiya etilgan doza miqdori 960 mg (240 mg dan 4 tab.) 2 marta/sut (sutkalik doza 1920 mg), ichga qabul qilinadi. Zelborafni oziq-ovqat bilan yoki oziq-ovqatdan alohida qabul qilish mumkin, ammo har ikkala dozaning uzoq vaqt och qabul qilinishidan saqlanish kerak.
Tabletkani butunlay yutib, suv bilan ichish kerak. Tabletkani chaynash yoki maydalash mumkin emas.
Preparatni qabul qilish davomiyligi
Kasallikning rivojlanish belgilari paydo bo'lganda Zelboraf preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. Agar toksiklikka chidab bo'lmaydigan darajada rivojlansa, Zelboraf preparati bilan davolashni to'xtatish yoki to'xtatish kerak.
O'tkazib yuborilgan doza
Agar navbatdagi doza o'tkazib yuborilgan bo'lsa, uni 2 marta/qabul qilish rejimini saqlab qolish uchun keyinroq qabul qilish mumkin, ammo o'tkazib yuborilgan doza va keyingi doza qabul qilish oralig'i kamida 4 soat bo'lishi kerak. Har ikkala doza bir vaqtning o'zida qabul qilinmasligi kerak.
Qusish
Zelboraf preparatini qabul qilgandan keyin qusish sodir bo'lsa, qo'shimcha doza qabul qilinmasligi kerak, davolashni odatdagidek davom ettirish kerak.
Doza o'zgarishi
Nojo'ya reaktsiyalar yoki QT intervalining uzayishi, yurak urish tezligiga moslashtirilgan (QTc) bo'lsa, Zelboraf preparatini qabul qilishni vaqtincha to'xtatish yoki to'xtatish kerak bo'lishi mumkin.
Preparatning dozasini 480 mg 2 marta/sut dan pastga tushirmaslik kerak.
Teri ploskokletkali kartsinomasining rivojlanishi holatida davolashni doza o'zgartirmasdan davom ettirish tavsiya etiladi.
Zelboraf preparatini qo'llashdan oldin BRAF V600 mutatsiyasi mavjudligini tasdiqlovchi test o'tkazilishi kerak.
Zelboraf preparatining tavsiya etilgan doza miqdori 960 mg (240 mg dan 4 tab.) 2 marta/sut (sutkalik doza 1920 mg), ichga qabul qilinadi. Zelborafni oziq-ovqat bilan yoki oziq-ovqatdan alohida qabul qilish mumkin, ammo har ikkala dozaning uzoq vaqt och qabul qilinishidan saqlanish kerak.
Tabletkani butunlay yutib, suv bilan ichish kerak. Tabletkani chaynash yoki maydalash mumkin emas.
Preparatni qabul qilish davomiyligi
Kasallikning rivojlanish belgilari paydo bo'lganda Zelboraf preparati bilan davolashni to'xtatish kerak. Agar toksiklikka chidab bo'lmaydigan darajada rivojlansa, Zelboraf preparati bilan davolashni to'xtatish yoki to'xtatish kerak.
O'tkazib yuborilgan doza
Agar navbatdagi doza o'tkazib yuborilgan bo'lsa, uni 2 marta/qabul qilish rejimini saqlab qolish uchun keyinroq qabul qilish mumkin, ammo o'tkazib yuborilgan doza va keyingi doza qabul qilish oralig'i kamida 4 soat bo'lishi kerak. Har ikkala doza bir vaqtning o'zida qabul qilinmasligi kerak.
Qusish
Zelboraf preparatini qabul qilgandan keyin qusish sodir bo'lsa, qo'shimcha doza qabul qilinmasligi kerak, davolashni odatdagidek davom ettirish kerak.
Doza o'zgarishi
Nojo'ya reaktsiyalar yoki QT intervalining uzayishi, yurak urish tezligiga moslashtirilgan (QTc) bo'lsa, Zelboraf preparatini qabul qilishni vaqtincha to'xtatish yoki to'xtatish kerak bo'lishi mumkin.
Preparatning dozasini 480 mg 2 marta/sut dan pastga tushirmaslik kerak.
Teri ploskokletkali kartsinomasining rivojlanishi holatida davolashni doza o'zgartirmasdan davom ettirish tavsiya etiladi.
Ko'rsatmalar
- operatsiya qilinmaydigan yoki metastatik melanoma BRAF V600 mutatsiyasi bilan bo'lgan kattalar bemorlarda;
- Erdgeyma-Chester kasalligi (EChK) BRAF V600 mutatsiyasi bilan bo'lgan kattalar bemorlarda.
- Erdgeyma-Chester kasalligi (EChK) BRAF V600 mutatsiyasi bilan bo'lgan kattalar bemorlarda.
Qarshi ko'rsatmalar
- vemurafenib va preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik tarixida;
- tuzatib bo'lmaydigan suv-elektrolit muvozanati buzilishlari (shu jumladan magniy muvozanati), QT intervalining uzayishi sindromi, QT intervalini uzaytirishga yordam beruvchi dori vositalarini qabul qilish, terapiya boshlanishidan oldin QTc >500 ms;
- og'ir darajadagi buyrak va jigar yetishmovchiligi;
- homiladorlik;
- emizish davri;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (qo'llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).
Ehtiyotkorlik bilan: varfarin, CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari va induktorlari, glyukuronizatsiya va/yoki transport oqsillari (shu jumladan P-gp), CYP1A2 izofermenti substratlari bo'lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qabul qilish; vemurafenib va CYP2C8 izofermenti substratlari bilan bir vaqtda qo'llash.
- tuzatib bo'lmaydigan suv-elektrolit muvozanati buzilishlari (shu jumladan magniy muvozanati), QT intervalining uzayishi sindromi, QT intervalini uzaytirishga yordam beruvchi dori vositalarini qabul qilish, terapiya boshlanishidan oldin QTc >500 ms;
- og'ir darajadagi buyrak va jigar yetishmovchiligi;
- homiladorlik;
- emizish davri;
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (qo'llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).
Ehtiyotkorlik bilan: varfarin, CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari va induktorlari, glyukuronizatsiya va/yoki transport oqsillari (shu jumladan P-gp), CYP1A2 izofermenti substratlari bo'lgan dori vositalari bilan bir vaqtda qabul qilish; vemurafenib va CYP2C8 izofermenti substratlari bilan bir vaqtda qo'llash.
Maxsus ko'rsatmalar
Zelboraf preparatini qo'llashdan oldin bemorlar BRAF V600 mutatsiyasi mavjudligini tasdiqlovchi testdan o'tishi kerak. Zelboraf preparatining BRAF V600E va V600K dan farqli bo'lgan kam uchraydigan BRAF V600 mutatsiyalariga ega o'smalari bo'lgan bemorlarda samaradorligi va xavfsizligi ishonchli tasdiqlanmagan. Zelboraf BRAF yovvoyi turini ifodalovchi yomon sifatli melanoma bo'lgan bemorlarda qo'llanmasligi kerak.
Gipersensitivlik reaktsiyalari
Zelboraf preparatini qo'llashda jiddiy gipersenstitivlik reaktsiyalari, shu jumladan anafilaksiya haqida xabar berilgan. Jiddiy gipersenstitivlik reaktsiyalari umumiy toshma, eritema yoki arterial gipotenziya kabi holatlarni o'z ichiga olishi mumkin. Jiddiy gipersenstitivlik reaktsiyalari rivojlanganda Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatish kerak.
Dermatologik reaktsiyalar
Zelboraf preparatini qo'llashda jiddiy dermatologik reaktsiyalar, shu jumladan Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekrolizning kam uchraydigan holatlari haqida xabar berilgan. Zelboraf preparatini qo'llashda eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan birga dori toshmasi (DRESS-sindromi) holatlari qayd etilgan.
Jiddiy dermatologik reaktsiyalar rivojlanganda Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatish kerak.
Radioterapiya ta'sirini kuchaytirish
Vemurafenibni qo'llashdan oldin, davomida yoki keyin radioterapiya olgan bemorlarda radioterapiyaga sezuvchanlik va radiatsion dermatit holatlari qayd etilgan. Bunday holatlarning aksariyati teri bilan bog'liq buzilishlar edi, ammo ba'zi visseral organlar zararlanishi o'lim bilan yakunlangan. Vemurafenibni radioterapiya bilan bir vaqtda yoki ketma-ket qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.
QT intervalining uzayishi
QT intervalining uzayishi ventrikulyar aritmiyalar, shu jumladan "piruet" turidagi ventrikulyar taxikardiya xavfini oshirishi mumkin. Zelboraf preparatini tuzatib bo'lmaydigan suv-elektrolit muvozanati buzilishlari (shu jumladan magniy muvozanati), QT intervalining uzayishi sindromi, shuningdek, QT intervalini uzaytirishga yordam beruvchi dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Zelboraf preparatini qabul qilishdan oldin va doza o'zgartirilgandan keyin EKG va suv-elektrolit muvozanati (shu jumladan magniy muvozanati) tadqiqotini o'tkazish kerak. Keyinchalik EKGni ro'yxatga olish va elektrolitlar miqdorini aniqlash preparatni qabul qilishning dastlabki 3 oyi davomida har oyda, keyin esa har 3 oyda yoki klinik simptomlar mavjud bo'lganda tez-tez o'tkazish tavsiya etiladi. Agar QTc intervali >500 ms bo'lsa, Zelboraf preparatini qabul qilishni boshlash tavsiya etilmaydi. Agar davolash davomida QTc intervali 500 ms dan oshsa, Zelboraf® preparatini qabul qilishni vaqtincha to'xtatish, suv-elektrolit buzilishlarini bartaraf etish (shu jumladan magniy muvozanati) va QT intervalining uzayish xavf omillarini tuzatish (masalan, surunkali yurak yetishmovchiligi, bradiaritmiya) kerak. QTc intervali 500 ms dan kam bo'lgan qiymatga qisqargandan so'ng, preparatni pastroq dozada qabul qilishni davom ettirish kerak, 1 va 2-jadvallarda tasvirlanganidek. Agar xavf omillarini tuzatgandan so'ng QTc intervali >500 ms bo'lsa va preparatni qabul qilishdan oldin qayd etilgan boshlang'ich qiymatdan 60 ms dan ko'proq farq qilsa, Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatish kerak.
Oftalmologik reaktsiyalar
Zelboraf preparatini qo'llashda jiddiy oftalmologik reaktsiyalar, shu jumladan uveit (shu jumladan irit) va retina venalari okklyuziyasi qayd etilgan. Davolovchi shifokor bemorni oftalmologik reaktsiyalar rivojlanishi uchun muntazam kuzatib borishi tavsiya etiladi.
Ipilimumab bilan bir vaqtda qo'llash
Vemurafenib (960 mg yoki 720 mg 2 marta/sut) va ipilimumab (3 mg/kg) bir vaqtda qo'llanganda transaminaz faolligining va 3-darajali bilirubin konsentratsiyasining asimptomatik oshishi qayd etilgan. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, vemurafenib va ipilimumabni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Yomon sifatli o'smalar
Teri ploskokletkali kartsinomasi
Teri ploskokletkali kartsinomasi rivojlanishining potentsial xavf omillari orasida yosh (≥65 yosh), teri saratoni tarixi, shuningdek, doimiy quyosh ta'siri mavjud.
Barcha bemorlarga preparatni qabul qilishdan oldin dermatolog tomonidan tekshiruvdan o'tish tavsiya etiladi. Har qanday shubhali teri zararlanishlari paydo bo'lganda ularni kesib tashlash, dermatologik tadqiqotga yuborish va mahalliy tibbiy yordam standartlariga muvofiq davolash kerak. Agar bemorda teri ploskokletkali kartsinomasi rivojlansa, Zelboraf preparati bilan davolashni doza o'zgartirmasdan davom ettirish tavsiya etiladi. Shifokor bemorni davolash davomida har oyda va preparatni qabul qilishdan keyin 6 oy davomida yoki boshqa o'smaga qarshi davolash boshlanishigacha tekshirishi kerak. Bemorlar terida har qanday o'zgarishlar paydo bo'lganda shifokorga xabar berish zarurligi haqida ma'lumot berilishi kerak.
Boshqa (teri bo'lmagan) lokalizatsiyadagi ploskokletkali kartsinoma
Zelboraf qabul qilgan bemorlarda boshqa lokalizatsiyadagi ploskokletkali kartsinoma rivojlanishi holatlari qayd etilgan. Preparatni qabul qilishdan oldin bosh va bo'yin tekshiruvi, kamida og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining vizual ko'rigi va limfa tugunlarini palpasiyasi, va preparatni qabul qilish davomida har 3 oyda bu tekshiruvni takrorlash kerak. Bundan tashqari, preparatni qabul qilishdan oldin ko'krak qafasi organlarining KT tekshiruvi o'tkazilishi kerak, va preparatni qabul qilish davomida har 6 oyda bu tekshiruvni takrorlash kerak.
Preparatni qabul qilishdan oldin va davolash tugagandan keyin yoki klinik simptomlar mavjud bo'lganda to'g'ri ichak va kichik tos organlarini (ayollarda) tekshirish tavsiya etiladi.
Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatgandan keyin boshqa lokalizatsiyadagi ploskokletkali kartsinomani aniqlash uchun tekshiruvlarni 6 oy davomida yoki boshqa o'smaga qarshi davolash boshlanishigacha davom ettirish kerak. Aniqlangan patologik o'zgarishlar klinik amaliyotga muvofiq boshqarilishi kerak.
Yangi birlamchi melanoma o'chog'i
Zelboraf preparatini qo'llashda yangi birlamchi melanoma o'chog'lari paydo bo'lishi holatlari qayd etilgan. Barcha holatlarda davolash jarrohlik yo'li bilan amalga oshirildi va bemorlar doza o'zgartirmasdan davolashni davom ettirdilar. Teri zararlanishlarini aniqlash uchun tekshiruv yuqorida keltirilgan teri ploskokletkali kartsinomasi uchun tavsiyalar asosida o'tkazilishi kerak.
Boshqa yomon sifatli o'smalar
Ta'sir mexanizmiga asoslanib, vemurafenib RAS genidagi mutatsiyalar bilan bog'liq yomon sifatli o'smalar rivojlanishini keltirib chiqarishi mumkin. RAS genidagi mutatsiyalar bilan bog'liq oldingi yoki hamroh yomon sifatli o'smalar bilan bemorlarda preparatni qo'llashning kutilayotgan foydasi va mumkin bo'lgan xavfini diqqat bilan ko'rib chiqish kerak.
Jigar zararlanishi
Vemurafenibni qo'llashda jigar zararlanishi, shu jumladan og'ir holatlar qayd etilgan.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
Yengil va o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda boshlang'ich doza tuzatish zarurati yo'q. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish zarurati aniqlash uchun yetarli ma'lumotlar mavjud emas.
Laboratoriya ma'lumotlari
Jigar sinovlari
Vemurafenib bilan davolash fonida jigar funktsiyalarini tavsiflovchi laboratoriya parametrlarining patologik o'zgarishlari paydo bo'lishi mumkin. Preparatni qabul qilishdan oldin jigar fermentlari (transaminazlar va SHF) faolligini, shuningdek, bilirubin konsentratsiyasini baholash kerak. Preparatni qabul qilish davomida ushbu parametrlarni har oyda yoki klinik simptomlar mavjud bo'lganda tez-tez nazorat qilish kerak. Laboratoriya parametrlarining patologik o'zgarishlari aniqlanganda doza kamaytirish, qabul qilishni to'xtatish yoki to'xtatish kerak.
Kreatinin
Kreatinin konsentratsiyasining oshishi, ko'p hollarda, yengil (>1-1.5×VGN) dan o'rtacha (>1.5-3×VGN) darajalarda qayd etilgan. Odatda, kreatinin konsentratsiyasining oshishi qaytar edi. Davolashni boshlashdan oldin plazmadagi kreatinin konsentratsiyasini aniqlash va klinik simptomlar mavjud bo'lganda uni nazorat qilish kerak
Fotosensibilizatsiya
Zelboraf preparatini qabul qilgan bemorlarda yengildan og'irgacha bo'lgan fotosensibilizatsiya reaktsiyalari qayd etilgan. Zelboraf® preparatini qabul qilish davomida barcha bemorlar quyoshda bo'lishdan saqlanishi kerak. Preparatni qabul qilayotgan bemorlar ochiq havoda bo'lganida quyoshdan himoya qiluvchi kiyim kiyishi va quyoshdan himoya qiluvchi vositalar (UVA va UVB filtrlari bilan) va lablar uchun balzam (quyoshdan himoya faktori ≥30) ishlatishi kerak. 2-darajali fotosensibilizatsiya reaktsiyalari (chidab bo'lmaydigan) va undan yuqori bo'lsa, preparat dozasini o'zgartirish tavsiya etiladi (1-jadvalga qarang).
Palmar fassial fibromatoz va Dyupuytren kontrakturasi
Zelboraf preparati bilan davolash fonida palmar fassial fibromatoz va Dyupuytren kontrakturasi holatlari qayd etilgan. Ko'p hollarda bu holatlar yengil va o'rtacha darajada edi; Dyupuytren kontrakturasining og'ir, nogiron qiluvchi holatlari qayd etilgan. Simptomlarni bartaraf etish uchun preparat dozasini kamaytirish, davolashni to'xtatish yoki to'liq to'xtatish kerak
Vemurafenibning boshqa dori vositalariga ta'siri
Vemurafenib asosan CYP1A2 izofermenti ishtirokida metabolizatsiyalanadigan dori vositalarining ekspozitsiyasini oshirishi va asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizatsiyalanadigan dori vositalarining ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Vemurafenibni CYP1A2 va CYP3A4 izofermentlari ishtirokida metabolizatsiyalanadigan va tor terapevtik diapazonga ega dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. CYP1A2 yoki CYP3A4 izofermentlari ishtirokida asosan metabolizatsiyalanadigan dori vositalarining dozasini tuzatish zaruriyatini vemurafenib bilan davolashni boshlashdan oldin ularning terapevtik diapazoniga qarab baholash kerak
Vemurafenib va varfarinni bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish va MNO ni qo'shimcha monitoring qilish kerak.
Vemurafenib P-gp plazmadagi substratlari bo'lgan dori vositalarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Vemurafenibni P-gp substratlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Vemurafenib bilan bir vaqtda qo'llashda P-gp substrati bo'lgan va tor terapevtik indeksga ega dori vositasining dozasini kamaytirish va/yoki qo'shimcha monitoring qilish masalasini ko'rib chiqish kerak (masalan, digoksin, dabigatran eteksilat, aliskiren).
Boshqa dori vositalarining vemurafenibga ta'siri
CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari, P-gp va glyukuronizatsiya substratlari (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin yoki Hypericum perforatum preparatlari) bilan bir vaqtda qo'llash vemurafenib ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin va imkon qadar undan qochish kerak. Vemurafenib samaradorligini saqlab qolish uchun kamroq induktsiya potentsialiga ega alternativ preparatlarni ko'rib chiqish kerak. Vemurafenibni CYP3A4/P-gp izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Bemorlarning xavfsizlik profilini diqqat bilan kuzatib borish va klinik zarurat bo'lganda dozasini o'zgartirish kerak.
Foydalanilmagan yoki yaroqlilik muddati o'tgan preparatni yo'q qilish mahalliy talablar asosida amalga oshirilishi kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Zelboraf preparatining transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Asab tizimi va ko'rish organi tomonidan charchoq, buzilishlar rivojlanishi mumkinligi sababli transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarishdan saqlanish kerak.
Gipersensitivlik reaktsiyalari
Zelboraf preparatini qo'llashda jiddiy gipersenstitivlik reaktsiyalari, shu jumladan anafilaksiya haqida xabar berilgan. Jiddiy gipersenstitivlik reaktsiyalari umumiy toshma, eritema yoki arterial gipotenziya kabi holatlarni o'z ichiga olishi mumkin. Jiddiy gipersenstitivlik reaktsiyalari rivojlanganda Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatish kerak.
Dermatologik reaktsiyalar
Zelboraf preparatini qo'llashda jiddiy dermatologik reaktsiyalar, shu jumladan Stivens-Jonson sindromi va toksik epidermal nekrolizning kam uchraydigan holatlari haqida xabar berilgan. Zelboraf preparatini qo'llashda eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan birga dori toshmasi (DRESS-sindromi) holatlari qayd etilgan.
Jiddiy dermatologik reaktsiyalar rivojlanganda Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatish kerak.
Radioterapiya ta'sirini kuchaytirish
Vemurafenibni qo'llashdan oldin, davomida yoki keyin radioterapiya olgan bemorlarda radioterapiyaga sezuvchanlik va radiatsion dermatit holatlari qayd etilgan. Bunday holatlarning aksariyati teri bilan bog'liq buzilishlar edi, ammo ba'zi visseral organlar zararlanishi o'lim bilan yakunlangan. Vemurafenibni radioterapiya bilan bir vaqtda yoki ketma-ket qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.
QT intervalining uzayishi
QT intervalining uzayishi ventrikulyar aritmiyalar, shu jumladan "piruet" turidagi ventrikulyar taxikardiya xavfini oshirishi mumkin. Zelboraf preparatini tuzatib bo'lmaydigan suv-elektrolit muvozanati buzilishlari (shu jumladan magniy muvozanati), QT intervalining uzayishi sindromi, shuningdek, QT intervalini uzaytirishga yordam beruvchi dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Zelboraf preparatini qabul qilishdan oldin va doza o'zgartirilgandan keyin EKG va suv-elektrolit muvozanati (shu jumladan magniy muvozanati) tadqiqotini o'tkazish kerak. Keyinchalik EKGni ro'yxatga olish va elektrolitlar miqdorini aniqlash preparatni qabul qilishning dastlabki 3 oyi davomida har oyda, keyin esa har 3 oyda yoki klinik simptomlar mavjud bo'lganda tez-tez o'tkazish tavsiya etiladi. Agar QTc intervali >500 ms bo'lsa, Zelboraf preparatini qabul qilishni boshlash tavsiya etilmaydi. Agar davolash davomida QTc intervali 500 ms dan oshsa, Zelboraf® preparatini qabul qilishni vaqtincha to'xtatish, suv-elektrolit buzilishlarini bartaraf etish (shu jumladan magniy muvozanati) va QT intervalining uzayish xavf omillarini tuzatish (masalan, surunkali yurak yetishmovchiligi, bradiaritmiya) kerak. QTc intervali 500 ms dan kam bo'lgan qiymatga qisqargandan so'ng, preparatni pastroq dozada qabul qilishni davom ettirish kerak, 1 va 2-jadvallarda tasvirlanganidek. Agar xavf omillarini tuzatgandan so'ng QTc intervali >500 ms bo'lsa va preparatni qabul qilishdan oldin qayd etilgan boshlang'ich qiymatdan 60 ms dan ko'proq farq qilsa, Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatish kerak.
Oftalmologik reaktsiyalar
Zelboraf preparatini qo'llashda jiddiy oftalmologik reaktsiyalar, shu jumladan uveit (shu jumladan irit) va retina venalari okklyuziyasi qayd etilgan. Davolovchi shifokor bemorni oftalmologik reaktsiyalar rivojlanishi uchun muntazam kuzatib borishi tavsiya etiladi.
Ipilimumab bilan bir vaqtda qo'llash
Vemurafenib (960 mg yoki 720 mg 2 marta/sut) va ipilimumab (3 mg/kg) bir vaqtda qo'llanganda transaminaz faolligining va 3-darajali bilirubin konsentratsiyasining asimptomatik oshishi qayd etilgan. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, vemurafenib va ipilimumabni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.
Yomon sifatli o'smalar
Teri ploskokletkali kartsinomasi
Teri ploskokletkali kartsinomasi rivojlanishining potentsial xavf omillari orasida yosh (≥65 yosh), teri saratoni tarixi, shuningdek, doimiy quyosh ta'siri mavjud.
Barcha bemorlarga preparatni qabul qilishdan oldin dermatolog tomonidan tekshiruvdan o'tish tavsiya etiladi. Har qanday shubhali teri zararlanishlari paydo bo'lganda ularni kesib tashlash, dermatologik tadqiqotga yuborish va mahalliy tibbiy yordam standartlariga muvofiq davolash kerak. Agar bemorda teri ploskokletkali kartsinomasi rivojlansa, Zelboraf preparati bilan davolashni doza o'zgartirmasdan davom ettirish tavsiya etiladi. Shifokor bemorni davolash davomida har oyda va preparatni qabul qilishdan keyin 6 oy davomida yoki boshqa o'smaga qarshi davolash boshlanishigacha tekshirishi kerak. Bemorlar terida har qanday o'zgarishlar paydo bo'lganda shifokorga xabar berish zarurligi haqida ma'lumot berilishi kerak.
Boshqa (teri bo'lmagan) lokalizatsiyadagi ploskokletkali kartsinoma
Zelboraf qabul qilgan bemorlarda boshqa lokalizatsiyadagi ploskokletkali kartsinoma rivojlanishi holatlari qayd etilgan. Preparatni qabul qilishdan oldin bosh va bo'yin tekshiruvi, kamida og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining vizual ko'rigi va limfa tugunlarini palpasiyasi, va preparatni qabul qilish davomida har 3 oyda bu tekshiruvni takrorlash kerak. Bundan tashqari, preparatni qabul qilishdan oldin ko'krak qafasi organlarining KT tekshiruvi o'tkazilishi kerak, va preparatni qabul qilish davomida har 6 oyda bu tekshiruvni takrorlash kerak.
Preparatni qabul qilishdan oldin va davolash tugagandan keyin yoki klinik simptomlar mavjud bo'lganda to'g'ri ichak va kichik tos organlarini (ayollarda) tekshirish tavsiya etiladi.
Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatgandan keyin boshqa lokalizatsiyadagi ploskokletkali kartsinomani aniqlash uchun tekshiruvlarni 6 oy davomida yoki boshqa o'smaga qarshi davolash boshlanishigacha davom ettirish kerak. Aniqlangan patologik o'zgarishlar klinik amaliyotga muvofiq boshqarilishi kerak.
Yangi birlamchi melanoma o'chog'i
Zelboraf preparatini qo'llashda yangi birlamchi melanoma o'chog'lari paydo bo'lishi holatlari qayd etilgan. Barcha holatlarda davolash jarrohlik yo'li bilan amalga oshirildi va bemorlar doza o'zgartirmasdan davolashni davom ettirdilar. Teri zararlanishlarini aniqlash uchun tekshiruv yuqorida keltirilgan teri ploskokletkali kartsinomasi uchun tavsiyalar asosida o'tkazilishi kerak.
Boshqa yomon sifatli o'smalar
Ta'sir mexanizmiga asoslanib, vemurafenib RAS genidagi mutatsiyalar bilan bog'liq yomon sifatli o'smalar rivojlanishini keltirib chiqarishi mumkin. RAS genidagi mutatsiyalar bilan bog'liq oldingi yoki hamroh yomon sifatli o'smalar bilan bemorlarda preparatni qo'llashning kutilayotgan foydasi va mumkin bo'lgan xavfini diqqat bilan ko'rib chiqish kerak.
Jigar zararlanishi
Vemurafenibni qo'llashda jigar zararlanishi, shu jumladan og'ir holatlar qayd etilgan.
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar
Yengil va o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda boshlang'ich doza tuzatish zarurati yo'q. Og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish zarurati aniqlash uchun yetarli ma'lumotlar mavjud emas.
Laboratoriya ma'lumotlari
Jigar sinovlari
Vemurafenib bilan davolash fonida jigar funktsiyalarini tavsiflovchi laboratoriya parametrlarining patologik o'zgarishlari paydo bo'lishi mumkin. Preparatni qabul qilishdan oldin jigar fermentlari (transaminazlar va SHF) faolligini, shuningdek, bilirubin konsentratsiyasini baholash kerak. Preparatni qabul qilish davomida ushbu parametrlarni har oyda yoki klinik simptomlar mavjud bo'lganda tez-tez nazorat qilish kerak. Laboratoriya parametrlarining patologik o'zgarishlari aniqlanganda doza kamaytirish, qabul qilishni to'xtatish yoki to'xtatish kerak.
Kreatinin
Kreatinin konsentratsiyasining oshishi, ko'p hollarda, yengil (>1-1.5×VGN) dan o'rtacha (>1.5-3×VGN) darajalarda qayd etilgan. Odatda, kreatinin konsentratsiyasining oshishi qaytar edi. Davolashni boshlashdan oldin plazmadagi kreatinin konsentratsiyasini aniqlash va klinik simptomlar mavjud bo'lganda uni nazorat qilish kerak
Fotosensibilizatsiya
Zelboraf preparatini qabul qilgan bemorlarda yengildan og'irgacha bo'lgan fotosensibilizatsiya reaktsiyalari qayd etilgan. Zelboraf® preparatini qabul qilish davomida barcha bemorlar quyoshda bo'lishdan saqlanishi kerak. Preparatni qabul qilayotgan bemorlar ochiq havoda bo'lganida quyoshdan himoya qiluvchi kiyim kiyishi va quyoshdan himoya qiluvchi vositalar (UVA va UVB filtrlari bilan) va lablar uchun balzam (quyoshdan himoya faktori ≥30) ishlatishi kerak. 2-darajali fotosensibilizatsiya reaktsiyalari (chidab bo'lmaydigan) va undan yuqori bo'lsa, preparat dozasini o'zgartirish tavsiya etiladi (1-jadvalga qarang).
Palmar fassial fibromatoz va Dyupuytren kontrakturasi
Zelboraf preparati bilan davolash fonida palmar fassial fibromatoz va Dyupuytren kontrakturasi holatlari qayd etilgan. Ko'p hollarda bu holatlar yengil va o'rtacha darajada edi; Dyupuytren kontrakturasining og'ir, nogiron qiluvchi holatlari qayd etilgan. Simptomlarni bartaraf etish uchun preparat dozasini kamaytirish, davolashni to'xtatish yoki to'liq to'xtatish kerak
Vemurafenibning boshqa dori vositalariga ta'siri
Vemurafenib asosan CYP1A2 izofermenti ishtirokida metabolizatsiyalanadigan dori vositalarining ekspozitsiyasini oshirishi va asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizatsiyalanadigan dori vositalarining ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Vemurafenibni CYP1A2 va CYP3A4 izofermentlari ishtirokida metabolizatsiyalanadigan va tor terapevtik diapazonga ega dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. CYP1A2 yoki CYP3A4 izofermentlari ishtirokida asosan metabolizatsiyalanadigan dori vositalarining dozasini tuzatish zaruriyatini vemurafenib bilan davolashni boshlashdan oldin ularning terapevtik diapazoniga qarab baholash kerak
Vemurafenib va varfarinni bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish va MNO ni qo'shimcha monitoring qilish kerak.
Vemurafenib P-gp plazmadagi substratlari bo'lgan dori vositalarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Vemurafenibni P-gp substratlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Vemurafenib bilan bir vaqtda qo'llashda P-gp substrati bo'lgan va tor terapevtik indeksga ega dori vositasining dozasini kamaytirish va/yoki qo'shimcha monitoring qilish masalasini ko'rib chiqish kerak (masalan, digoksin, dabigatran eteksilat, aliskiren).
Boshqa dori vositalarining vemurafenibga ta'siri
CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari, P-gp va glyukuronizatsiya substratlari (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin yoki Hypericum perforatum preparatlari) bilan bir vaqtda qo'llash vemurafenib ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin va imkon qadar undan qochish kerak. Vemurafenib samaradorligini saqlab qolish uchun kamroq induktsiya potentsialiga ega alternativ preparatlarni ko'rib chiqish kerak. Vemurafenibni CYP3A4/P-gp izofermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Bemorlarning xavfsizlik profilini diqqat bilan kuzatib borish va klinik zarurat bo'lganda dozasini o'zgartirish kerak.
Foydalanilmagan yoki yaroqlilik muddati o'tgan preparatni yo'q qilish mahalliy talablar asosida amalga oshirilishi kerak.
Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Zelboraf preparatining transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Asab tizimi va ko'rish organi tomonidan charchoq, buzilishlar rivojlanishi mumkinligi sababli transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarishdan saqlanish kerak.
Nojo'ya ta'sirlar
Nojo'ya reaktsiyalar MedDRA tizim organlari sinflari hisobga olingan holda ko'rsatilgan.
Nojo'ya reaktsiyalar chastotasini tasvirlash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan 60 ms uzayishi taxmin qilinadi. QTcP intervalining uzayishi semiz bemorlar (BMI 45 kg/m2) uchun 0,2% bemorlarda prognoz qilinadi. QTcP intervalining boshlang'ich qiymatga nisbatan 60 ms dan ko'proq o'zgarishi erkak bemorlarning 0,043% va ayol bemorlarning 0,046% uchun prognoz qilinadi. QTcP intervalining 500 ms dan ko'proq uzayishi erkak bemorlarning 0,05% va ayol bemorlarning 1,1% uchun prognoz qilinadi.
Postregistratsion qo'llash
Quyida keltirilgan nojo'ya reaktsiyalar vemurafenibning postregistratsion qo'llanishi davomida olingan spontan xabarlar va adabiyot manbalarida tasvirlangan holatlar asosida aniqlangan. Nojo'ya reaktsiyalar MedDRA tizim organlari sinflari hisobga olingan holda ko'rsatilgan.
Nojo'ya reaktsiyalar chastotasini tasvirlash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan
Nojo'ya reaktsiyalar chastotasini tasvirlash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan 60 ms uzayishi taxmin qilinadi. QTcP intervalining uzayishi semiz bemorlar (BMI 45 kg/m2) uchun 0,2% bemorlarda prognoz qilinadi. QTcP intervalining boshlang'ich qiymatga nisbatan 60 ms dan ko'proq o'zgarishi erkak bemorlarning 0,043% va ayol bemorlarning 0,046% uchun prognoz qilinadi. QTcP intervalining 500 ms dan ko'proq uzayishi erkak bemorlarning 0,05% va ayol bemorlarning 1,1% uchun prognoz qilinadi.
Postregistratsion qo'llash
Quyida keltirilgan nojo'ya reaktsiyalar vemurafenibning postregistratsion qo'llanishi davomida olingan spontan xabarlar va adabiyot manbalarida tasvirlangan holatlar asosida aniqlangan. Nojo'ya reaktsiyalar MedDRA tizim organlari sinflari hisobga olingan holda ko'rsatilgan.
Nojo'ya reaktsiyalar chastotasini tasvirlash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan
Dozaning oshib ketishi
Simptomlar: Zelboraf preparatining doza cheklovchi toksikligi toshma va charchoq bilan namoyon bo'ldi.
Davolash: dozani oshirib yuborishdan shubhalanganda Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatish va qo'llab-quvvatlovchi davolashni tayinlash kerak. Nojo'ya reaktsiyalar paydo bo'lganda mos simptomatik davolashni tayinlash kerak. Zelboraf preparatini dozani oshirib yuborish holatlarida foydalanish mumkin bo'lgan maxsus antidot mavjud emas.
Davolash: dozani oshirib yuborishdan shubhalanganda Zelboraf preparatini qabul qilishni to'xtatish va qo'llab-quvvatlovchi davolashni tayinlash kerak. Nojo'ya reaktsiyalar paydo bo'lganda mos simptomatik davolashni tayinlash kerak. Zelboraf preparatini dozani oshirib yuborish holatlarida foydalanish mumkin bo'lgan maxsus antidot mavjud emas.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Vemurafenibning dori vositalarini metabolizatsiyalovchi fermentlarga ta'siri
Metastatik melanoma bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan in vivo dori vositalari o'zaro ta'siri tadqiqoti natijalari vemurafenibning CYP1A2 izofermentining o'rtacha ingibitori va CYP3A4 izofermentining induktori ekanligini ko'rsatdi. Vemurafenibni CYP1A2 izofermenti orqali metabolizatsiyalanadigan va tor terapevtik indeksga ega dori vositalari (masalan, agomelatin, alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, teofillin) bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Ularni bir vaqtda qo'llashdan qochib bo'lmasa, ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, chunki vemurafenib CYP1A2 izofermenti substratlarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lganda, CYP1A2 izofermenti substrati bo'lgan hamroh preparatning dozasini kamaytirish masalasini ko'rib chiqish mumkin.
Vemurafenib va kofein (CYP1A2 izofermenti substrati) bir vaqtda qo'llanganda kofeinning plazmadagi ekspozitsiyasi (AUC) o'rtacha 2.6 marta oshadi. Boshqa klinik tadqiqotda vemurafenib tizanidinning (CYP1A2 izofermenti substrati) maksimal konsentratsiyasini (Cmax) va AUC ni, 2 mg bir martalik doza qo'llanganda, mos ravishda 2.2 va 4.7 marta oshirgan.
Vemurafenibni CYP3A4 izofermenti orqali metabolizatsiyalanadigan va tor terapevtik indeksga ega dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Ularni bir vaqtda qo'llashdan qochib bo'lmasa, vemurafenib CYP3A4 izofermenti substratlarining plazmadagi konsentratsiyalarini kamaytirishi mumkinligini hisobga olish kerak, va shuning uchun ularning samaradorligi kamayishi mumkin. Shu sababli, vemurafenib bilan bir vaqtda qo'llashda CYP3A4 izofermenti orqali metabolizatsiyalanadigan kontratseptiv preparatlarning samaradorligi kamayishi mumkin. Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lganda, CYP3A4 izofermenti substrati bo'lgan va tor terapevtik diapazonga ega dori vositasining dozasini kamaytirish masalasini ko'rib chiqish mumkin.
Klinik tadqiqotda vemurafenib bilan bir vaqtda qo'llash midozolam (CYP3A4 izofermenti substrati) AUC ni o'rtacha 39% ga (maksimal 80% gacha) kamaytirgan.
In vitro tadqiqotda vemurafenib 10 mkm konsentratsiyada CYP2B6 izofermentining zaif induktsiyasini keltirib chiqargan. Vemurafenib bemorlar plazmasida 100 mkm muvozanat konsentratsiyasiga erishganda (taxminan 50 mkg/ml) CYP2B6 izofermenti substratlarining, masalan, bupropionning plazmadagi konsentratsiyalarini kamaytirishi mumkinmi, noma'lum.
Vemurafenib va S-varfarin (CYP2C9 izofermenti substrati) bir vaqtda qo'llanganda oxirgisining AUC ni 18% ga oshirgan. Vemurafenib va varfarinni bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish va MNO ni qo'shimcha monitoring qilish kerak.
In vitro sharoitda vemurafenib CYP2C8 izofermentining o'rtacha ingibitori ekanligi ko'rsatilgan. Ushbu kuzatishning in vivo sharoitdagi ahamiyati noma'lum, ammo bir vaqtda qo'llashda CYP2C8 izofermenti substratlariga klinik ahamiyatli ta'sir xavfi chiqarib tashlanmaydi. Vemurafenibni CYP2C8 izofermenti substratlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, chunki vemurafenib ularning konsentratsiyasini oshirishi mumkin.
Vemurafenibning uzoq T1/2 tufayli, vemurafenibning hamroh dori vositalariga to'liq ingibitsion ta'siri vemurafenib bilan davolashning 8-kunidan oldin kuzatilmasligi mumkin.
Vemurafenibni qo'llashni to'xtatgandan keyin dori vositalari bilan o'zaro ta'sirni oldini olish uchun 8 kunlik yuvish davri talab qilinishi mumkin.
Radioterapiya
Vemurafenibni qabul qilgan bemorlarda radioterapiyaning toksik ta'siri kuchayishi kuzatilgan. Ko'p hollarda bemorlar radioterapiyani ≥2 Gr/sut (gipofraktsion rejim) rejimida qabul qilishgan.
Vemurafenibning dori vositalari tashuvchilar tizimlariga ta'siri
In vitro tadqiqotlar davomida vemurafenib P-glikoprotein (P-gp) va ko'krak saratoni rezistentlik oqsili (breast cancer resistance protein, BCRP) transmembran tashuvchisi ingibitori ekanligi ko'rsatilgan.
P-gp substrati bo'lgan digoksin bilan dori vositalari o'zaro ta'siri klinik tadqiqotida ko'p martalik og'iz orqali qabul qilingan vemurafenib (960 mg 2 marta/sut) bir martalik og'iz orqali qabul qilingan digoksin dozasining ekspozitsiyasini oshirgan (digoksinning AUClast va Cmax ni mos ravishda 1.8 va 1.5 marta oshirgan).
Vemurafenibni P-glikoprotein substratlari (masalan, aliskiren, ambrizentan, kolxitsin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, pozakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekan) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lganda, hamroh preparatning dozasini kamaytirish tavsiya etiladi. P-gp substrati bo'lgan va tor terapevtik indeksga ega dori vositasining darajasini qo'shimcha monitoring qilishni ta'minlash kerak (masalan, digoksin, dabigatran eteksilat, aliskiren).
Vemurafenibning BCRP substrati bo'lgan dori vositalariga ta'siri noma'lum. Vemurafenib BCRP oqsili yordamida tashiladigan dori vositalarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkinligini chiqarib tashlab bo'lmaydi (masalan, metotreksat, mitoksantron, rozuvastatin).
Ko'plab o'smaga qarshi dori vositalari BCRP substratlari hisoblanadi, shuning uchun ularning vemurafenib bilan o'zaro ta'siri nazariy xavfi mavjud.
Vemurafenibning boshqa tashuvchilarga ta'siri haqida ma'lumotlar hozirda mavjud emas.
Hamroh preparatlarning vemurafenibga ta'siri
In vitro tadqiqotlarda vemurafenibning metabolizmi CYP3A4 izofermenti ishtirokida va glyukuronizatsiya yo'li bilan amalga oshirilishi ko'rsatilgan. Safro bilan ekskresiya preparatni chiqarishning boshqa muhim yo'li hisoblanadi. In vitro tadqiqotlarda vemurafenib P-gp va BCRP transmembran tashuvchilari substrati ekanligi ko'rsatilgan. Vemurafenib boshqa tashuvchi oqsillar uchun substrat ekanligi haqida ma'lumotlar hozirda mavjud emas. CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari yoki induktorlari yoki tashuvchi oqsillar faolligining ingibitorlari/induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash vemurafenib konsentratsiyasini o'zgartirishi mumkin.
CYP3A4/P-gp izofermentining kuchli ingibitori itrakonazol bilan bir vaqtda qo'llash vemurafenibning muvozanat holatidagi AUC ni taxminan 40% ga oshirgan. Vemurafenibni CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari, glyukuronizatsiya va/yoki transport oqsillari (masalan, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, nefazodon, atazanavir) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.
Vemurafenibning bir martalik dozasini rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llashda vemurafenibning plazmadagi ekspozitsiyasi sezilarli darajada kamaygan (taxminan 40% ga).
Vemurafenibni P-gp, glyukuronizatsiya va/yoki CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin yoki Hypericum perforatum preparatlari) bilan bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak, chunki bir vaqtda qo'llash vemurafenibning suboptimal ekspozitsiyasiga olib kelishi mumkin. P-gp va BCRP ingibitorlarining, bir vaqtda CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari bo'lmagan ta'siri haqida ma'lumotlar yo'q. Ushbu preparatlar P-gp (masalan, verapamil, siklosporin, xinidin) yoki BCRP (masalan, siklosporin, gefitinib) orqali vemurafenibning farmakokinetik parametrlariga ta'sir qilishi mumkinligini chiqarib tashlab bo'lmaydi.
Metastatik melanoma bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan in vivo dori vositalari o'zaro ta'siri tadqiqoti natijalari vemurafenibning CYP1A2 izofermentining o'rtacha ingibitori va CYP3A4 izofermentining induktori ekanligini ko'rsatdi. Vemurafenibni CYP1A2 izofermenti orqali metabolizatsiyalanadigan va tor terapevtik indeksga ega dori vositalari (masalan, agomelatin, alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, teofillin) bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Ularni bir vaqtda qo'llashdan qochib bo'lmasa, ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, chunki vemurafenib CYP1A2 izofermenti substratlarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lganda, CYP1A2 izofermenti substrati bo'lgan hamroh preparatning dozasini kamaytirish masalasini ko'rib chiqish mumkin.
Vemurafenib va kofein (CYP1A2 izofermenti substrati) bir vaqtda qo'llanganda kofeinning plazmadagi ekspozitsiyasi (AUC) o'rtacha 2.6 marta oshadi. Boshqa klinik tadqiqotda vemurafenib tizanidinning (CYP1A2 izofermenti substrati) maksimal konsentratsiyasini (Cmax) va AUC ni, 2 mg bir martalik doza qo'llanganda, mos ravishda 2.2 va 4.7 marta oshirgan.
Vemurafenibni CYP3A4 izofermenti orqali metabolizatsiyalanadigan va tor terapevtik indeksga ega dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Ularni bir vaqtda qo'llashdan qochib bo'lmasa, vemurafenib CYP3A4 izofermenti substratlarining plazmadagi konsentratsiyalarini kamaytirishi mumkinligini hisobga olish kerak, va shuning uchun ularning samaradorligi kamayishi mumkin. Shu sababli, vemurafenib bilan bir vaqtda qo'llashda CYP3A4 izofermenti orqali metabolizatsiyalanadigan kontratseptiv preparatlarning samaradorligi kamayishi mumkin. Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lganda, CYP3A4 izofermenti substrati bo'lgan va tor terapevtik diapazonga ega dori vositasining dozasini kamaytirish masalasini ko'rib chiqish mumkin.
Klinik tadqiqotda vemurafenib bilan bir vaqtda qo'llash midozolam (CYP3A4 izofermenti substrati) AUC ni o'rtacha 39% ga (maksimal 80% gacha) kamaytirgan.
In vitro tadqiqotda vemurafenib 10 mkm konsentratsiyada CYP2B6 izofermentining zaif induktsiyasini keltirib chiqargan. Vemurafenib bemorlar plazmasida 100 mkm muvozanat konsentratsiyasiga erishganda (taxminan 50 mkg/ml) CYP2B6 izofermenti substratlarining, masalan, bupropionning plazmadagi konsentratsiyalarini kamaytirishi mumkinmi, noma'lum.
Vemurafenib va S-varfarin (CYP2C9 izofermenti substrati) bir vaqtda qo'llanganda oxirgisining AUC ni 18% ga oshirgan. Vemurafenib va varfarinni bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish va MNO ni qo'shimcha monitoring qilish kerak.
In vitro sharoitda vemurafenib CYP2C8 izofermentining o'rtacha ingibitori ekanligi ko'rsatilgan. Ushbu kuzatishning in vivo sharoitdagi ahamiyati noma'lum, ammo bir vaqtda qo'llashda CYP2C8 izofermenti substratlariga klinik ahamiyatli ta'sir xavfi chiqarib tashlanmaydi. Vemurafenibni CYP2C8 izofermenti substratlari bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak, chunki vemurafenib ularning konsentratsiyasini oshirishi mumkin.
Vemurafenibning uzoq T1/2 tufayli, vemurafenibning hamroh dori vositalariga to'liq ingibitsion ta'siri vemurafenib bilan davolashning 8-kunidan oldin kuzatilmasligi mumkin.
Vemurafenibni qo'llashni to'xtatgandan keyin dori vositalari bilan o'zaro ta'sirni oldini olish uchun 8 kunlik yuvish davri talab qilinishi mumkin.
Radioterapiya
Vemurafenibni qabul qilgan bemorlarda radioterapiyaning toksik ta'siri kuchayishi kuzatilgan. Ko'p hollarda bemorlar radioterapiyani ≥2 Gr/sut (gipofraktsion rejim) rejimida qabul qilishgan.
Vemurafenibning dori vositalari tashuvchilar tizimlariga ta'siri
In vitro tadqiqotlar davomida vemurafenib P-glikoprotein (P-gp) va ko'krak saratoni rezistentlik oqsili (breast cancer resistance protein, BCRP) transmembran tashuvchisi ingibitori ekanligi ko'rsatilgan.
P-gp substrati bo'lgan digoksin bilan dori vositalari o'zaro ta'siri klinik tadqiqotida ko'p martalik og'iz orqali qabul qilingan vemurafenib (960 mg 2 marta/sut) bir martalik og'iz orqali qabul qilingan digoksin dozasining ekspozitsiyasini oshirgan (digoksinning AUClast va Cmax ni mos ravishda 1.8 va 1.5 marta oshirgan).
Vemurafenibni P-glikoprotein substratlari (masalan, aliskiren, ambrizentan, kolxitsin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, pozakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekan) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak. Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lganda, hamroh preparatning dozasini kamaytirish tavsiya etiladi. P-gp substrati bo'lgan va tor terapevtik indeksga ega dori vositasining darajasini qo'shimcha monitoring qilishni ta'minlash kerak (masalan, digoksin, dabigatran eteksilat, aliskiren).
Vemurafenibning BCRP substrati bo'lgan dori vositalariga ta'siri noma'lum. Vemurafenib BCRP oqsili yordamida tashiladigan dori vositalarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkinligini chiqarib tashlab bo'lmaydi (masalan, metotreksat, mitoksantron, rozuvastatin).
Ko'plab o'smaga qarshi dori vositalari BCRP substratlari hisoblanadi, shuning uchun ularning vemurafenib bilan o'zaro ta'siri nazariy xavfi mavjud.
Vemurafenibning boshqa tashuvchilarga ta'siri haqida ma'lumotlar hozirda mavjud emas.
Hamroh preparatlarning vemurafenibga ta'siri
In vitro tadqiqotlarda vemurafenibning metabolizmi CYP3A4 izofermenti ishtirokida va glyukuronizatsiya yo'li bilan amalga oshirilishi ko'rsatilgan. Safro bilan ekskresiya preparatni chiqarishning boshqa muhim yo'li hisoblanadi. In vitro tadqiqotlarda vemurafenib P-gp va BCRP transmembran tashuvchilari substrati ekanligi ko'rsatilgan. Vemurafenib boshqa tashuvchi oqsillar uchun substrat ekanligi haqida ma'lumotlar hozirda mavjud emas. CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari yoki induktorlari yoki tashuvchi oqsillar faolligining ingibitorlari/induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash vemurafenib konsentratsiyasini o'zgartirishi mumkin.
CYP3A4/P-gp izofermentining kuchli ingibitori itrakonazol bilan bir vaqtda qo'llash vemurafenibning muvozanat holatidagi AUC ni taxminan 40% ga oshirgan. Vemurafenibni CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari, glyukuronizatsiya va/yoki transport oqsillari (masalan, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, nefazodon, atazanavir) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan foydalanish kerak.
Vemurafenibning bir martalik dozasini rifampitsin bilan bir vaqtda qo'llashda vemurafenibning plazmadagi ekspozitsiyasi sezilarli darajada kamaygan (taxminan 40% ga).
Vemurafenibni P-gp, glyukuronizatsiya va/yoki CYP3A4 izofermentining kuchli induktorlari (masalan, rifampitsin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin yoki Hypericum perforatum preparatlari) bilan bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak, chunki bir vaqtda qo'llash vemurafenibning suboptimal ekspozitsiyasiga olib kelishi mumkin. P-gp va BCRP ingibitorlarining, bir vaqtda CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari bo'lmagan ta'siri haqida ma'lumotlar yo'q. Ushbu preparatlar P-gp (masalan, verapamil, siklosporin, xinidin) yoki BCRP (masalan, siklosporin, gefitinib) orqali vemurafenibning farmakokinetik parametrlariga ta'sir qilishi mumkinligini chiqarib tashlab bo'lmaydi.
Chiqarilish shakli
240 mg plyonka qoplamali tabletkalar.
8 tab. triplex (yo'naltirilgan poliamid/aluminiy/PVC plyonkalar (OPA/AL/PVC) va yuqori haroratli aluminiy folga) dan tayyorlangan blisterda.
7 bl. karton qutiga joylashtiriladi.
8 tab. triplex (yo'naltirilgan poliamid/aluminiy/PVC plyonkalar (OPA/AL/PVC) va yuqori haroratli aluminiy folga) dan tayyorlangan blisterda.
7 bl. karton qutiga joylashtiriladi.
