allmed.pro
Цитозар
Cytosar
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синонимы)
Действующее вещество
Фармакологическая группа
Из этой же фармакологической группы
Рецепт
Международный:
Rp.: Pulv. "Cytarabin" 1000 mg №1
D.S.: Содержимое флакона предварительно растворить в 5 мл растворителя. Вводить п/к 1 раз в день
Россия:
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-аналогов пиримидина. Цитарабин ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу.
Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.
Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы.
Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.
Фармакокинетика
После в/в введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. T1/2 начальной фазы составляет 1.4-7.5 мин, конечной - примерно 10-200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, T1/2 составляет 2-11 ч.
При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м2 поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к или в/м введении Cmax цитарабина в плазме достигаются через 20-60 мин, при этом они существенно ниже, чем при в/в введении. Cmax цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.
Vd составляет 0.7 л/кг. Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы - 2-20 % .
При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени и, в меньшей степени, в других тканях и крови.
Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80% дозы цитарабина, из которых 71-96% представлено в виде неактивного метаболита и 4-10% - неизмененный цитарабин.
Способ применения
Для взрослых:
В/в струйно или инфузионно, п/к или интратекально. Схема и метод применения варьируются в разных режимах химиотерапии. Средняя суточная доза — 100 мг/м2. Больным пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения назначают меньшие дозы — 50–70 мг/м2.
При острых нелимфобластных лейкозах для индукции ремиссии при химиотерапии обычными дозами в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — по 100 мг/м2/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м2 в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4–7 лечебных курсов. Интервалы между курсами — 14 дней и более.
При лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных и рецидивирующих острых лейкозов возможно использование высоких доз Цитозара — 2–3 г/м2 в виде 1–3-часовых инфузий каждые 12 ч в течение 2–6 дней в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами или без них.
Интратекально, при остром лейкозе — в дозе 30 мг/м2 каждые 4 дня до нормализации состава спинномозговой жидкости, а затем еще 1 дополнительное введение. Дозировка (от 5 до 75 мг/м2) и дробность применения (от 1 раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня) зависит от типа и выраженности неврологической симптоматики и эффективности предшествующей терапии.
Приготовление раствора.
Для получения раствора с концентрацией 20 мг/мл к содержимому флакона 100 мг следует добавить 5 мл растворителя.
Для получения раствора с концентрацией 50 мг/мл к содержимому флакона 500 мг следует добавить 10 мл растворителя.
Для получения раствора с концентрацией 100 мг/мл к содержимому флакона 1000 мг следует добавить 10 мл растворителя.
Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.
Прилагаемый растворитель содержит бензиловый спирт, поэтому нельзя использовать его для интратекального введения.
Порошок для инъекций можно растворять в воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы как с консервантом, так и без него.
В качестве растворителя для интратекального применения используется 0,9% раствор хлористого натрия. Растворитель для интратекального применения и высокодозной терапии не должен содержать консервантов (бензилового спирта).
Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии.
В каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
Цитозар можно вводить внутривенно струйно или капельно, подкожно (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально.
Средняя суточная доза- 100-200 мг/м2. Больные пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения - 50-70 мг/м2.
Индукция ремиссии при острых лейкозах:в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - по 100 мг/м2/сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м2в/в каждые 12 часов 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курсов.
Интервалы между курсами - не менее 14 дней.
Высокодозная терапия:терапия высокими дозами при лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов, проводится с использованием Цитозара в дозе 2-3 г/м2поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа, с 12-часовым интервалом, в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Интратекальная терапия:при остром лейкозе доза Цитозара составляет 5-75 мг/м2. Частота введения может колебаться от одного раза в день в течение 4 дней до одного раза в 4 дня.
Наиболее часто цитарабин назначают по 30 мг/м2поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, за чем следует еще одно дополнительное введение. Однако, дозировка и интервалы между введениями доз зависят от клинической ситуации.
При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата, если применяются обычные дозы. Если же проводится терапия высокими дозами, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.
Примечание: Шейка ампулы с растворителем заранее надрезана в месте сужения. Правильно сориентировать ампулу помогает цветная точка на ее головке. Возьмите ампулу в руки и поверните ее точкой к себе. Если слегка нажать большим пальцем на эту точку, то ампула легко откроется.
Показания
Цитозар показан для лечения и с целью поддержания ремиссии при нелимфобластном или лимфобластном лейкозе, нейролейкозе, неходжкинских лимфомах, бластных кризах при миелолейкозе хронического течения.
Высокие дозы препарата эффективны при рефрактерных к лечению неходжкинских лимфомах, лимфобластном или нелимфобластном лейкозе, рецидиве острых лейкозов, манифестном лейкозе после усугубления прелейкозов, бластных кризах при миелолейкозе, вторичных лейкозах.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата;
беременность и период кормления грудью.
С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность (в связи с повышением риска развития нейротоксичности особенно при проведении высокодозной терапии), лекарственно-индуцированное угнетение кроветворения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболевания, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).
Особые указания
Применение цитарабина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, и только в условиях стационара. Цитарабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему
С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с угнетением системы кроветворения, нарушениями функции почек и/или печени, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших ранее цитотоксические лекарственные средства или лучевую терапию.
Во время терапии цитарабином следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, уровень мочевой кислоты в плазме крови, функцию костного мозга, ЦНС, легких.
Предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при лечении цитарабином являются нарушения функции почек и/или печени абсцессы печени, поражение ЦНС при предыдущем лечении (например, после лучевой терапии), при злоупотреблении этанолом, а также при сочетании с другими токсичными для ЦНС видами лечения. Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы. Описаны отдельные случаи тяжелого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к развитию квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.
Через 24 ч после введения число лейкоцитов снижается, на 7-9-й день достигает минимальных значений, затем кратковременно повышается до 12-го дня, после чего вновь снижается более значительно с минимумом на 15-24-й день. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5-й день после введения цитарабина, самый низкий уровень достигается на 12-15-й день, в течение последующих 10 дней достигая исходного уровня.
Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.
В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфомы), необходимо проводить обязательную медикаментозную профилактику гиперурикемии и обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости.
В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное действие цитарабина.
Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цитарабином.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Побочные действия
Инфекционные заболевания: очень часто - сепсис, пневмония, вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс печени.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, ретикулоцитопения; часто - тромбоцитопения, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения; возможно - изменения морфологии клеток в мазках из пунктата костного мозга и периферической крови. При высокодозной терапии возможна выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15-25 дней с более выраженной аплазией костного мозга, чем при применении обычных доз.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, гиперурикемия вследствие лизиса опухолевых клеток.
Со стороны нервной системы: частота неизвестна - нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль. При проведении высокодозной терапии отмечались изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги.
Со стороны органа зрения: часто - обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - перикардит; очень редко - нарушения ритма сердца; частота неизвестна - синусовая брадикардия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - боль в горле, одышка. При проведении высокодозной терапии наблюдались отек легких/острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или стенок анального канала; нечасто - эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит; очень редко - панкреатит. При проведении высокодозной терапии отмечались случаи перфорации кишечника, некроза участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - нарушения функции печени; частота неизвестна - желтуха. После проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - обратимые эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция; нечасто - лентиго, изъязвление кожи, зуд кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней; очень редко - нейтрофильный экзокринный гидраденит; частота неизвестна - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, задержка мочи.
Прочие: часто - тромбофлебит в месте введения, лихорадка; цитарабиновый синдром, включающий боли в костях или мышцах, боли в грудной клетке, повышенную температуру, общую слабость, лихорадку, кожную сыпь (возникает через 6-12 ч после введения). При интратекальном введении возможны угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда возможно развитие тяжелой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.
Передозировка
Хроническая передозировка может привести к тяжелой депрессии костного мозга, которая может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также проявлением нейротоксического действия. Применение цитарабина в виде внутривенной инфузии в дозе 4,5 г/м2 в течение 1 часа каждые 12 часов 12 курсов приводило к значительному увеличению нейротоксичности и летальному исходу. Поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, каждое введение препарата следует осуществлять очень осторожно. Если произошла передозировка, то необходимо проводить вспомогательные мероприятия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, происшедшей во время интратекального введения, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.
Цитарабин может выводиться при гемодиализе. Однако, информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида.
Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.
Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении с цитарабином.
При одновременном применении иммунодепрессантов (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышается риск развития инфекционных осложнений.
При одновременном применении убитых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.
При одновременном применении живых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.
Форма выпуска
Порошок расфасован во флаконы по 100, 500 или 1000 мг цитарабина. К флакону со 100 мг лиофилизата прилагается ампула с 5 мл растворителя, к флакону с 500 мг – 1 ампула с 10 мл растворителя. Для флакона с 1000 мг порошка растворитель не прилагается. Упаковка состоит из 1 флакона с лиофилизатом и ампулы с растворителем или без него.
