Normodipin

Sekin kaltsiy kanallarining blokatori, dihidropiridin hosilasi, antianginal va gipotenziya ta'siriga ega. L-tipdagi kaltsiy kanali alfa1-subyektining S6 III va IV segmentlari bilan bog'lanib, kaltsiy kanallarini bloklaydi, kaltsiy ionlarining hujayraga o'tishini kamaytiradi (ko'proq tomirlarning silliq mushak hujayralarida, yurak miokarditlarida emas). Antianginal ta'siri koronar va periferik arteriyalar va arteriolalarning kengayishi bilan bog'liq: stenokardiyada miokard ishemiyasining ifodasini kamaytiradi; periferik arteriolalarni kengaytirib, OPSSni kamaytiradi, yurakka oldindan yukni kamaytiradi, miokardning kislorodga bo'lgan ehtiyojini kamaytiradi. Koronar arteriyalar va arteriolalarni o'zgarmagan va ishemik zonalarda kengaytiradi, miokardga kislorod kirishini oshiradi (ayniqsa vazospastik stenokardiyada); koronar arteriyalarning spazmini rivojlanishini oldini oladi (shu jumladan chekish bilan chaqirilgan). Barqaror stenokardiyali bemorlarda bir martalik kunlik doza jismoniy yuklamaga bardoshlikni oshiradi, stenokardiya va "ishemik" ST segmenti depressiyasining rivojlanishini sekinlashtiradi, stenokardiya xurujlari va nitroglitserin va boshqa nitratlar iste'molini kamaytiradi.

Uzoq muddatli doza bog'liq gipotenziya ta'siriga ega. Gipotenziya ta'siri tomirlarning silliq mushaklariga to'g'ridan-to'g'ri vazodilatatsion ta'sir bilan bog'liq. Arterial gipertenziyada bir martalik doza 24 soat davomida klinik jihatdan ahamiyatli ADni pasaytiradi (bemorning "yotgan" va "turgan" holatida).

Amalodipin tayinlanganda ortostatik gipotenziya juda kam uchraydi. Jismoniy yuklamaga bardoshlikni kamaytirmaydi, chap qorincha chiqarish fraktsiyasini kamaytirmaydi. Chap qorincha miokardining gipertrofiyasini kamaytiradi. Miokardning qisqaruvchanligi va o'tkazuvchanligiga ta'sir qilmaydi, refleksli yurak urish tezligini oshirmaydi, trombotsitlar agregatsiyasini sekinlashtiradi, glomerular filtratsiya tezligini oshiradi, zaif natriyuretik ta'sirga ega. Diabetik nefropatiyada mikroalbuminuriyaning ifodasini oshirmaydi. Modda almashinuvi va qon plazmasi lipidlarining konsentratsiyasiga hech qanday nojo'ya ta'sir ko'rsatmaydi va bronxial astma, qandli diabet va podagra bilan kasallangan bemorlarni davolashda qo'llanilishi mumkin.

Ta'sirning boshlanish vaqti - 2-4 soat, ta'sirning davomiyligi - 24 soat.


Farmakokinetika
So'rilish
Ichkariga qabul qilinganda sekin va deyarli to'liq oshqozon-ichak traktidan so'riladi. Oziq-ovqat qabul qilish so'rilishga ta'sir qilmaydi. Qon plazmasidagi Cmax 6-9 soatda erishiladi, keksa va yosh bemorlarda ham. O'rtacha mutlaq biokiraolishligi 64% ni tashkil qiladi.

Taqsimlanish
Amalodipinning qon plazmasidagi Css 7-8 kun davomida uzluksiz qo'llangandan so'ng erishiladi.

Vd taxminan 21 l/kg ni tashkil qiladi, bu to'qimalarda ustun taqsimlanishni ko'rsatadi. GEB va ko'krak sutiga o'tadi.

Plazma oqsillari bilan bog'lanish - 97%.

Metabolizm
Amalodipinning taxminan 90% jigarda biotransformatsiyalanadi va nofaol metabolitlar hosil qiladi.

Chiqarilish
Amalodipin organizmdan siydik bilan chiqariladi (dozaning 10% - o'zgarmagan holda va 60% - nofaol metabolitlar shaklida) va axlat bilan (20-25% metabolitlar shaklida). Chiqarilish ikki fazali bo'lib, T1/2 o'rtacha 31-48 soatni tashkil qiladi. Amalodilin umumiy klirensi 7 ml/min/kg ni tashkil qiladi. Gemodializda amalodipin chiqarilmaydi.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие, блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает преднагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает развитие спазма коронарных артерий (в т.ч. вызванного курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного "лежа" и "стоя").
Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при лечении больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций но поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Применение у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 лет)
В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение доз амлодипина 2.5 мг и 5.0 мг с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление в значительно большей степени, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долгосрочная эффективность амлодипина для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в детстве и смертности во взрослом возрасте не была установлена.

Всасывание
После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Cmax в плазме крови достигается через 6-12 ч. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение
Css достигается после 7-8 дней терапии. Средний Vd составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (97.5%) связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм
Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение
После однократного приема внутрь T1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении T1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выделяется почками преимущественно в виде метаболитов, 10% – в неизменном виде, а 20-25% – через кишечник с желчью.
Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).
При гемодиализе не удаляется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эти различия не имеют клинического значения.
Удлинение T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном назначении кумуляция препарата в организме будет выше (T1/2 - до 60 ч).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Дети. 
Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74 пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза в сутки. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22.5 и 27.4 л/час соответственно у мальчиков и 16.4 и 21.3 л/час соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов.
Данные о детях младше 6 лет ограничены.

Kattalar uchun:

Bolalar uchun:

arterial gipertenziya va koronar (ishemik) yurak kasalligi (stenokardiya)ni davolash.

Normodipin amalodipin yoki preparatning har qanday yordamchi moddasiga nisbatan ma'lum allergiya (haddan tashqari sezuvchanlik) mavjud bo'lganda kontrendikatsiyalanadi.

Shuningdek, Normodipin qo'llanilishi, agar sizda dihidropiridin turidagi preparatlar (masalan, nifedipin, nikardipin, isradipin) qo'llanganda allergik reaktsiyalar yuzaga kelgan bo'lsa, tavsiya etilmaydi. Ushbu yoki boshqa har qanday moddalarga allergik reaktsiya haqida davolovchi shifokorga xabar berish kerak.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пожилых пациентов может удлиняться Т1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз для пожилых пациентов не требуется; при увеличении дозы необходимо более тщательное наблюдение за пациентами.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", прекращение лечения препаратом Нормодипин желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функциональных классов по классификации NYHA неишемического генеза, отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Хотя на фоне применения препарата Нормодипин какого-либо отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако, вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

— Yurak-qon tomir tizimi tomonidan:
tez-tez - yurak urishi, periferik shishlar (to'piqlar va oyoqlarning shishishi), yuz terisiga qon quyilishi; kamdan-kam - ADning haddan tashqari pasayishi; juda kamdan-kam - yurak yetishmovchiligining rivojlanishi yoki kuchayishi, ritm buzilishi (bradikardiya, qorincha taxikardiyasi, atrial fibrilatsiya), miokard infarkti, ko'krak qafasidagi og'riq, ortostatik gipotenziya, vaskulit.
— Markaziy va periferik asab tizimi tomonidan:
tez-tez - bosh og'rig'i, bosh aylanishi, charchoq, uyquchanlik; kamdan-kam - asteniya, umumiy noqulaylik, gipesteziya, paresteziya, periferik nevropatiya, tremor, vertigo, hushdan ketish, uyqusizlik, kayfiyat o'zgarishi, g'alati tushlar, qo'zg'aluvchanlik, depressiya, xavotir; juda kamdan-kam - apatiya, ataksiya, ajitatsiya, amneziya.
— Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan:
tez-tez - ko'ngil aynishi, qorin og'rig'i; ba'zan - qusish, qabziyat yoki diareya, meteorizm, dispepsiya, anoreksiya, og'iz bo'shlig'i shilliq qavatining qurishi, chanqoqlik; kamdan-kam - milklarning gipertrofiyasi, ishtahaning oshishi; juda kamdan-kam - pankreatit, gastrit, sariqlik (xolestaz bilan bog'liq), giperbilirubinemiya, jigar transaminazlarining faolligining oshishi, gepatit.
— Qon hosil qilish organlari tomonidan:
juda kamdan-kam - trombotsitopenik purpura, leykopeniya, trombotsitopeniya.
— Siydik-tanosil tizimi tomonidan:
kamdan-kam - tez-tez siydik chiqarish, og'riqli siydik chiqarish, nokturia, impotensiya; juda kamdan-kam - dizuriya, poliuriya.
— Teri tomonidan:
kamdan-kam - dermatit; juda kamdan-kam - purpura, kserodermiya, teri pigmentatsiyasining buzilishi.
— Allergik reaktsiyalar:
kamdan-kam - teri qichishi, toshma (shu jumladan eritematoz, makulopapulyar toshma); juda kamdan-kam - eshakemi, angionevrotik shish, ko'p shaklli eritema.
— Mushak-skelet tizimi tomonidan:
ba'zan - mushaklar kramplari, mialgiya (uzoq muddatli qo'llanganda), artralgiyalar, bel og'rig'i, artroz; kamdan-kam - miasteniya.
— Sezgi organlari tomonidan:
kamdan-kam - ko'rish buzilishi, diplopiya, kon'yunktivit, ko'z og'rig'i, kseroftalmiya, quloqlarda shovqin.

Boshqalar: kamdan-kam - alopesiya, ginekoma, giperurikemiya, vaznning oshishi/kamayishi, dispnoe, burun qonashi, ortiqcha terlash; juda kamdan-kam - sovuq yopishqoq ter, yo'tal, rinit, parosmiya, ta'm sezishning buzilishi, akkomodatsiya buzilishi, giperglikemiya.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, приподнятое, выше уровня головы, положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в т.ч. и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами и нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается незначительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в т.ч. и амлодипина.

Нейролептики, изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшать эффект БМКК.
При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Алюминий- и магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находится под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR)
Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Tabletkalar, 5 mg va 10 mg. Alyuminiy/PVX blisterda 10 dona. Karton qutida 3 blister.